四、免疫组化中的缺陷

1.E-cadherin

ILC确诊具有临床意义。活检诊断ILC可能要求行MRI检测以评估疾病的程度，排除多灶性和双侧肿瘤的可能性，并确定患者是否适合进行保乳手术。ILCs对新辅助化疗的效果往往比IBC、NST差，这可能会影响治疗策略和未来的临床指导。

ILC和LCIS诊断通常基于形态学特征。小叶病变黏附不良是由于E-钙黏蛋白介导的细胞黏附潜在丧失，导致E-钙粘黏蛋白膜表达缺失，可以使用IHC证明，并常用于形态学不明确的病例（图21A，B）。大多数ILCs和LCIS（包括旺炽型和多形性变异）缺乏E-钙黏蛋白的膜表达，而IBC NST、DCIS和正常乳腺上皮显示强烈的膜周染色。然而，E-钙黏蛋白表达并不能排除小叶病理的诊断。它可能存在于16%的ILCs和LCIS中，一些高级别IBC NST可能缺乏E-钙黏蛋白表达。

越来越多的人意识到“异常”E-钙黏蛋白染色模式。ILC和LCIS并不是完全E-钙黏蛋白阴性，而是常表现出弱或减少的斑片状膜表达（图21C，D）。与邻近正常乳腺组织强弥漫膜染色进行对比，有助于确认该模式是“异常的”，并支持小叶表型。E-钙黏蛋白在细胞质中表达也有描述。一些典型的ILC或LCIS呈现弥漫强的膜染色，可能是由于E-钙黏蛋白失活，但作为功能失调的蛋白留在细胞表面，如果可能，使用p120和β-连环蛋白，可提供小叶分化的证据。

LCIS与E-钙黏蛋白阳性的良性上皮细胞混合可能导致诊断困难。LCIS可部分累及导管或腺泡，或破坏现有的良性上皮细胞。残留的良性上皮细胞显示强的E-钙黏蛋白表达，这可能导致无法识别LCIS或被误解为DCIS。MEC颗粒状染色及其细胞质（图21E，F）可能被误认为是LCIS细胞的染色。

图21 （A，B）ILC显示E-钙黏蛋白表达

缺失，（C，D）ILC显示异常E-钙黏蛋白

表达，膜染色斑片状，相对于背景正常的

导管上皮表达水平降低，（E，F）E-钙黏

蛋白阴性的经典LCIS，注意肌上皮细胞的

颗粒状染色。

LCIS细胞与UDH混合可能模拟DCIS或不典型的导管增生。通过与HE比较，病理学家可以确认E-钙黏蛋白阳性位于增生的导管上皮，常见于增生的中心部分，伴有流水状或合体外观。均匀的小、圆形、黏附不良的LCIS细胞主要出现在导管外围。在诊断困难的病例中，CK5/6和ER也可有助于诊断。

形态学诊断明确时，不推荐使用E－钙黏蛋白IHC。如果其组织学特征是典型的，异常的染色模式不应阻止病理学家将病变归类为小叶性病变。

2.乳腺标记物

除了形态学评估，包括“乳腺来源”标记物（下文讨论）和生物标记物ER、PR、HER2的IHC可以与器官/部位特异性标记物结合使用，如CDX2（消化系统）、TTF1（肺）和PAX8（妇科系统），以确定肿瘤来源。在确定肿瘤是否从乳腺原发转移时，病理学家对IHC标记物的选择受临床情况和肿瘤位置的影响。

2.1 GCDFP-15和Mammaglobin

GCDFP-15和Mammaglobin是胞质着色。这些标记物在大多数ER阳性和HER2阳性BC中表达，但表达有差异和常局灶。Mammaglobin比GCDFP-15更为敏感。这些染色在TNBC中并不那么有用，据报道，对GCDFP-15的敏感性为12-16%，对Mammaglobin的敏感性为16-32%。皮肤附属器癌也可表达这些标记物，病理学家在评估是否为皮肤复发病变时应注意这一点。

2.2 GATA3

GATA3的敏感性与ER状态密切相关，它在90%以上的ER阳性BC中表达，通常表现为强弥漫性染色。与GCDFP-15或Mammaglobin相比，它是ER阳性BC中更敏感的标记物，GATA3的核染色模式也更容易辨识。淋巴细胞也表达GATA3，在许多病例中是一个有用的内部阳性对照。GATA3在TNBC中的敏感性较低，文献报道的表达率分别为66%、67%和82%。GATA3是转移性BC的有用标记物，原发性乳腺肿瘤与转移瘤之间的GATA3表达高度一致。即使ER表达缺失，一致性仍然很高。

