铝（Al）是一种三价阳离子，存在于大多数动植物组织和天然水中。人类在日常生活中会通过食品、水和空气以不同数量自然暴露于铝（Al）。尽管目前尚无正式的健康危害特征描述，但在多种化妆品（如止汗剂、防晒霜和口红）、非处方药品、含有佐剂铝的注射疫苗以及工业环境中的暴露，可能构成潜在的毒性来源。

Guillard等人综述了止汗剂中铝暴露带来的健康风险，并支持法国安全机构建议将这些产品中的铝浓度从5%降低至0.6%[1r]。最近的报告还提示膳食铝可能参与致癌过程，而长期摄入或暴露于作为食品添加剂的含铝化合物可能导致阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病。

神经系统

沃尔顿及其同事进行了因果关系分析[2r]以评估日常生活终生摄入和代谢铝化合物在多大程度上可归因于阿尔茨海默病（AD），采用奥斯汀·布拉德福德·希尔的流行病学和实验因果标准，包括关联强度、一致性、特异性、时序性、剂量依赖性反应、生物学合理性、与现有知识的coherence、实验证据以及类比。该因果关系分析表明，普通成人日常摄入膳食铝（0.5–1.6 mg/kg 体重/天）会导致体内铝浓度逐渐升高，在较长的前驱期内被吸收进入大脑。由于铝的离子尺寸与铁相似，因此可以进入负责记忆处理的铁依赖性细胞，并达到毒性水平，破坏铁稳态，导致微管耗竭，最终引起神经元传入和传出纤维的断开、功能丧失以及区域性萎缩。这些报告与阿尔茨海默病（AD）患者大脑的MRI发现一致，证实了慢性铝摄入的作用。巴塔查尔吉等人研究了铝选择性转运至AD患者海马体的机制，并与年龄匹配对照组进行了比较[3c]。他们发现，与对照组相比，AD患者大脑后动脉中铝沉积最多，这一结果具有重要意义，因为该动脉是向海马体供血的主要血管，而AD似乎起源于此区域。

长期影响

致癌性

铝盐，主要是氯化羟铝（ACH），是一种广泛用于腋下除臭剂/止汗剂中的辅料，其在使用后会转化为不溶性氢氧化铝并堵塞汗腺导管。最近体外研究中，伊斯科娃首次利用MCF‐7乳腺癌细胞系暗示了铝在乳腺癌中可能的作用[4E]。他们的研究表明，长期暴露（32周）于氯化羟铝可增加乳腺癌细胞的迁移和侵袭特性。尽管还需要进一步研究来探讨体外结果向体内的转化，但此类研究引发了一定的关注，降低了止汗剂及相关化妆品中金属浓度的紧迫性。

非营养性人工甜味剂（NAS）如阿斯巴甜、三氯蔗糖和糖精被广泛食用，因为它们通常被认为安全，并且与含糖产品相比具有预期的健康益处。在美国，30%的成年人和15%的2–17岁儿童摄入低热量甜味剂[5R]。美国食品药品监督管理局（FDA）规定了美国阿斯巴甜的可接受每日摄入量（ADI）为50毫克/千克/天。估计作为甜味剂的阿斯巴甜摄入量约为ADI的十分之一，即使是高消费人群的暴露量也不超过ADI的30%[6R]。然而近年来，越来越多的研究表明，频繁食用这些糖替代品可能适得其反，导致体重过度增加、代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病的风险升高（综述见[5R]）。

代谢紊乱

在Elinav等人最近的一项临床研究中，人工甜味剂被发现会引起葡萄糖耐受性改变，而葡萄糖耐受性被认为是糖尿病等代谢性疾病的标志[5R]。一组7名健康（非糖尿病）且平时不摄入人工甜味剂的志愿者连续一周每日摄入糖精。其中4名受试者为应答者，在一周内出现了更差的血糖反应以及肠道微生物群的变化，而另外3名受试者为无应答者，未出现此类变化。将试验结束时从应答者体内采集的细菌移植到小鼠体内后，这些小鼠随后出现了葡萄糖不耐受，而基线样本（摄入糖精前）或来自无应答者的样本则未产生此效应。这些发现表明，NAS引起的菌群失调在导致这些患者出现葡萄糖不耐受的过程中发挥了作用。然而，特定的微生物组成可能使人类患者更易受到NAS诱导的代谢影响。因此，导致这种易感性的因素仍需进一步研究。

