谵妄是老年人术后最常见的并发症之一。它的发生是由于大脑功能对病理生理应激源的易感性。在手术早期识别谵妄发生风险增加的患者，为改变易感和诱发性危险因素和有效的共同决策提供了机会。没有单一的谵妄预测工具在外科环境中广泛使用。预防谵妄的多组分干预包括由老年医生输入支持的结构化危险因素修改;这些在临床上是有效且具有成本效益的。广泛实施这种复杂干预措施存在困难，会导致“实施差距”。目前缺乏预防谵妄的药理学预防的证据。现在的证据表明，避免围术期使用苯二氮卓类药物，在处理后的脑电图监测指导下仔细滴定麻醉深度和治疗疼痛是最大限度降低谵妄风险的最有效策略。解决术后谵妄需要一种协作的、全途径的方法，从早期识别那些有风险的患者开始。相关研究应继续挖掘药理学预防谵妄的潜力，同时解决如何在实施科学方法论的基础上，将谵妄预防的成功模式从一个范畴转化为另一种环境。

01

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引言

谵妄是老年人最常见的手术后并发症之一。谵妄被定义为一种急性意识混乱的状态，在大约40%的病例中发生的谵妄通常是可逆且可预防的。其特征包括注意力和意识水平波动、定向障碍、记忆障碍、知觉障碍以及思维混乱。在不同手术人群中术后谵妄的患病率存在显著差异。在高风险手术中，如创伤和心脏手术，约36%-40%的成年患者会出现术后谵妄；而在低风险手术中，如择期关节置换术，谵妄的发生率则为5%-10%。

谵妄患者及其家属常常承受着巨大的痛苦，这种状况可能导致创伤后应激障碍、抑郁和焦虑等心理症状。此外，这对护理谵妄患者的医护人员也可能会产生负面心理影响。其他显著的后果包括：住院时间延长；产生更高的医疗费用；并发症状的发生率增加，如跌倒、压疮、功能衰退和尿失禁；再次入院的可能性增加；出院的机率降低；认知功能恶化；以及增加院内死亡率。

鉴于谵妄带来的负面后遗症，研究的重点是如何采取干预措施以降低其发生率和减轻其严重程度。然而，尽管已有不少证据表明这些干预措施的有效性，但它们并未被普遍应用于老年外科患者的日常临床护理中。本文将总结当前对于谵妄病理生理学的思考，以及减少术后谵妄策略的现有证据，并对“实施差距”的原因进行探讨。如图1所示，我们将对减少术后谵妄发生率的策略进行总结。

图1降低术后谵妄发生率的策略：循证建议和正在进行的研究领域

BIS，脑电双频指数; TIVA，全静脉麻醉; RA，区域麻醉; MDT，多学科团队; GA，全身麻醉

谵妄的病理生理学

谵妄的病因呈现多样化和复杂性，其主要包括中枢神经系统的直接损伤以及异常应激反应。其中，导致谵妄的直接脑损伤包括：能量缺乏（如缺氧、低血糖等）、代谢紊乱（如低钠血症、高钙血症等）、肿瘤以及药物毒性等因素。

由异常的应激反应引发的谵妄可能更难以让人理解。在谵妄发生过程中，下丘脑-垂体-肾上腺介质（如促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、皮质醇、加压素）、交感神经系统介质（如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、肾上腺素）以及炎症介质（如肿瘤坏死因子a、前列腺素E2、干扰素和白细胞介素）所引发的全身性炎症反应，可能会导致机体异常应激行为，该系统的功能障碍是谵妄发生的一个重要因素，同时伴有异常表达的组织应激反应或者应激信号的升高，这其中就包括异常的高皮质醇和细胞因子的释放。在这些因素共同作用下，会对注意力、认知能力、感知以及情绪产生负面影响。

这两种机制可以对各年龄段的患者产生影响，但对已患有神经退行性疾病的患者影响尤为显著，这种情况通常与年龄增长有关。随着年龄增长大脑老化，神经元数量减少，脑部血流量也会减少，多巴胺和血清素等神经递质水平下降，血脑屏障受损亦会受到影响。此外，痴呆症患者在发病前就已存在神经炎症情况，再血脑屏障结构和功能受损影响下，增加系统应激介质的影响，从而导致谵妄的发生率增加。