虽然GATA3是一个敏感的乳腺癌和尿路上皮癌标记物，越来越多的使用该标记物的经验表明，它可以表达其它上皮肿瘤，包括皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌、皮肤附属器肿瘤、绒毛膜癌、嫌色肾细胞癌、唾液腺和胰腺导管腺癌。Miettinen等人的研究也表明，它在多种癌症中表达频率较低（<10%），如肺、胃肠道和妇科来源的腺癌。

2.3 SOX10

SOX10也在乳腺和唾液腺MECs中表达，染色伴有MEC和基底细胞分化的乳腺和唾液腺肿瘤。SOX10是一个有价值的IHC标记物，因为它可以标记一部分不表达GCDFP-15、乳腺球蛋白或GATA3的BCs。与GATA3相比，SOX10在ER阳性BC中表达罕见，但在31-69%的TNBC中表达，尤其在GATA3阴性的病例中，报告的表达率为30-74%。

GATA3和SOX10联合应用可能有助于明确原发于乳腺TNBC转移，并且是互补的，因为它们似乎优先染色不同的亚型。GATA3在原发于乳腺非TNBC转移病例中表达，而SOX10在原发于乳腺TNBC转移病例中表达。与GATA3类似，据报道，SOX10在原发性肿瘤和转移性肿瘤之间的表达是稳定的。

SOX10还可以标记原发性和转移性黑色素瘤，这是一个潜在的陷阱。类似的陷阱亦见于S100。为避免诊断错误，SOX10和S100应与其他标志物（如CKs）一起应用，当怀疑为乳腺TNBC转移时后者可确认上皮性质。

除了非乳腺来源的肿瘤表达乳腺标记物外，值得注意的是，BC可能表达其他肿瘤典型标记物，如最近报道的CDX2和PAX8。这提醒我们要结合HE形态学以及临床和影像学资料来评估IHC的发现。

3.肌上皮细胞免疫组化

HE和IHC上识别MEC，是腺体、乳头状和导管内增生性病变判断良恶性的一个重要因素。病变周围MEC的缺失可支持侵袭性恶性肿瘤的诊断，但必须结合HE。如前所述，尽管包裹性和实性乳头状癌没有周围的MEC层，但被归类为原位病变。

如果需要根据MEC确定病变性质，建议至少使用两种MEC标记物，通常是核和细胞质染色的组合。

p63对MEC具有高敏感性和特异性，阳性定位在细胞核、血管或肌成纤维细胞不表达。常用的细胞质MEC标记物包括SMA、calponin、平滑肌肌球蛋白重链（SMMHC）和CD10，它们表现出不同程度的敏感性和特异性。细胞质MEC标记物的主要缺点是它们倾向于着色肌纤维母细胞和血管，这在DCIS中扭曲导管与IC灶的鉴别尤其成问题，在IC灶中，肌纤维母细胞排列在浸润灶周围，模拟IHC上的MEC层（图22）。

图22 肌纤维母细胞与浸润性癌

细胞巢，采用非特异性calponin

染色（calponin IHC）。这种

非特异性染色与正常导管上皮

和DCIS周围的MECs强胞质染色

形成对比。

高分子量CKs也可用于MECs染色，但可能出现染色强度的变化、假阴性结果。CD10除了对肌纤维母细胞进行染色外，还可对上皮细胞出现非特异性的反应。有报道，与高级别DCIS相比，它是LCIS和低级别DCIS中MECs更特异的标记物。

硬化性腺病、DCIS和大汗腺病变中，p63核染色强度降低，这可能会导致诊断困难。良性和非浸润性乳腺病变中也出现MEC标记物表达减少，甚至缺失可能是由免疫表型改变引起，特别是在大汗腺病变中“缺失的MECs”。对大汗腺病变的评估应考虑所有细胞学和组织结构特征，不应仅根据是否存在MEC进行分类。

其他潜在的陷阱包括p63在鳞状或基底分化的细胞中的表达。这可能会给一些低级别TNBC的诊断带来挑战，例如低级别腺鳞癌，其中小腺体结构的上皮细胞显示p63染色，可能被误认为MECs（图23）。

图23 （A-C）低级别腺鳞状癌（HE染色），

（D）低级别腺鳞癌内小巢状上皮细胞显示

p63局灶阳性。

MECs也可表达淋巴血管标志物，如D2-40。使用特定的MEC标记物将有助于区分淋巴血管侵犯（p63阴性和D2-40阳性）和DCIS伴间质收缩，其中外周MEC均表达这两种标记物。

五、结论

了解HE染色切片和IHC中潜在的陷阱，以及在手术和非手术乳腺标本的诊断工作中保持开放的思维，是乳腺病理学家诊断技能的基本要素，以避免诊断错误并确保安全和正确的患者处理。

参考：

Quinn C, Maguire A, Rakha E. Pitfalls in breast pathology. Histopathology. 2023 Jan;82(1):140-161. doi: 10.1111/his.14799. PMID: 36482276.

本文系NGDP新病理团队编译，转载请联系授权

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