医工交叉

急性肾损伤（AKI）是一种以肾功能快速下降为特征的严重临床综合征，因早期诊断滞后、治疗手段单一等问题仍存在临床挑战。近1年来医工交叉领域在AKI早期诊断、治疗、体外模型构建等方面均有显著突破，为 AKI 精准诊疗提供了新策略。

AKI病因复杂，早期缺乏特异临床表现，导致难以实现精准诊断，亟须探索更敏感且无创的AKI早期诊断方法。相较于超声、CT、磁共振成像等传统成像技术，光学成像技术凭借其无创性、高灵敏度和快速反馈等优势，已在疾病诊断领域引发研究热潮。研究人员报道了一种肾清除型荧光探针PEG−TBSe，可在第二近红外波段（NIR -II，1000−1700 nm）对多种AKI模型进行活体成像，实现早期诊断AKI，并能实时监测疾病进展。得益于其超顺磁性（AIE）特性及5.5纳米的超小尺寸，PEG−TBSe不仅在浓度升高时展现出强烈的荧光强度，更在体内实验中展现出优异的生物安全性和肾脏清除能力。作为AKI的高灵敏度检测标记物，PEG−TBSe在三种典型病因（肾前性、肾性和肾后性）的AKI中均展现出广泛的适用性，见图1。在血尿素氮和血肌酐等肾功能指标出现异常前，PEG−TBSe的NIR -II荧光信号已能提示AKI的发生。总之，PEG−TBSe为多种病因AKI的早期非侵入性诊断及评估严重程度提供了极具潜力的解决方案。[1]

示意图1荧光探针PEG−TBSe早期诊断AKI

针对脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）传统诊断滞后、治疗单一的问题，研究人员开发了一种双响应DNA折纸纳米平台 CB-rDON@AMPs（即修饰了荧光素Cy5、淬灭剂 BHQ3 及抗菌肽LL-37的矩形 DNA 折纸载体）见图2。在体外实验中验证其对SA-AKI标志物 miR-21的反应性，以及清除活性氧（ROS）、杀菌的效果；体内实验中，通过盲肠结扎穿孔术构建SA-AKI小鼠模型，静脉注射CB-rDON@AMPs后，发现其在1小时内优先富集于肾脏，并与miR-21相互作用，促使DNA折纸纳米结构上的淬灭剂BHQ3与荧光素Cy5分离，进而实现荧光信号激活与光声信号减弱，实现SA-AKI的早期诊断。CB-rDON@AMPs上的抗菌肽LL-37与 rDON 的ROS清除能力还可以减轻氧化应激与炎症反应。这些协同作用改善了SA-AKI的生存结局，使SA-AKI模型的存活率提升80%。该研究创新性实现了SA-AKI 诊疗一体化，双模态成像提升诊断精准度，靶向释放药物增强疗效，为SA-AKI诊治提供新路径。[2]

示意图2 双响应 DNA 折纸纳米平台 CB-rDON@AMPs减轻AKI

AKI的典型病理特征为肾小管内广泛而严重的DNA损伤，这主要是由线粒体电子传递链产生的过量活性氧（ROS）诱发。肾脏复杂的生理结构和细胞内环境，给实现高效、分级且精准的药物递送带来了重大挑战。为此，研究人员开发出一种生物相容性优异、安全性高的分级靶向抗氧化纳米药物HAND，HAND以姜黄素和叶酸为原料，借助叶酸的靶向特性和姜黄素的抗氧化活性，可精准定位肾脏损伤部位。研究者利用透射电镜、X射线光电子能谱等表征HAND结构，结合体外细胞实验，检测其靶向分布、ROS清除能力及对肾损伤标志物、炎症因子的影响，见图3。随后通过注射50%甘油构建横纹肌溶解诱导的AKI小鼠模型，荧光成像追踪HAND在肾脏中的层级分布，发现HAND可依次靶向肾脏、近端肾小管上皮细胞及线粒体和细胞核；并高效清除活性氧，保护DNA和线粒体功能，抑制细胞凋亡及cGAS/STING介导的无菌炎症，显著改善AKI小鼠肾功能。该研究通过分级靶向策略实现精准抗氧化治疗，为AKI治疗提供了新范式，推动了天然成分纳米药物在肾脏疾病治疗中的应用。[3]

