抗微生物药耐药（AMR）的快速和持续出现正在挑战我们有效对抗细菌感染的能力。该挑战在严重的慢性伤口感染患者中尤其显著。尽管银敷料的发展和我们对其的依赖不断进展，支持其临床效力的证据却没有确定性，关于其使用，仍然存在顾虑和困扰。

本综述中，我们描述了当前使用银和含银伤口敷料的基本原理和重点描述了与开发更先进的纳米颗粒敷料以安全和有效输送银的进展和挑战。特别是，我们描述了纳米粒子银（AgNPs）的开发，具有独特的特征使其能用于控制细菌感染，同时通过抑制炎症和促进伤口上皮化等机制来促进伤口愈合。最后，我们描述了不同的用于向感染伤口递送AgNPs的水凝胶的开发进展。设计和建立多模式银治疗以安全和有效地治疗感染伤口将对伤口管理和改善患者结果大有裨益。

介绍

伤口愈合是一个多步骤、高度协调和调控的过程，包含了相互重叠的阶段，即止血、炎症、增殖和重塑【1】。这些过程旨在快速恢复组织完整性和功能，整个过程受到高度调控，有多种细胞类型参与，包括角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞，以及许多生长因子【2】。然而，开放性伤口极易发生细菌定植，细菌定植是指存在增殖的细菌菌群，但没有相关的临床体征和症状。然后随着细菌负荷的增加，可能会进展至局部感染、扩散或全身感染。伤口感染被描述为增殖细菌侵入组织，达到较高的水平，如每克组织105 CFU，微生物毒力和宿主免疫力之间的平衡向微生物倾斜【5,6】。在这个阶段，感染可以引发一连串的宿主反应，包括表现出活动性疾病症状——组织炎症、脓液和渗出物，此时即需要抗菌治疗【7】。此外，细菌细胞的过度积累会导致细菌形成由自身产生的胞外多糖（EPS）保护的集体群落，即细菌生物膜【8】。因此，伤口感染引起了严重的医疗问题，因为它是伤口愈合延迟的主要致病因素之一，可能导致严重的有害影响【9】。我们如果无法在定植的早期阶段有效清除细菌，会增加严重感染的风险，并有助于生物膜的形成【10】。

生物膜被认为存在于80%的慢性伤口中，会显著阻碍愈合。一旦形成，生物膜即具有高度抵抗力，被认为是细菌抗生素耐药的主要促进因素【15】。生物膜会阻止抗生素进入感染伤口，常导致治疗的失败【16】。

针对多重耐药（MDR）细菌发生率的增加以及在研的新抗生素的缺乏，研究重点再次转向研究银的抗菌能力；然而，现在更加强调可以同时促进组织再生和控制细菌感染的新治疗方式。银的抗菌活性已在伤口护理中使用了数百年，对一系列细菌具有广谱活性【17,18】。然而，某些局限性，包括其对健康皮肤组织可能产生的不利影响，限制了其广泛使用，并促使研究朝着优化银的治疗益处、同时最大限度地减少治疗伤口的潜在副作用的方向进行。本综述将讨论和总结这些进展。

银在伤口愈合中的应用

银作为抗菌剂的使用

银是一种过渡金属，已知具有许多有用的生物学特性，并因其对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的广谱抗菌作用而广为人知。金属状态的银（Ag0）是惰性的，而单价的银（Ag+）具有生物活性，具有很强的杀菌活性【19】。银原子在分子氧（O2）存在下容易氧化，导致生物活性银离子。几个世纪以来，银离子的医学应用已被充分记录，被用作许多溃疡和感染性疾病的首选治疗方法，包括性病、肛周骨脓肿、滴眼液和烧伤创面【20,21】。20世纪初抗生素的发现导致银作为抗菌剂的使用减少。然而，1960年代初抗生素耐药性的出现导致人们对银产品的使用重新产生兴趣，包括用于治疗烧伤的浓度依赖的（0.5%和1%）硝酸银（AgNO3），1%外用乳膏配方，例如磺胺嘧啶银（Ag-SD）和许多其他形式的高级银敷料【22,23】。在过去的20年中，对银的兴趣重新抬头，导致大规模生产了许多浸渍银盐或金属银的含银敷料，其中一部分包含在表1中【5,19】。