长期不良健康后果

癌症

尽管迄今为止尚未有大规模的临床研究报道，但一些动物研究已探讨了从胎儿期开始长期暴露于阿斯巴甜与日后患癌症之间的关系[7R]。这些研究表明，当大鼠每日接受4–100 mg/kg 体重/天剂量的阿斯巴甜时，会诱发致癌性病变。此外，当大鼠胎儿从妊娠第12天起暴露于类似水平的阿斯巴甜时，其成年后发生淋巴瘤、白血病和乳腺肿瘤的发病率增加。女性大鼠中淋巴瘤和白血病的发生时间更早。当阿斯巴甜暴露始于产前时，其对后代的影响与成年生活时期开始暴露相比有所不同。这些研究中观察到的致癌效应可能与阿斯巴甜的代谢物（甲醇）有关，而非阿斯巴甜本身。

肠道微生物群的改变

解释人工甜味剂摄入与不良代谢结局之间关系的一个潜在机制是通过调节定植于肠道的肠道微生物群。肠道内的细菌群落影响重要的生理功能，特别是先天性和适应性免疫以及膳食营养素和外源性物质的代谢。在2型糖尿病患者中发现粪便样本中厚壁菌门的比例下降，在肥胖个体中拟杆菌属的比例下降。大鼠连续12周摄入三氯蔗糖与营养性甜味剂的混合物后，其共生细菌如双歧杆菌属、乳酸杆菌属和拟杆菌属的数量减少。这些变化与胰岛素抵抗、高脂血症、脂肪量增加和炎症的发展相关。

葡萄糖不耐受

埃利纳夫及其同事表明，长期摄入人工甜味剂会通过诱导肠道微生物群的组成和功能的改变，导致小鼠出现葡萄糖不耐受[8E]。这些有害的代谢效应可通过抗生素治疗得到纠正，并且通过来自摄入甜味剂小鼠的粪便移植可完全转移至无菌小鼠。作者还发现，在来自381名非糖尿病个体的数据中，甜味剂摄入量与代谢综合征相关的临床参数之间存在显著正相关。这些参数包括体重和腰臀比增加、空腹血糖升高、糖化血红蛋白水平升高以及葡萄糖耐量试验异常。在七名通常不摄入甜味剂的健康志愿者中，连续7天以美国食品药品监督管理局规定的可接受日摄入量（每天每公斤体重5毫克）摄入糖精后，其中4名受试者在第5天时表现出显著更差的血糖反应。这些受试者的微生物组结构与另外3名无反应者不同。将这些有反应者的粪便转移至无菌小鼠后，会诱发显著的葡萄糖不耐受。

细胞凋亡

最近一项研究探讨了长期阿斯巴甜给药对大鼠脑[9E]的影响。阿斯巴甜暴露导致治疗动物中蛋白质羰基、脂质过氧化水平、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽‐S‐转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶活性显著升高，同时还原型谷胱甘肽、谷胱甘肽还原酶和蛋白质硫醇显著降低，表明自由基的产生。促凋亡标志物Bax的基因和蛋白表达显著增加，而抗凋亡标志物Bcl‐2显著减少，说明阿斯巴甜在细胞水平上具有危害性。很明显，本研究表明，长期暴露于阿斯巴甜可能改变大脑抗氧化状态，并诱导凋亡性变化。近期对阿斯巴甜的基因毒性及致癌效应进行了综述，为消费者提供了有益的指导[10R]。

神经行为效应

关于人工甜味剂对神经行为影响的证据也越来越多，但结果不一。林德塞等人最近开展了一项试验，旨在测试短时间内阿斯巴甜的安全摄入限值[11c]。研究对象为健康成年人，他们在一周内摄入高阿斯巴甜饮食（25 mg/kg 体重/天），随后在另一周内摄入低阿斯巴甜饮食（10 mg/kg 体重/天），两种饮食之间设有两周洗脱期。研究人员评估了他们在认知、抑郁、情绪和头痛方面的个体内差异。测量内容包括含阿斯巴甜食品的摄入重量、情绪与抑郁量表，以及工作记忆和空间定向的认知测试。在摄入高阿斯巴甜饮食期间，参与者烦躁情绪增加，抑郁表现更明显，并且在空间定向测试中的表现显著更差。阿斯巴甜摄入对工作记忆没有影响。本研究使用的阿斯巴甜剂量仅为美国食品药品监督管理局规定的“安全”每日允许摄入量（40–50 mg/kg 体重/天）的一半。因此，此类研究提示，在食用可能影响神经行为健康的含人工甜味剂食品时，应予以审慎考虑。