因此，预防谵妄的重点是尽量减少直接的脑损伤和生理应激。鉴于手术麻醉过程中可以控制中枢神经系统的损伤以及异常的全身应激反应，因此，可以最大限度的预防和减少术后谵妄的发生。

风险预测和修正

术后谵妄发生的危险因素反应了潜在的大脑易感性和外源性神经认知应激源之间的相互作用，详见表1。这些因素可用于对术后谵妄风险患者进行分层，从而使干预措施更具有针对性。然而，尽管存在这种划分，但易感因素和诱发因素之间仍存在重叠。例如，一些诱发因素，如体弱多病、痴呆和社会经济地位低下等，可能会存在延迟早期及时就诊，导致没有认知问题的患者出现矫枉过正的现象，如对此类患者进行选择性治疗、外周动脉疾病的管理、锻炼和有计划的血运重建。相反，患有痴呆症且与社会孤立的患者可能无法寻求类似的帮助，这可能导致严重的肢体缺血和湿性坏疽败血症的急性表现，已经引起全身应激反应和谵妄。这通常需要紧急手术，而没有机会进行围手术期优化。

表1谵妄的诱发和促成危险因素(并非详尽无遗)

诱发因素

促成危险因素

年龄增加

住院

男性

手术

低体重指数

睡眠剥夺

听力减退

导尿管置入

失明

多药治疗（添加了≥3种药物）

社会孤立

药物

多种合并症

严重疾病（如感染、骨折、中风）

既往认知功能障碍

高体温或低体温

营养不良

脱水

低白蛋白水平

手术持续时间增加

衰弱

急诊手术

癌症

一些谵妄风险预测工具是基于这些易感因素和诱发因素开发出来的。Inouye等人开发了一种风险评分，用于预测老年医疗患者的谵妄。该评分考虑了认知功能、身体健康和视力，并在髋部骨折患者中进行了验证。此外，Kim等人创建的另一个谵妄风险评分系统包含9个项目，包括年龄、低体力活动、听力障碍、大量饮酒、既往谵妄史、重症监护入院、紧急手术、开放手术以及术前C反应蛋白升高。该预测工具已在单中心的普通外科患者中得到验证。

目前尚未有一种普遍接受且经过验证的谵妄风险预测工具，适用于所有择期以及急诊外科专业。此外，现有模型在老年住院患者中表现出了可变和不足的预测能力。理想的术后谵妄风险预测工具应包含相关且易于测量的诱发风险因素，同时应简短且具有临床可行性，具备可靠验证数据跨不同外科专业，并平衡敏感性和特异性。开发此类工具需要一个大规模、全面的老年外科患者及其结果的数据集，但可以针对性提高谵妄预防干预措施，为共同决策提供信息，并加强医疗资源分配。

谵妄的预防: 非药物方法

根据现有的研究证据，非药物方法在预防谵妄方面得到了广泛的支持。这些方法包括多种干预措施的综合应用，如多模式干预措施、综合老年评估、谵妄病房以及主动性教育举措等。这些方法在预防谵妄方面具有积极的效果，并且被认为是一种有效的策略，可以改善患者的健康状况并提高生活质量。因此，推荐使用这些非药物方法来预防谵妄。

多模式的干预

早在20年前的研究报道就首次证实，在医学和外科群体患者中，多模式干预在预防谵妄方面具有显著益处。这些复杂的、由多种模式组成的干预措施针对谵妄的诱发因素和危险因素，并已成功将住院患者的谵妄发生率从15%降低至10%，OR值为0.6（95%置信区间为0.39-0.92）。此外，对于髋部骨折手术后的患者，此类干预措施将谵妄发生率从50%降低至32%。这些成果均表明，多模式干预在预防和治疗谵妄方面具有重要价值。

医院老年人生活计划(HELP)是预防谵妄的多成分干预的典型示例。针对年龄≥70岁接受择期手术的患者预防术后谵妄的HELP模型评估结果显示，需要治疗的患者数量为5.9（95%置信区间为4.2-11.1）。观察发现，某些患者群体可能更受益于这种干预，例如没有预先存在认知障碍或日常生活活动依赖的患者。对HELP型谵妄预防模型的系统回顾和荟萃分析表明，这种干预在减少谵妄和跌倒发生率方面具有明显益处，但在降低住院时间及制度化方面，成本效益没有显著趋势。尽管有这些研究结果，英国国家医疗服务体系并未始终如一地采用标准化的多成分谵妄预防系统。表 2 显示了预防谵妄的多模式干预的示例。