示意图3 分级靶向抗氧化纳米药物 HAND改善AKI小鼠肾功能

AKI的病理生理机制涉及氧化应激、炎症反应等多个关键分子通路。有研究者成功设计并合成了一种具有优异抗氧化能力和多靶点治疗特性的ZtSeCDs纳米材料，该纳米载体负载5-脂氧合酶抑制剂Zileuton，可在高活性氧（ROS）环境下可控释放药物。通过充分发挥Zileuton的特性，可有效实现AKI的靶向预防与治疗，见图4。体外实验表明，Zt-SeCDs不仅能高效清除过量ROS，还能抑制铁死亡，降低促炎细胞因子表达，调节炎症反应。体内实验则通过构建顺铂和甘油诱导的AKI小鼠模型，评估ZtSeCDs对AKI的治疗效果与预防潜力，实验结果显示，Zt-SeCDs可靶向肾脏，显著改善AKI小鼠肾功能与组织损伤，抑制炎症和铁死亡，还能激活AMPK/FoxO1通路以促进抗氧化及抗铁死亡相关基因表达，且生物相容性优异，提前给药还可以预防顺铂诱导的肾损伤。这一极具潜力的纳米材料为预防和治疗AKI提供了重要前景。[4]

示意图4 ZtSeCDs纳米材料清除AKI小鼠肾脏过量ROS和抑制铁死亡

此外，还有研究人员开发出一种利用Pluronic作为包装材料的肾靶向肽偶联纳米载体（K-NC），可实现抗炎细胞因子IL-10与抗ROS的过氧化氢酶（CAT）的协同递送及持续释放。体外实验显示，CAT可有效降低肾小管上皮细胞中的ROS水平，而IL-10则抑制炎症细胞因子表达并促进M2型巨噬细胞极化，见图5。体内实验则通过构建顺铂诱导的 AKI 小鼠模型，评估纳米载体靶向性，检测肾功能指标、肾组织病理及炎症因子、巨噬细胞表型标志物表达。结果显示，与未偶联配体的纳米载体相比，K-NC能选择性富集于受损肾脏组织。IL-10与CAT协同作用，显著降低氧化应激与炎症因子水平，抑制 M1 巨噬细胞极化、促进M2极化，有效恢复肾功能且生物相容性优异。该研究创新实现抗氧化酶与抗炎细胞因子的靶向共递送，首次证实二者协同治疗AKI的优势，为AKI提供精准高效的新型纳米疗法，推动了多靶点协同纳米药物的临床转化。[5]

示意图5 肾靶向肽偶联纳米载体降低AKI小鼠肾脏炎症水平

除了AKI的诊断与治疗，在基础研究领域，建立先进的体外模型对于理解疾病发病机制和优化药物测试至关重要。现有肾脏体外模型多依赖Matrigel、脱细胞基质（dECM）或胶原蛋白等天然材料，因来源与成分复杂存在显著批次差异，导致实验结果难以重复；且制备流程无统一标准，既难满足大规模药物筛选需求，还可能引发免疫反应，阻碍临床转化。为了开发稳定可调控的生物打印材料，构建更可靠的肾脏体外模型，研究者以降冰片烯功能化海藻酸盐为原料，经硫醇-烯光交联制备水凝胶；并优化交联剂与肽修饰，调节细胞相互作用，借助适配UV照射的微流控生物打印技术制备载细胞管状结构；通过流变学测试、细胞实验及DoE优化打印参数，最终成功构建了内皮细胞与肾小管上皮细胞管状结构，见示意图6。其细胞存活率高且能形成单层结构，可替代传统材料。该研究创新性开发了无离子交联生物打印水凝胶平台，解决了传统材料批次不稳定的缺陷，为肾脏体外精准建模提供新方案，推动了肾病研究与药物筛选的标准化。[6]

示意图6藻酸盐水凝胶构建内皮细胞与肾小管上皮细胞管状结构

参考文献：

[5]Jung J, Kwon K, Tae G. Targeted co-delivery of IL-10 and catalase for cooperative therapeutic effect on acute kidney injury. Bioact Mater. 2025;52:604-622. Published 2025 Jun 19. doi:10.1016/j.bioactmat.2025.06.020

[6]Perin F, Ricci A, Fagiolino S, et al. Bioprinting of Alginate-Norbornene bioinks to create a versatile platform for kidney in vitro modeling. Bioact Mater. 2025;49:550-563. Published 2025 Mar 22. doi:10.1016/j.bioactmat.2025.03.010

供稿丨郭红磊 耿苏珩