转自：一度医药

年龄相关黄斑变性(Age-related macular degeneration, AMD)和糖尿病黄斑水肿（DME）都是导致老年患者视力下降的重要因素，抗VEGF眼科药物成为治疗它们的标准疗法。

据不完全统计，2021年中国眼科用药院内市场销售额达92亿元，相比2020年增长了22%，2022年Q1的眼科用药TOP10中，抗VEGF药物雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普分别霸占榜单前三名，2022年眼科用药院内市场更是突破百亿元大关，市场前景和增长空间巨大，仍需要有效的治疗药物和创新疗法来满足巨大的用药需求。

阿柏西普是由再生元研发的一款抗VEGF的眼科药物，也是打开再生元财富之门的一款重磅药物。再生元自1988年成立之后20年一直处于失败和亏损中，然而2011年阿柏西普的获批彻底改变再生元的状况，使其扭亏为盈，去年全球销售额达到96.47亿美元，有望突破百亿美元大关，给再生元带来了巨大的财富。

国内只有三款抗VEGF药物雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普获批，雷珠单抗和阿柏西普的专利已经到期，印度和美国都已经有雷珠单抗仿制药上市，国内还没有仿制药上市，但是仿制药研发也如火如荼，其中齐鲁制药的仿制药雷珠单抗-QL1205和阿柏西普-QL1207都已经提交上市申请，一旦批准上市，单靶点抗VEGF药物竞争更加激烈，创新药和仿制药混战。

所以现在很多药企将目光转向还没有那么拥挤的双靶点抗VEGF眼科药物，如罗氏、信达生物和等。目前全球只有罗氏的Faricimab于2022年1月获批上市，自上市以来首年全球销售额达到6.20亿美元，未来可期。

抗VEGF药物治疗wAMD和DME

年龄相关黄斑变性（AMD）是导致老年患者视力下降的重要因素，目前，已成为继青光眼、白内障之后全球第三大致盲因素。全球每年约有50万人因AMD致盲，随着老龄化社会的到来，AMD患病率的快速提升将是必然趋势。

AMD分为干性、湿性两种，其中湿性老年黄斑变性（wAMD）也被称为新生血管性或渗出性老年黄斑变性（nAMD），wAMD占比10%，虽然相对较少的患者为湿性，但因AMD引起的严重视力损失中，有80%至90%来自于湿性，其严重程度远超干性。随着wAMD的发展，中心视力迅速丧失，患者可在2-3个月内失明。

《中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023年）》日前发布指南推荐抗VEGF药物作为AMD一线治疗方案。

糖尿病黄斑水肿（DME）是一种视网膜黄斑中心凹液体积聚的疾病，是糖尿病患者常见的微血管并发症。根据《糖尿病黄斑水肿诊治规范》，糖尿病黄斑水肿通常与硬性渗出有关并且能够导致视物模糊和变形以及最佳矫正视力的下降。目前认为血糖、病程、血压和血脂等多因素参与了DME的发生与发展。

2016-2020年，随着糖尿病患病率的逐年上升，美国及中国糖尿病黄斑水肿发病人数也持续增长。2020年，美国糖尿病黄斑水肿患病人数达到136.89万例，预计2025年将进一步增至160.11万例，2020-2025年的复合年增长率为3.2%。

基于wAMD和DME巨大的市场需求和潜力，抗VEGF药物成为眼科药物销售的核心动力，包括雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普等, 主要用来治疗wAMD、DME和视网膜静脉阻塞（RVO）等。

抗VEGF药物与其市场规模

血管内皮生长因子（VEGF）是一种同源二聚体糖蛋白，分子量约为45kDa。它是由多种细胞产生的一种信号蛋白，刺激血管的形成。VEGF蛋白家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子（PlGF），VEGF-A常被称为VEGF。VEGF受体（VEGFR）包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。

VEGF与眼内异常新生血管形成有关，增加血管渗透性从而导致视网膜水肿。发病时，眼内VEGF浓度增加，产生不健康的新生血管，继而出现大量出血、纤维增殖、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼等严重并发症，同时也引起明显的血管渗漏，导致组织持续严重水肿。

全球与中国各有3款抗VEGF生物药物获批用于治疗wAMD和DME等。在全球领域，定期向眼睛注射雷珠单抗（Lucentis）、阿柏西普（Eylea）、布罗鲁珠单抗（Beovu）已成为治疗wAMD和DME的标准治疗；而雷珠单抗（Lucentis）、康柏西普（Langmu）及阿柏西普（Eylea）在中国获批准上市，并已被纳入国家医保药品目录。