胰岛素抵抗

Klein等人评估了另一种人工甜味剂三氯蔗糖（常以品牌善品糖销售）在肥胖受试者摄入后对胰岛素抵抗的急性影响[12c]。17名受试者（体重指数 42.3 ± 1.6 kg/m²），未使用非营养性甜味剂且具有胰岛素敏感性（胰岛素抵抗评分 ≤ 2.6），在两项独立的随机交叉试验中，分别在口服葡萄糖负荷前10分钟摄入三氯蔗糖或水（对照），并进行为期5小时的改良口服葡萄糖耐量试验。与对照组相比，摄入三氯蔗糖导致血浆葡萄糖峰值浓度显著升高（4.8 vs. 4.2 mmol/L；P = 0.03），胰岛素曲线下面积（AUC）增加20%（P < 0.03），胰岛素分泌峰值速率提高22%（P < 0.02），胰岛素清除率降低7%（P = 0.04）。此外，在摄入三氯蔗糖后，胰岛素敏感性指数下降23%（P = 0.01），提示三氯蔗糖可能引起胰岛素抵抗。这些数据表明，三氯蔗糖的摄入并非生理惰性，而是会影响口服葡萄糖负荷后的血糖反应，并增强那些通常不摄入非营养性甜味剂的肥胖人群的葡萄糖诱导的胰岛素分泌。

苯甲醇是一种水溶性防腐剂，广泛用于注射用药物制剂中以及化妆品中。尽管苯甲醇在新生儿和婴儿中具有毒性，但美国食品药品监督管理局认为其在成人中浓度不超过5%时通常被认为是安全的。当通过关节内注射给药时，作为抑菌生理盐水中防腐剂存在的苯甲醇的影响最近受到了研究关注。由于常规临床指征接受基于MRI的关节造影的患者，通常会接受稀释在抑菌生理盐水中的钆类对比剂。Clifford等人最近进行了一项临床研究，以前瞻性地评估生理盐水中存在的苯甲醇对直接肩关节造影术后患者术后疼痛的影响[13c]。

本研究中，138名患者接受了磁共振关节造影。使用Wong‐Baker面部疼痛量表，要求患者报告手术前后肩部疼痛程度，并在手术后随访2天。对照组62名患者接受无防腐剂生理盐水溶液作为造影剂稀释液，试验组62名患者接受含0.9%苯甲醇的生理盐水溶液。患者被随机分配至各组，采用多元回归分析评估防腐剂与对照对疼痛程度的影响。

与对照组（生理盐水）相比，含苯甲醇防腐剂的疼痛量表评分显著更高（0.79单位，P = 0.0382）。在两个研究组中，操作后疼痛量表评分均略有下降，术后6小时，试验组比基线高约1个单位，对照组比基线高0.3个单位；术后24小时，试验组比基线高0.50个单位，对照组比基线高0.12个单位；术后48小时，含苯甲醇组略高于基线，不含苯甲醇组则略低于基线。这些随时间变化的趋势具有高度显著性（P < 0.0001）。

本报告提供了使用苯甲醇保存的生理盐水作为稀释剂时患者不适感显著增加的证据。这项新研究与文献中报道的类似发现一致[14c, 15c]。因此，在选择用于药物或诊断试剂全身给药的适当稀释剂时，值得进一步调查并保持谨慎。

口腔与牙齿

Caphosol®(CP) 是一种市售的含有过饱和磷酸钙的电解质溶液，用作漱口水以润滑口腔黏膜，并通过减少摩擦和硬化的黏液溶解来维持口腔的完整性。CP漱口水的成分与唾液相似，主要成分为水和盐。CP被用作标准口腔护理的辅助手段，用于治疗由放射治疗或高剂量化疗引起的黏膜炎。多项临床研究表明，CP漱口水对接受造血干细胞移植（HSCT）的患者口腔黏膜炎的发生频率、严重程度和持续时间具有积极影响。Nuyts等人最近报道了首个随机临床试验，评估添加CP漱口水对头颈部癌（HNC）患者在接受放化疗期间口腔黏膜炎的严重性和进展的影响[16c]。

58例头颈部恶性肿瘤接受放化疗的患者被纳入本研究。患者被随机分为接受标准治疗的对照组（n = 31）和接受标准治疗加每日CP漱口水的研究组（n = 27），从放化疗第一天开始使用。口腔黏膜炎和吞咽困难采用美国国家癌症研究所常见毒性标准量表3版本每周评估两次，口腔疼痛则采用视觉模拟评分法进行评分。

该研究未发现研究组与对照组在III级黏膜炎（59% vs. 71%；P = 0.25）或吞咽困难（33% vs. 42%，P = 0.39）方面存在显著差异。在达到最严重黏膜炎的时间（28.6天 vs. 28.7天；P = 0.48）、最严重黏膜炎的持续时间（22.7天 vs. 24.6天；P = 0.31）、最严重吞咽困难的恢复时间（20.5天 vs. 24.2天；P = 0.13）以及重度疼痛的发生（56% vs. 52%，P = 0.5）方面也未发现显著差异。因此，这项首次随机临床研究未发现支持在日常临床实践中将CP漱口水添加至标准治疗中的证据。两项额外试验也报告了类似发现，其中一项为II期多中心试验[17C]，另一项为儿童癌症患者的前瞻性随机研究[18c]，均提示使用Caphosol并无额外益处。