目前银敷料的差异主要基于含银成分和释放到伤口中的活性银的量。

然而，银在伤口中的过度积累已被证明会抑制皮肤细胞增殖并损害伤口愈合【27,28】，体外和体内研究表明，银敷料的应用会增加宿主组织的毒性，必须注意其广泛使用【29,30】。

银纳米颗粒（NPs）

NPs是设计在纳米级范围（1-100nm）内至少一个维度的材料。一纳米颗粒代表10-9米的长度，与大颗粒相比，在尺寸和功能上带来了显著差异。NPs的主要优点是其物理化学特性的多功能性和可调性，具体取决于它们在医疗目的中的应用，包括受控的药物输送、提高疗效和增强跨生物屏障的运输【35】。

AgNPs的抗菌机制

从AgNPs中连续释放出银离子对广谱的细菌有效，包括革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌【26】。虽然很明显银离子具有高反应性，并且对有机胺、磷酸盐以及特别是存在于DNA、蛋白质和细胞膜中的硫醇具有高亲和力，但尚不清楚NPs本身是否有助于细菌毒性【40,41】。

目前有三种公认的AgNPs抗菌作用机制。首先，AgNPs可以与细菌细胞膜物理相互作用，导致表面起皱，从而增加膜通透性，使AgNPs能够穿透进入细胞内【42】。其次，AgNPs负责攻击呼吸蛋白并损害呼吸链，从而阻碍能量的产生并干扰线粒体产生活性氧（ROS）【43】。最后，AgNPs可以渗透到细菌细胞内部，使得AgNPs与细胞结构和生物分子（包括脂质，蛋白质和DNA）相互作用，导致关键细胞事件和细菌功能的破坏【44】。这些重要的动态过程导致基本细胞功能的严重损害，最终导致细菌细胞坏死和死亡【36】。

最近的研究还提出，AgNPs在细菌细胞中多个靶标上的同时相互作用使细菌难以产生银耐药性，这是与当前抗生素相比的一个关键优势【36,46】。

银和AgNPs在伤口愈合中的作用

尽管银具有积极的抗菌作用，但已观察到对健康组织和细胞的负面影响【28】。然而，这些取决于几个因素，包括给药方式、银浓度、释放速率和暴露持续时间【23,37】。因此，在提供有效量的银以消除细菌与尽可能减少皮肤损伤之间需要取得微妙的平衡【54】。

AgNPs的负面影响仅在高浓度使用或长时间暴露时才可观察到【28】。相比之下，硝酸银，即使在低浓度下，也被证明会诱发过度的炎症反应，从而导致伤口愈合延迟【60】。同样，临床研究表明，连续应用磺胺嘧啶银Ag-SD可导致增生性瘢痕以及全身和皮肤银中毒【61,62】。这些副作用是由于银离子的不受调控的释放导致不必要的组织积聚，使宿主容易发生组织毒性。

银敷料的广泛和长期使用仍然是争论的主题，因为对其毒理学方面的知识显示出对组织完整性的负面影响。AgNPs的应用有可能克服目前的银的局限性。Tian等人已经表明，AgNPs可以通过调节细胞因子水平来减少炎症反应，并且可以促进伤口愈合的早期阶段【63】。同样，Singla等人发现AgNPs治疗后，伤口愈合更快、再上皮化得到改善、胶原蛋白和生长因子显著表达、以及血管生成得到改善【64】。

此外，AgNPs在促进成纤维细胞迁移和分化中的作用已被充分证明；然而，结论仍然是相互有矛盾的【65】。例如，研究表明，AgNPs能够通过对成纤维细胞和角质形成细胞迁移的积极影响以及调节细胞分化的能力来促进伤口愈合【66,67】。相反，其他临床前研究表明，来自商业银敷料的银溶液提取物对角质形成细胞和成纤维细胞具有显著的抗增殖作用【68】。事实上，银溶液的局部应用已被证明会对皮肤细胞活力产生不利影响，从而限制了其广泛使用【69】。