全球已上市得4款抗VEGF眼用生物药

2020年，全球眼科疾病适应症领域的VEGF单抗销售规模为117.29亿美元，预计到2025年增长至150.48亿美元，2020年到2025年的年复合增长率为5.11%，预计2030年将达到174.07亿元，2025年到2030年的年复合增长率为2.96%。

阿柏西普使再生元起始回生

玻璃体内注射这些抗 VEGF 药物需要每1到3个月重复一次给药，可以降低视力丧失的风险，并帮助三分之一的人恢复阅读视力。早期报告表明，与其他类似药物相比，brolucizumab可能具有更高的副作用风险（例如，眼睛发炎和/或视网膜供血动脉出现问题）。

雷珠单抗作为治疗新生血管眼底疾病全球首批上市的眼科单抗产品，其产品安全可靠、疗效确切，上市以来一直吸引着人们的目光，虽然近年来受到生物类似物及竞争产品的冲击，市场略有下滑，但仍保持30亿美元以上的销售额。

然而因为雷珠单抗杂交瘤细胞技术生产的抗体部分氨基酸组成和序列是鼠源性的，而非全人源化蛋白，因此容易引发免疫反应几率更大。而且阿柏西普除了能和VEGF-A、VEGF-B结合外，还能够与PlGF结合，所以目前国际上雷珠单抗市场正被阿柏西普一步步吞食。

阿柏西普（Eylea）由再生元通过Trap 技术平台开发的融合蛋白类抗VEGF药物，将细胞因子受体VEGFR1的第二个结构域和 VEGFR2的第三个结构域设计在一条链上，再将其与hIgG的Fc片段融合，制备出对 VEGF 具有高亲和力的内联同源二聚体。

这是再生元自创建以来，推出的第一个大药。阿柏西普成功之前，尽管董事会里有三位诺贝尔奖得主坐镇，再生元公司在二十多年的发展过程中，主要是以失败告终，累计损失达12亿美元。

阿柏西普自2011年11月获FDA批准上市以来，仅用一年的时间就占据了美国黄斑变性治疗领域22%的市场份额，上市第一年的销售额为8.4亿美元，只花不到2年时间就赶超诺适得的销售业绩，成为再生元最赚钱的产品，使这家诞生24年的公司扭亏为盈，自2012年之后，再生元的净利润由负转正，业绩逐年升高，到2021年，营收达到160.72亿美元，净利润超过80亿美元。

目前阿柏西普是全球销售量最高的抗VEGF眼科药物，2021年全球销售额93.85亿美元，2022年全球销售额达到96.47亿美元，同比增长4%。

阿柏西普2mg是当下公认获批中最好的治疗药物且有机会获得更长的治疗间隔，初始 5 个月连续每月注射一次（即5针），随后每两个月（8周）进行检查并注射。与此同时，临床上也在开展阿柏西普8mg的临床试验，2022 年 9 月 8 日 拜耳公司宣布，阿柏西普 8 mg的两项关键研究达到主要终点，即在第 48 周，nAMD和DME患者12周间隔和16周间隔给药方案均达到主要终点。

阿柏西普 8 mg的两项关键研究达到主要终点

今年5月11日，拜耳宣布启动阿柏西普8mg视网膜静脉阻塞III期临床研究，旨在评估阿柏西普8mg相较于标准治疗方案Eylea（阿柏西普2mg）在继发于RVO的黄斑水肿中以延长治疗间隔的方式给药的有效性和安全性。

目前，阿柏西普8mg处于上市申报阶段。2023年2月，拜耳宣布向欧洲药品管理局（EMA）提交了阿柏西普8mg制剂的上市申请，用于nAMD和DME。同月，再生元宣布，阿柏西普8mg的上市申请获FDA优先审评，PDUFA日期为2023年6月27日。

国内抗VEGF药物市场格局

目前国内获批的抗VEGF眼科药物有雷珠单抗、康柏西普及阿柏西普，三款药物均进入医保。2022年Q1的眼科用药TOP10中，上述三款抗VEGF药物分别霸占榜单前三名，其中雷珠单抗注射液和康柏西普眼用注射液的销售额遥遥领先其他（均在3亿元以上），排名前二，同比保持不变，从增长率来看，阿柏西普眼内注射溶液增长最快，同比增长了60%。

2022年Q1的院内眼科用药TOP10

康柏西普（朗沐）是唯一一款国产的由成都利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达系统生产的VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段重组融合蛋白研发的抗VEGF眼科药物。

康柏西普上市初的价格是6800元/支，2017年第一次医保谈判降价17%到5550元/支，进入医保的适应症是wAMD；两年后，2019年第二次谈判，降价25%，换得DME和CNV两个适应症进医保，但价格也到了4160元/支；2021年第三次医保谈判，再次降价17%到约3450元/支。通过几次医保谈判，目前这三款获批的抗VEGF药物价格差不多，但是临床数据来说阿柏西普惊艳很多，相信阿柏西普在国内的渗透率会越来越多。