表2多组分干预方案示例（改编自现有的多组分干预方案）

干预方案

具体内容

每日访视/情况介绍

情况介绍表上，包括护理团队成员的姓名和每日访视时间表，定位沟通

活动治疗

认知刺激每天三次（例如讨论当前事件，结构化回忆或文字游戏）

早期活动和物理治疗

每天三次主动活动范围的逐渐增加，尽量减少固定设备的使用（例如导尿管，约束）

感统方案

提供视听和助听器及设备。比如使用特殊的沟通技巧和耳垢去除

营养和饮水

进餐时辅助喂食，帮助和鼓励饮水

增加睡眠

非药物睡眠方案：温饮料；磁带音乐放松； 减少噪音；调整时间表以允许睡眠

麻醉

采用多模式镇痛方案缓解疼痛

肠功能

适当饮水和使用缓泻药调节肠道运动

尽可能实现“正常化”

移除不必要的插管、导管和其他设备

老年护理评估与干预

认知和功能障碍、脱水、营养、精神活性药物使用和出院计划的护理评估和干预

跨学科查房

每周两轮护理讨论，设定目标和跨学科协作。干预措施记录和跟踪。识别和治疗术后并发症的根本原因

提供者教育方案

教学会议，一对一的互动和资源，指导护理和医生工作人员执行教育方案

社区联系和后续电话随访

与社区机构进行推荐和沟通，以优化向家庭的过渡。所有患者均在7天内进行电话随访。

老年医学专家咨询

由护理人员或其他医生介绍的老年问题有针对性的咨询

跨学科协作

提供必要的咨询和输入有关的程序上转介

综合老年评估

全面的老年评估和优化提供了一种支持系统性结构化术前评估的方法，包括识别风险因素并在临床上优化老年患者的身体、心理、功能和社会问题，以尽量减少包括谵妄在内的术后并发症。此过程融合了上述减少谵妄策略的多个组成部分，并制定出个性的护理计划，涵盖调查、治疗、康复和长期随访。因此，将综合老年病学评估作为术前干预措施的证据显示，在多种不同的择期手术组中，术后谵妄的发生率有所降低：骨科（5.6% vs.18.5%；p = 0.036）；血管（11% vs.24%；p = 0.018）；结直肠（11% vs.29%；p<0.001）。

谵妄病房及联合监护病房

谵妄病房创建了一个创新模式，该模式在安全的物理环境中结合了老年医学和精神病学，以共同管理谵妄患者。这种创新模式的目标是避免不必要的患者转院（科），同时提供一个舒适且安全的康复环境。他们由专业的多学科团队组成，并与社区服务紧密相连。这种护理方法符合国家健康与护理卓越研究所（NICE）的建议，即由熟悉风险情况的医疗保健专业人员团队来护理有谵妄风险的患者，并避免在病房或房间内以及房间之间的人员移动，除非绝对必要。

尽管联合监护病房在直观上具有诸多优势，但目前尚未充分证明其能够降低死亡率、缩短住院时间或改善出院情况。然而，谵妄病房对患者体验和护理人员满意度可能具有积极的益处。同时，在谵妄病房提供护理的实用性也存在一定的问题。由于超过三分之一的急性住院患者在任何时候都会出现谵妄，因此将谵妄病床分组。

针对患者和家属的教育规划

旨在主动提升对特定疾病认知的教育方案，减轻焦虑与痛苦以及优化患者体验方面具有显著的有效性。研究显示，具有谵妄风险的病人及其家属能够从关于手术流程、结果以及他们即将面对的处境的教育中获益。最近，已有133位无先前的认知障碍、接受体外循环心脏手术的手术患者接受了这种教育方法的验证。相较于接受常规治疗的患者，接受个体化教育课程、重症监护巡视以及信息传递的患者及其家属表现出术后谵妄发生率更低（10% vs 24%；P = 0.038）。另外，预防谵妄的多因素干预也可能涵盖教育方面的干预。近期，Peden等人发表的专家共识便强调了教育干预的潜在益处。这篇论文提倡应向患者及其家属传授关于发生谵妄的风险、减少谵妄的风险因素以及降低谵妄发生率的方法。