泌尿道

与导尿管相关的泌尿道感染（UTI）是继发性细菌感染的主要原因，约占所有医院获得性菌血症的20%。长期留置膀胱导管常导致细菌在导管表面定植并形成广泛的生物膜。这些生物膜对抗菌药物具有耐药性，因此必须将其清除以防止感染扩散。

在最近的一项研究中，南德库马及其同事调查了接受治疗的患者血管导管和弗利（膀胱）导尿管上细菌生物膜的患病率，以了解与生物膜相关的耐药菌株的性质[19c]。本研究共回收了141根血管导管和86根弗利导管。排除了任何已有感染的患者。在拔除导管后，从这些患者身上采集了皮肤拭子。发现葡萄球菌是血管导管中最常见的菌株，其中部分菌株对甲氧西林或万古霉素耐药。在弗利导管分离株中，主要为粪肠球菌，其次是大肠杆菌、葡萄球菌、克雷伯菌、假单胞菌和柠檬酸杆菌。大多数菌株对多种抗生素耐药。尽管所选患者未表现出任何感染的临床症状，但多重耐药生物膜的存在可能对医院获得性感染构成潜在威胁。生物膜可在导管管腔内和管腔外表面迅速形成，通常在1至3天内形成。因此，导管留置时间是菌尿症发生的最强危险因素。约有10–25%的菌尿症患者会发展为症状性尿路感染，1–4%会发展为尿脓毒症。未来，开发一种能够持续监测生物膜早期形成阶段的新型早期预警传感器[20c]引起了广泛关注。该传感器目前正处于临床评估阶段，有望改善留置导管使用者的生活质量。

心血管

动物模型的持续研究以及临床调查现已证实，急性摄入蛋黄与肠道微生物群在肠道内生成三甲胺‐N‐氧化物（TMAO）之间存在关联。胆碱在蛋黄中含量尤为丰富，可被转化为TMAO，而TMAO被认为可能是引发心血管疾病的风险因素。齐塞尔等人最近的一项研究特别探讨了鸡蛋摄入与炎症标志物升高或低密度脂蛋白氧化增加之间的可能关系[21c]。这项涉及六名志愿者的研究结果显示，每天食用两个或更多鸡蛋会显著提高血浆和尿液TMAO浓度，鸡蛋中总胆碱的14%被转化为TMAO。未来还需进一步研究以确认TMAO与动脉粥样硬化之间的关联。

性功能

胆碱是一种水溶性必需营养素，属于B族维生素。它存在于鱼类、鸡蛋、肌肉肉类等食品中，也被用作膳食补充剂，用于治疗包括肝脏、精神和神经学疾病在内的多种疾病。虽然胆碱通常很安全，但超过每日推荐摄入量的剂量可能会带来风险。（成人剂量为550毫克至3.5克/天）可能会引起出汗、胃肠道不适、腹泻和呕吐等副作用。增加膳食胆碱摄入也被证明会增加结直肠癌症的风险。

在最近的一项研究中，Bramanti及其同事报告称，胆碱可能是导致性欲亢进的原因[22A]。在这项研究中，一名患有记忆力减退的79岁男性被诊断为轻度认知障碍，随后接受了每日1200 mg的口服胆碱补充治疗。在规律服用胆碱6周后，该患者出现了病理性性欲增强及强烈的性冲动。有趣的是，在服用胆碱期间，患者还报告勃起功能有明显改善。然而，在停用胆碱后约5天，性欲亢进症状即消退。性欲亢进表现为持续且不受抑制的性行为，可能是胆碱及相关作用于胆碱能通路的药物和膳食补充剂的一种相对未被探索的新不良反应。尽管性欲亢进是多巴胺激动剂常见的副作用，但目前尚无关于胆碱（副交感神经递质乙酰胆碱的前体）在性功能中作用的研究。此类报道属首次，虽需进一步研究证实，但在治疗和咨询存在不当性行为的患者时，应予以重视。

心血管

基于胶原的血管闭合装置（VCD）常用于经股动脉穿刺后的导管手术。然而，关于在已知患有下肢外周动脉疾病（PAD）的患者中使用VCD所致并发症发生率的数据不一致，且大多数VCD临床试验均排除了严重PAD患者。Erbel及其同事报告了一项前瞻性临床研究，比较了在有或无PAD的患者中进行冠状动脉或下肢介入治疗后使用基于胶原的VCD的疗效和安全性[23c]。