图5. 三款获批的抗VEGF药物价格变化

雷珠单抗和阿柏西普的专利都已经于2020年到期，雷珠单抗生物仿制药已经于2015年6月在印度上市，2021年9月，FDA也批准了Biogen（渤健生物）与三星Bioepis联合研发的SB11（雷珠单抗生物类似药）。

目前国内也很多它们的仿制药在研，如去年4月26日齐鲁制药提交了阿柏西普生物类似药的上市申请以及今年1月29日齐鲁制药的仿制药雷珠单抗-QL1205提交的上市申请获受理。可以想见，国内眼科VEGF生物药领域，只有雷珠单抗、康柏西普、阿柏西普三家原研药时代即将结束，市场进入到生物类似药时代，市场竞争将有所加剧。

部分在研的抗VEGF生物仿制药

尽管抗VEGF疗法取得了巨大的成果，但是，由于药物不良事件、给药频率等因素，wAMD 和DME患者的临床需求尚未被满足，需要疗效更优、风险更小、更加便捷的抗VEGF药物。

近些年，双靶点药物已逐渐成为抗 VEGF药物治疗眼科疾病的重要研发方向之一。下图显示部分在研的单靶点和双靶点VEGF药物。

双靶点抗VEGF中只有罗氏的法瑞西单抗（Faricimab）于2022年1月被FDA批准上市，国内进展最快的是信达生物的IBI302和荣昌生物的RC28-E。

 部分在研的抗VEGF眼科创新型药物

法瑞西单抗（Faricimab）是由罗氏开发的是全球首款靶向ANGPT2/VEGFA双抗眼科药物，它在2022 年 1 月首次获 FDA 批准上市，商品名为 Vabysmo。后续又陆续在欧洲和日本获批上市。2022年8月，罗氏也在中国提交了该产品用于治疗DME和wAMD的上市申请。今年4月11日和5月9日，faricimab新适应症RVO的上市申请分别收CDE和FDA受理。

 Faricimab的结构

Vabysmo自上市以来，销售额表现不错，据罗氏财报，该药2022年全球销售额达到6.20亿美元，未来可期。

IBI302是信达生物研发的由人IgG1主干上的人VEGFR1/2和CR1结构域构建全人源融合蛋白，目前处于临床ⅠI期。

IBI-302的结构

小结

随着人们用眼负担加重和老龄化趋势的发展，眼科疾病的患病人数呈现上升趋势，眼健康问题在现代社会尤为突出，是社会日益关注的焦点问题。

年龄相关黄斑变性（Age-related macular degeneration, AMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）都是导致老年患者视力下降的重要因素，抗VEGF眼科药物成为治疗它们的标准疗法。

抗VEGF药物是眼科药物销售的核心动力，2022年Q1的眼科用药TOP10中，抗VEGF药物分别霸占榜单前三名，其中雷珠单抗注射液和康柏西普眼用注射液的销售额遥遥领先其他（均在3亿元以上），排名前二，同比保持不变，从增长率来看，阿柏西普眼内注射溶液增长最快，同比增长了60%。

阿柏西普是由再生元研发的一款抗VEGF的眼科药物，也是打开再生元财富之门的一款重磅药物，自阿柏西普上市以来，销售额逐年增加，给再生元带来了巨大的财富。

雷珠单抗和阿柏西普的专利已经到期，国内关于它们仿制药的研发也如火如荼，其中齐鲁制药的仿制药雷珠单抗-QL1205和阿柏西普-QL1207都已经提交上市申请，一旦批准上市，必将改变现在这三款原研药物称霸的局面。

除了单靶点抗VEGF药物之外，很多药企把将目光转向双靶点抗VEGF眼科药物，如罗氏、信达生物和荣昌生物等。目前全球只有罗氏的Faricimab于2022年1月获批上市，自上市以来首年全球销售额达到6.20亿美元，未来可期。荣昌生物的RC28-E和信达生物的IBI302也分别进入临床III期和II期。

随着老龄化的加剧，眼科用药需求和市场都在增大，抗VEGF眼科药物在国内得渗透率并不高，还有很大得提升空间，各大药企也纷纷加入眼科用药领域，希望能有更多更好的药问世，造福患者。

参考资料：

1.BAYER: 41st Annual J.P. Morgan HealthcareConference

2.Matt Shirley, Faricimab: First Approval, Drugs (2022) 82:825–830.

作者：十二

主编：小宝