药物干预

尽管缺乏药物预防术后谵妄的确凿证据，但在此情况下，我们不能忽视药物干预的讨论。为了保持研究的完整性，我们对预防术后谵妄策略的回顾必须包括药物干预。之前讨论的谵妄病理生理学为我们提供了药物可能发挥作用的潜在途径。这些途径包括减少抗胆碱能药物、脑损伤维护，如感染或药物毒性，以及使用类固醇激素、右美托咪定或褪黑激素来缓和应激反应。

避免使用某些药物

药理学预防谵妄的最有力证据包括避免使用药物，特别是苯二氮卓类药物。在围手术期服用苯二氮卓类药物的患者中，谵妄的发生率显著增加，高达2至5倍。因此，对于此类患者，应采取积极措施以避免使用苯二氮卓类药物。

提供术中及术后镇痛服务通常以使用阿片类药物为中心。阿片类药物在发挥镇痛作用的同时，也有可能引发谵妄。这已成为术后谵妄的常见诱因之一。研究数据显示，不同种类的阿片类药物在术后引发谵妄的几率并无显著差异，除了哌替啶这类具有抗胆碱能作用的药物，以及在体内代谢为神经兴奋性去甲哌替啶的药物。

近期一项针对髋部骨折手术患者的研究表明，疼痛程度可能是比阿片类药物使用量更重要的谵妄触发因素。该研究显示，接受低剂量阿片类镇痛治疗（每日静脉注射硫酸吗啡当量少于10毫克）的患者，其发生谵妄的风险高于接受高剂量治疗的患者，相对危险度高达5.4（95%置信区间为2.4至12.3）。因此，在多模式镇痛方案的推荐中包括阿片类药物的精细化调整。

胆碱能药物

胆碱能药物预防谵妄的方案看似合理，但目前尚无证据支持这一直观的解决方案。一项针对接受肝脏手术的患者的双盲随机对照试验比较了毒扁豆碱和随后24小时输注安慰剂，结果显示两组之间谵妄发生率无显著性差异。另外两项研究的荟萃分析发现，胆碱酯酶抑制剂的使用与术后谵妄的减少之间可能存在关联，但这需要进一步的研究加以证实。

糖皮质激素

根据对两项心脏手术研究和一项髋关节骨折手术患者的随机对照试验的荟萃分析，我们发现围手术期使用地塞米松并不会降低谵妄的发生率。这与另一项研究结果相反，该研究对比了接受髋部骨折手术的患者使用甲泼尼龙与安慰剂的术后谵妄发生率。然而，这项研究表明，在接受甲泼尼龙给药的患者中，术后谵妄的发生率有所降低，但谵妄的严重程度并未受到影响。为了更全面地评估预防性使用糖皮质激素对降低谵妄发生率的影响，我们需要进一步进行更大规模的研究，患者群体包括既有认知障碍和无认知障碍的患者。这样的研究将有助于我们更深入地了解预防性使用糖皮质激素在降低术后谵妄发生率方面的作用，并为临床实践提供更有力的证据支持。

右美托咪定

最近针对接受手术的患者的研究显示，右美托咪定在降低谵妄发生率和缩短谵妄持续时间方面具有显著益处。在一项双盲随机对照试验中，接受腹腔镜或重大非心脏手术的老年患者被给予初始剂量为1ug/kg的右美托咪定，并持续输注(0.2 - 0.7ug/kg/h)从麻醉诱导到手术结束。与仅给予一次大剂量(1ug/kg)的患者相比，接受右美托咪定治疗的患者谵妄的发生率和严重程度均有所降低(手术结束前15分钟)。此外，该研究还显示，接受右美托咪定治疗的患者白细胞介素-6水平显著降低，这可能表明减弱炎症反应是降低谵妄发生率的机制。然而，将这一证据应用于临床实践时，需要谨慎对待是不应将ICU实践指南推广到外科手术中。此外，右美托咪定还可能引起潜在的不良反应，如心动过缓。