共纳入382例患者（268名男性；平均年龄65岁），这些患者因下肢血管内手术（外周动脉疾病组，n = 132）或经股动脉入路行经皮冠状动脉介入治疗（PCI组，n = 250），且使用基于胶原的商用产品Angio‐Seal实现止血。排除标准包括：在过去90天内使用过Angio‐Seal治疗；对牛源产品已知过敏；以及在股动脉分叉附近穿刺。

研究表明，在重度下肢外周动脉疾病患者中，使用基于胶原的血管闭合装置进行股动脉穿刺点闭合后，主要并发症的发生率与无外周动脉疾病的患者相比无显著差异（外周动脉疾病组1.5% vs. PCI组1.2%，P = 1.0）。主要记录的并发症包括出血、大型血肿、假性动脉瘤、血管闭塞和夹层。然而，外周动脉疾病组的并发症往往更为严重，需要进行外科修复。使用Angio‐Seal后，有2名患者出现了主要并发症，如穿刺部位狭窄或股动脉完全闭塞。这是由于锚和胶原塞位于血管内，引发了血管的血栓性闭塞。随着闭合装置尺寸的增加以及外周动脉疾病分期的进展，并发症的患病率呈上升趋势。因此，Angio‐Seal在外周动脉疾病较重患者中的安全性需要在更大规模的试验中进一步评估。

心血管

Cremophor EL (CrEL) 是一种制剂载体，用于提高多种难溶于水的药物（包括抗癌药物紫杉醇（泰素））的溶解度。与早期报道相反，Cremophor EL 并非惰性载体，而是具有一系列生物效应，其中一些具有重要的临床意义。其使用与严重的类过敏性超敏反应、高脂血症、异常脂蛋白模式、红细胞聚集以及周围神经病变相关。Cremophor EL 的药代动力学行为呈剂量无关性，但其清除率受输注持续时间的显著影响。这一点尤为重要，因为 Cremophor EL 可通过胶束包封改变游离药物浓度，从而影响多种药物的体内分布。

Schiffelers及其同事报告了一项研究，探讨了 CrEL‐PTX 对红细胞（RBCs）的影响，并将其与新型纳米颗粒白蛋白结合型 PTX 制剂（商品名为 Abraxane）暴露后观察到的效果进行了比较[24E]。研究结果显示，CrEL 可引起红细胞溶解以及磷脂酰丝氨酸暴露，从而增加红细胞与内皮细胞的黏附。CrEL 还导致红细胞囊泡化。而以白蛋白配制（不含 CrEL）的 Abraxane 则未引发上述任何对红细胞的影响，表明辅料的选择可能对抗癌药物的疗效和副作用产生显著影响。这是首次揭示 CrEL 副作用的新见解，可能对患有红细胞疾病的患者具有重要意义。

维生素D是一种脂溶性维生素，天然存在于极少数食品中，并广泛作为膳食添加剂或补充剂提供。它是生物学惰性的，在肝脏中经羟基化（转化为25‐羟基维生素D）和在肾脏中进一步羟基化（转化为1,25‐二羟基维生素D）而被激活。维生素D促进肠道钙吸收，并维持足够的血清钙和磷浓度，以保证正常的骨矿化。它也是成骨细胞和破骨细胞进行骨骼生长和骨重建所必需的。维生素D充足可预防儿童佝偻病和成人骨软化症。

尽管儿童维生素D中毒较为罕见，但增加使用维生素D制剂可能会提高中毒风险。已知维生素D中毒可导致儿童高钙血症，并引发肾脏、心脏和神经系统后果。

Fede等人最近报告了两例因自行服用非处方维生素D补充剂导致的维生素过多症病例[25A]。一名12岁男孩因腹痛、便秘和呕吐而住院。常规生化检查发现其存在严重高钙血症和肾功能衰竭。血浆25‐羟基维生素D水平显著升高，而甲状旁腺激素受到抑制。肾脏超声显示有肾结石。通过补液、利尿剂和泼尼松治疗，其钙水平逐步下降。他的兄弟同样接受了相同的治疗，虽无症状但也住院。检查发现其血清钙和肾功能正常，但25‐羟基维生素D水平升高，且甲状旁腺激素受抑制。经检测该非处方补充剂中的维生素D含量，发现高于标示量。因此，维生素D给药存在多种风险，仅在必要时由医生开具，并应在严格的医疗监控下进行。

维生素D有两种单羟基形式：麦角钙化醇（维生素D2）和胆钙化醇（维生素D3）。这两种形式均可作为膳食补充剂，或天然存在于多种食品中，或经强化后存在于食品中。此外，活性二羟基形式也可在市面上获得，用于治疗低钙血症。