然而，NPs（AgNPs）形式的银除了抗菌效果外，还提供了许多好处。除了抗炎和增殖作用外，它还被证明可以将金属蛋白酶（MMP）下调至最佳水平，从而促进更快的愈合【70】。然而，尽管AgNPs具有巨大的潜力，但新的临床研究显示出相互矛盾的证据；最近一份关于在伤口护理中使用银的国际共识文件强调，未来的临床研究应侧重于确定银离子和伤口愈合反应的潜在机制【5】。

AgNPs的先进治疗方法

人们已经投入了大量精力来开发新一代基于银的疗法，重点是那些可以用最少量的银长期根除致病细菌的疗法。已经开发了不同类型的敷料、涂层、纳米纤维和水凝胶，以最大限度地提高银的治疗效果【71-73】。如图1所示，理想的抗菌剂有望提供湿润的伤口环境，针对继发感染发挥保护作用，去除伤口渗出物，和促进组织再生【74】。

图1：理想抗菌伤口敷料图示。

水凝胶（Hydrogel），一种具有高膨胀能力的三维多孔结构，已被证明是局部伤口应用的首选材料，能够通过提供合适的微环境来刺激身体的自我修复机制并促进功能性组织发育【75】。此外，水凝胶具有生物相容性，具有类似于细胞外基质（ECM）的粘稠度，具有去除过多伤口液体的能力，可生物降解，并且易于合成【76】。特别是，水凝胶给药系统的成功突出体现在AgNPs稳定性的提高、药物释放曲线的可控性和局部疗效的增强【54】。AgNPs的水凝胶递送系统可以针对延长递送模式进行定制；这在局部给药和持续抗菌功效方面具有很大的优势。此外，水凝胶的物理和机械特性与ECM相似，因此是细胞增殖和迁移的重要支持材料，以刺激伤口愈合的关键阶段【77】。事实上，迄今为止的临床研究表明，水凝胶生物材料的应用可以改善伤口愈合结果【78,79】。

一些研究已经证明了将AgNPs掺入各种类型水凝胶中的可能性；这些水凝胶被设计为充当“智能”水凝胶（pH或温度响应）或简单的聚合物载体，以改善治疗剂的输送。

此外，其他体外和体内研究已将AgNPs加载到不同类型的载体中，其中一些包括壳聚糖水凝胶以提供协同抗菌作用【82】、聚乙烯醇/壳聚糖【83】和可注射水凝胶系统【84】。事实上，当前的研究主要集中在使用各种聚合物水凝胶来改善AgNPs的递送，无论是化学上还是物理地包埋在凝胶网络中，以缓慢和持续地释放银，从而最大限度地减少银的潜在毒性作用【2】。与传统的银敷料相比，加载到生物相容性水凝胶中的AgNPs通过调节释放特性和改善抗菌效果的能力而显示出显著的优势。

结论

尽管抗菌伤口敷料取得了显著进展，但感染伤口的治疗仍然是一个重大的临床挑战。近期的进展涌现出了多种类型的敷料，从传统的到用于不同治疗目的的聚合物高级敷料。然而，目前没有敷料能够提供多功能特性，解决慢性伤口的所有问题，包括控制细菌感染、调节炎症和促进组织再生。含有AgNPs的医疗器械和伤口敷料可能是控制急性和慢性细菌性伤口感染的先进和优越方法。与传统的银产品（硝酸银、磺胺嘧啶银）相比，AgNPs改进了常见的抗菌策略，以克服目前的不足并提高治疗效果。

然而，尽管最近取得了进展，但基于AgNPs的敷料的临床批准受到许多挑战性因素的阻碍，包括控制银负载的能力、维持释放曲线、对生物组织的特异性和生物相容性。因此，我们预期当将基于AgNPs的制剂封装在生物相容性载体（如水凝胶）中以结合促进伤口愈合和感染控制所需的多种特性时，其安全性将得到提高。加载到刺激响应性水凝胶中的AgNPs因其改善的功能和局部伤口应用的能力而受到广泛关注。因此，基于AgNPs的水凝胶有望在治疗急性和慢性伤口感染方面具有很大的前景。

By Hanif Haidari et al,

WoundPractice and Research 2020; 28(4):173-180