褪黑素

褪黑素具有调节和同步昼夜节律的功能，可以有效缩短入睡时间并改善睡程的持续。此外，它还对中枢神经系统具有一定的抗兴奋作用。值得关注的是，随着年龄的增长，褪黑素的分泌可能会出现紊乱，尤其是对于患有痴呆症的患者，他们患谵妄的风险可能会增加。这就为褪黑素预防谵妄提供了理论生物学基础。Ramelteon是一种褪黑激素受体拮抗剂，它与褪黑激素受体的亲和力较高，半衰期比褪黑激素长，吸收效果也更好。然而，关于褪黑素用于预防谵妄的文献中存在一些矛盾。一项荟萃分析发现，褪黑素和拉美替恩仅能显著降低老年内科患者而非外科患者的谵妄发生率。一项针对心脏手术患者使用褪黑素的随机对照试验则发现，褪黑素对术后谵妄的发生率没有影响。另一项荟萃分析则显示，使用褪黑激素后谵妄的频率从比较组的4-33%降低到褪黑激素组的0-30% (OR 0.63 (95%CI 0.46-0.87);P = 0.006)。总体来说，褪黑素的潜在危害较低，对于预防谵妄具有积极作用的可能性使其成为进一步研究的一个具有吸引力的课题。

多巴胺拮抗剂

包括氟哌啶醇和奥氮平在内的抗精神病药物，因其多巴胺拮抗的作用，使用相关药物具有谵妄管理的理论生物学基础。虽然在外科和重症监护患者中进行了一些积极的试验，但一项荟萃分析显示，多巴胺拮抗剂对谵妄的治疗仍然有一定疗效，但没有证据表明其可以预防谵妄。

术中干预

经过对各种麻醉技术和术中预防谵妄的药物进行评估，目前尚未获得足够的证据来支持将其纳入常规临床应用。

镇静的深度

经过严谨的医学研究，我们已确定镇静和镇痛是ICU患者发生谵妄的医源性危险因素。在区域麻醉的过程中，镇静的深度会有所不同，从轻度镇静到非预期的全身麻醉。直观来看，使用较少的镇静和镇痛药物应该会降低术后谵妄的发生率。

一项双盲随机对照试验评估了轻度和深度异丙酚镇静在局部麻醉下髋部骨折修复中的效果。初步结果显示，两组患者的谵妄率没有显著差异。但当研究人员进行预先指定的亚组分析时，他们发现那些合并症指数为零（即最健康）的患者在接受重度镇静后出现术后谵妄的可能性是轻度镇静的2.3倍。这可能是因为与镇静深度相比，患者的整体健康状况在谵妄的病因中更为相关。因此，谨慎地调整镇静水平可能并不能可靠地减少术后谵妄的发生。

全凭静脉麻醉

全凭静脉麻醉（TIVA）是否较吸入性维持麻醉更能降低谵妄的发生率，目前尚无定论。Cochrane数据库中最近的一篇综述指出，虽然全静脉麻醉可能降低术后认知功能障碍的发生率，但这一结论的确定性较低（OR值为0.52，95%置信区间为0.31-0.87）。目前仍有许多正在进行的研究正在探索这一领域。

脑电图监测

已经采用了脑电图监测来指导麻醉深度，旨在减少术后谵妄的发生率。在Evered等人进行的一项随机临床试验中，研究了接受吸入麻醉的大型手术后患者的术后谵妄发生率。试验参与者被分配到不同的组别，以BIS维持在为35或50。结果显示，BIS 35组的术后谵妄发生率为28%，而BIS 50组的发生率为19%（p=0.01）。这相当于OR值为0.58（95%置信区间为0.38-0.88），需要治疗的人数为10（95%置信区间为6-43）。然而，本研究与以往的研究存在一些局限性：对BIS能否作为麻醉深度准确衡量标准的担忧；可能存在的偏差；研究地点间的异质性；以及遗传多样性对麻醉维持和恢复的影响。

区域麻醉与全身麻醉

区域麻醉在控制疼痛方面具有显著效果，同时也降低了对全身镇痛和麻醉的需求。关于这一主题的研究主要集中在髋部骨折手术老年患者的治疗上。根据一项系统综述的研究结果，麻醉方式对术后谵妄或生存的发生率没有明显影响。目前，尚无足够的证据来推荐一种麻醉技术比另一种更能有效地降低术后谵妄的发生率。