鉴于越来越多的研究、近期关于维生素D中毒的报告以及维生素D补充剂使用的增加，儿科内分泌学会(PES)的药物与治疗委员会对目前推荐的高剂量维生素D的安全性以及儿科中毒病例进行了系统综述（详见[26R]）。根据其研究结果，近期的中毒病例均与生产或配方错误或总剂量在240 000–4500 000国际单位（总剂量）范围内的高总摄入量有关。目前的安全指南将儿童在2–4周内的最高摄入量限制在1000–5000国际单位/天。

在患有原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)的成人患者中，常观察到维生素D不足。然而，由于可能存在相关风险，这些患者通常不给予维生素D补充，以防高钙血症或高钙尿症。关于维生素D补充对PHPT患者的影响，相关数据有限。

病例报告[27A]：

• 两名女性（A：53岁/体重指数28；B：63岁/体重指数24）被诊断为原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）且存在维生素D缺乏，错误地被处方了240万国际单位（每日30万国际单位，持续8天）和450万国际单位（每日30万国际单位，持续15天）的维生素D3，而本应仅服用单次口服剂量30万国际单位。对患者随访4个月，期间检测了离子钙、肌酐、甲状旁腺激素（PTH）、25‐羟基维生素D、1,25‐二羟基维生素D以及尿钙/肌酐水平。在观察期内，25‐羟基维生素D水平迅速升高，患者B在第一个月内即超过150 ng/mL，患者A在第二个月达到该水平，并在观察期结束时升至≥70 ng/mL。相反，PTH水平在维生素D负荷后迅速下降，但从第二个月开始再次上升。要求患者增加每日饮水量（超过3升/天）。两名患者均未出现高钙血症的症状或临床体征。4个月后，由于骨质疏松，两名患者接受了手术治疗，均切除了甲状旁腺腺瘤。术后1年，患者未出现任何并发症。意外的维生素D过量补充导致轻度高钙血症和高钙尿症升高，但未出现毒性相关的临床表现。然而，最初发现的25‐羟基维生素D与PTH水平之间的显著负相关强烈提示，即使在PHPT患者中，PTH分泌也可能受到维生素D的调节。

全身毒性

Aczone®是一种美国食品药品监督管理局批准的局部用5%氨苯砜凝胶制剂，用于治疗炎症性和非炎症性痤疮。氨苯砜是一种抗菌抗生素，可在炎症过程中抑制髓过氧化物酶。Aczone凝胶最常见的副作用是治疗部位皮肤出现干燥、发红、油腻和脱皮。氨苯砜也有口服药片剂型，与引起溶血性贫血相关。然而，据认为局部使用氨苯砜不会产生足够高的全身药物浓度以引发临床症状。有趣的是，最近报道了一例在局部使用氨苯砜凝胶治疗面部痤疮后出现罕见不良反应的病例[28A]一名19岁女性（体重51公斤）使用Aczone一周后出现头痛、呼吸急促以及嘴唇和手指发蓝。检查发现她的高铁血红蛋白水平为20.3%，而正常值为<0.1%。患者出现口周和肢端发绀，经静脉注射亚甲蓝治疗后症状缓解。治疗2小时后，其高铁血红蛋白水平降至2%以下。尿液药物筛查显示存在氨苯砜。由于该患者无开放性伤口可能促进全身性药物吸收，因此对于这一罕见副作用尚无明确解释。本病例报告强调了局部药物制剂在治疗使用过程中可能导致全身性药物吸收及毒性的潜在风险。

神经学

双硫仑（四乙基硫脲二硫化物）是一种季铵化合物，已用于治疗酒精依赖超过60年。它是一种多巴胺‐β‐羟化酶抑制剂，可导致大脑中多巴胺浓度升高。最初使用双硫仑时，剂量远高于现在（1000–3000 mg），由于出现神经毒性、谵妄和精神病的报告，目前剂量已降低至250–500 mg。

Alves等人报告了一例在酒精戒断患者中使用双硫仑治疗酒精中毒时出现罕见并发症的病例[29A]。一名42岁男性在开始使用双硫仑治疗酒精依赖3周后出现精神病性症状。该患者有12年慢性酒精中毒病史，已接受双硫仑治疗（250毫克/天）1个月，既往无其他精神疾病史。在继续服用双硫仑的同时摄入酒精后，其症状加重。当患者被送入急诊室时，表现出双硫仑‐酒精反应的症状，包括心动过速、出汗和呕吐。血清学检查显示肝功能异常（GGT‐124，ALT‐92）；酒精检测阳性——0.07。患者住院后停用双硫仑，4天内症状消失，并在6周后仍保持无症状状态。双硫仑治疗可能引发精神病，其表现可能与酒精诱发的精神病性障碍相关，如出现妄想及听觉和视觉幻觉等症状。在临床实践中，伴有双硫仑治疗的酒精中毒相关精神病常被忽视，应引起重视。有精神病家族史的患者由于遗传易感性，较其他人更易受精神病诱发因素的影响。该患者的父亲此前曾被诊断为慢性酒精中毒，他出现了精神病性症状。由于家族史，该患者可能多巴胺‐羟化酶水平较低；因此，当双硫仑抑制该酶时，更容易诱发精神病。其他近期研究报告提到了双硫仑摄入的副作用，包括肝功能衰竭[30A]以及心肌梗死的风险[31A]。

氟化物主要通过饮用饮用水摄入。尽管在低浓度下是安全甚至有益健康的，但长期大量摄入可溶性氟化物盐类是危险的。以常见的氟化物盐氟化钠(NaF)为例，对大多数成年 人类 的致死剂量估计为5–10 g（相当于32–64 mg/kg 元素氟/kg 体重）。摄入氟化物在剂量至少比致死剂量低15–20倍（0.2–0.3 mg/kg或一个50 kg个体的100–150 mg）时即可引起胃肠道不适。虽然低剂量的氟化物有助于口腔健康，但大剂量的慢性暴露会干扰骨骼形成。因此，最普遍的氟中毒案例源于饮用异常富含氟化物的地下水。

近期文献综述指出，有关氟化物相关副作用的多项报告不容忽视。在一项研究中，对瑞典卡尔马县摄入来自富含氟元素井水的儿童进行了评估[32c]。这些井水中氟元素的含量超过了美国环保署规定的0.06 mg/kg‐day限值。仅通过饮用水暴露评估，就有高达48%的儿童处于风险之中；当考虑其他可能的暴露途径，如饮料和食品、牙膏摄入、粉尘吸入时，这一比例上升至77%。因此，总暴露量应考虑所有可能的暴露途径。

另一项研究观察了72名（6–12岁）儿童在饮用水及用该水烹制的食品中长期暴露于氟化物（5.3 mg/L）的情况下，氟化物与细胞凋亡或炎症过程中基因表达的相互作用[33c]。CD25基因表达水平与尿液中氟浓度呈负相关。年龄和身高影响cIAP‐1的表达，而XIAP的表达仅与年龄相关。此外，与9至12岁组相比，6至8岁暴露于最高氟浓度的儿童组中CD25阳性和CD40阳性细胞的比例较低。这些变化可能降低暴露于氟化物儿童的免疫反应。

在印度比哈尔邦加亚地区进行的另一项研究分析了用于饮用和烹饪的地下水中的氟化物，并开展了健康调查[34c]。调查数据显示，在高氟地区（2.23 mg/L），超过50%的成年人和超过55%的儿童报告有胃肠道（GI）不适，而在对照地区（0.03 mg/L），仅有不到20%的成年人和不到10%的儿童报告有胃肠道问题。血液学分析显示，氟中毒患者的血红蛋白、红细胞压积、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量及平均红细胞血红蛋白浓度降低，出现贫血现象。

心血管

FloSeal 和 SurgiFlo 止血基质通常用于手术（非眼科）中作为辅助止血手段，以促进凝血并尽量减少失血。它们分别由牛源和猪源明胶基质组成，可在植入椎弓根螺钉期间注入椎弓根以控制骨性出血。该明胶基质由交联明胶微球构成，并在使用前立即与凝血酶混合。

Woerz 报告了2例在接受骨内注射 FloSeal 后出现术中心血管问题的儿科脊柱畸形重建手术患者[35A]。

病例#1

：一名11岁女性青少年特发性脊柱侧弯患者正在接受常规后路脊柱器械固定和融合术。在放置第四个椎弓根螺钉期间，患者出现严重低血压、心动过速和气道压力升高，需静脉注射肾上腺素和去氧肾上腺素进行血流动力学支持。术后检查显示牛源明胶免疫测定呈阳性。1周后再次手术时未使用 FloSeal，未报告任何血流动力学不稳定的事件。

病例#2

：一名9岁女性幼年特发性脊柱侧弯患者正在接受生长型脊柱结构手术，在向两个椎弓根通道内给予 SurgiFlo 后，出现严重低血压、心动过速和气道压力升高。2周后再次手术时未使用 SurgiFlo，未报告任何血流动力学不稳定的事件。