另一个值得关注的领域是围手术期镇痛和区域麻醉技术。其中，研究最多的区域阻滞技术是用于髋部骨折患者的髂筋膜阻滞。这些阻滞相对简单易懂，易于学习和管理，且似乎对疼痛管理有效，同时不太可能造成重大伤害。研究表明，单针和连续区域性髂筋膜阻滞技术可以减少术后谵妄和围手术期疼痛的发生率。为了更好地预防术后谵妄，未来可以对其他区域麻醉效果的更广泛调查不同手术方法的技术。

实施复杂的多模式干预措施的挑战

多模式干预措施在预防术后谵妄方面的临床效果及成本效益已得到证实，因此，英国国家卫生与保健评价研究院（NICE）在其指南中建议采用多模式干预措施来预防谵妄。尽管目前尚不清楚英国医院实施多成分谵妄预防干预的比例，但将这种模型应用于临床实践的挑战经常被讨论。从研究结果到常规临床服务提供的“实施差距”可能是由于嵌入和评估多成分干预措施的固有复杂性。这一问题已得到广泛认可，并通过医学研究理事会制定并评价复杂干预措施的框架部分解决了这一问题。

一项由多个相互作用的组成部分的复杂干预措施，在实施过程中需要将其整合到一个已经具有高度复杂性的途径或服务中。因此，多模式干预模型的实施通常需要由多个工作人员小组在新组织结构中采取不同的工作方式进行。此外，基于证据的复杂干预措施需要根据当地的具体情况进行量身定制，以最大限度地提高持续成功的可能性。对于以护士为主导的、协议化的多组分护理途径的研究，其在谵妄预防方面并未显示出与更全面的多学科团队合作的更全面的多模式干预相同的益处。这表明，尽管让所有利益相关者参与进来并参与其中存在固有的困难，但真正的多模式干预措施仍然比简化的护理模型更可取。

Goldberg等人对实施多模式干预措施的实际挑战进行了阐述，他们在英国五家医院的六个病房开展了一项初步研究，应用了预防谵妄系统。在实施过程中，需要提供培训和材料，将谵妄管理流程整合到病房系统中，并由中央团队进行持续审查。该系统在四个病区成功实施，验证了高层领导在使该模式合法化以及在病房层面支持和鼓励员工方面发挥的重要作用。然而，实施过程中遇到了诸多障碍，包括人员配备水平、机构工作人员的使用、病房级规划任务的时间、志愿者招募和留用以及关闭病房等组织挑战。尽管投入了大量的时间和金钱，这项研究表明，多模式干预模型的实施仍然存在问题，即使是在“买入”存在的自我选择医院。医学研究理事会的指导方针和科学方法的实施正在为应对这些挑战继续提供支持。

结论

术后谵妄是一种普遍存在的现象，其不良影响涵盖了术后死亡率、发病率、心理后遗症以及医疗费用的增加。有确凿的证据显示，多模式干预是预防术后谵妄的主要手段，尽管药物管理在其中扮演着重要的角色。然而，尽管有研究结果支持多模式干预预防术后谵妄，但将这些研究结果付诸实践仍存在一定的实施差距。尽管正在尝试运用实施科学的方法来解决这一差距，但仍然需要进一步的努力来实现术后谵妄的有效预防。

为有效应对术后谵妄，必须采取一种全面、协作的方法，并从术前早期开始就对谵妄风险进行常规识别。跨外科专业验证的谵妄预测工具在此方面发挥着重要作用，为采用经济高效的个体化患者管理模式提供了思路，从而有可能改变谵妄风险。为减少术后谵妄的发生率，应通过包括患者及其家属在内的所有围手术期利益相关者的参与，实施多模式干预措施。同时，研究思路还应继续探索潜在的药理学预防方法，并解决如何将成功的谵妄预防模式从一种医疗范畴转化为另一种医疗范畴的问题。

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本文译者：曹香华

参考文献：

C. J. Swarbrick,J. S. L. Partridge. Evidence-based strategies to reduce the incidence of postoperative delirium: a narrative review. Anaesthesia 2022, 77 (Suppl. 1), 92–101.