两名患者在使用明胶基质后立即出现过敏性休克症状。最近报道了类似的事件[36A]一名9岁男孩在接种已知含有明胶的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后发生过敏性休克。尽管明胶过敏在I型超敏反应中对疫苗的反应已有明确描述，但这是首次报道与止血剂相关的术中过敏性休克病例。特应性体质、哮喘患者和过敏者比非过敏者更容易发生超敏反应。FloSeal或SurgiFlo中的明胶来源于牛源，哺乳动物明胶抗原之间具有高度交叉反应性。研究结果还强调了确定患者术前过敏史以及对动物来源明胶产品进行免疫检测的重要性。

心血管

灌溉用水

1.5%甘氨酸灌洗液USP是一种无菌、无热原的水溶液，通常用于经尿道前列腺或膀胱手术。由于甘氨酸是内源性氨基酸，通常使用甘氨酸不会引起过敏反应。然而，Hahn等人最近基于对临床前和临床研究文献的系统综述提出，应完全避免将甘氨酸用于灌洗[37R]。总体而言，他分析了11项动物研究、3项在健康受试者中的研究以及6项在患者中进行的研究，这些研究均在经尿道前列腺切除术期间使用了甘氨酸溶液。这些研究表明，在给予或吸收甘氨酸溶液后会出现不良反应。同时还指出，较高浓度的甘氨酸（如2.2%）比1.5%甘氨酸更具毒性。副作用包括组织损伤或死亡率升高（在动物中），或症状加重（在志愿者和患者中）。

在小鼠模型中，早期研究显示甘氨酸输注会引起心肌缺氧和炎症[38E]。另一项研究表明，1.5%甘氨酸导致猪体内低渗压和组织骨架破裂[39E]。在健康志愿者中，甘氨酸输注通常引起皮肤刺痛感、潮红、视力模糊、不适、轻度恶心和疲劳等症状。这些效应与血氨水平相应升高相关，达到 354 μM，比正常水平高10倍。在针对接受经尿道前列腺切除术患者的临床研究中，一项研究显示有统计学意义的循环系统症状，如液体吸收增加（>1 L）。此外，与使用甘露醇相比，恶心、头痛和视觉障碍等神经系统症状也更为明显。一些患者中也报告了血氨升高。高氨水平的潜在机制尚不明确，而其抑制性神经递质这些特性被认为会导致视力受损。总体而言，这些研究降低了人们对甘氨酸作为灌洗液优于其他替代品的热情。

膳食甘氨酸

艾略特及其同事报告了一项研究，旨在评估膳食甘氨酸对血压的影响[40C]。通过食用红肉摄入的动物蛋白被认为与血压升高有直接关系。动物蛋白富含多种氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸等。在该横断面流行病学研究中，来自中国、日本、英国和美国17个随机人群样本的4680名受试者（年龄40–60岁）接受了血压监测，并记录了膳食情况，同时分析了尿液样本。

膳食甘氨酸占总蛋白质摄入量的百分比与血压直接相关。据估计，每日每多摄入0.71克甘氨酸，收缩压将升高2–3毫米汞柱。西方人群因摄入较多甘氨酸而导致的血压升高幅度大于东亚人。有趣的是，在西方人群中，肉类是膳食甘氨酸的主要来源，而在东亚人群中，甘氨酸主要来自蔬菜和鱼类。然而，仍需进一步研究以验证该效应的可重复性。在相关的喂食蔗糖的大鼠临床前研究中，观察到的却是相反的作用。本研究中观察到的直接关联的生物学机制仍有待探究。

乙二醇

泌尿道

防冻液/汽车冷却液、空调系统中的乙二醇是人类急性肾毒性相对常见的原因。这种情况通常是由于意外摄入这种味甜、无色、无味的液体所致，但也存在将其作为廉价酒精替代品故意滥用的情况。此类急性中毒的死亡率很高（≥30%），仅次于甲醇中毒。最近报道了一例[41A] 52岁农民病例，该患者因感觉不适、无尿和水肿持续2天被送入急诊科，随后被诊断为晚期肾衰竭。一周前他曾多次将防冻剂吸入嘴中。当出现头痛和恶心时，他还饮用了酒精。

该病例具有特殊性，因为患者并未立即出现神经抑制，最初仅表现为恶心。然而，一周后出现了持续的肾功能衰竭。出现急性肾损伤，据信是由于摄入乙二醇所致，肾活检中发现草酸钙结晶可佐证。草酸是乙二醇代谢的代谢终产物。

丙二醇

丙二醇（PG）是一种合成共溶剂，广泛用作多种药物制剂中的增溶添加剂。美国食品药品监督管理局（FDA）已将丙二醇归类为“公认安全”（GRAS），可用于食品。传统上认为成人患者因丙二醇引起的全身毒性风险较低；然而，已有多个病例报告指出丙二醇可导致高渗状态、阴离子间隙升高性代谢性酸中毒、溶血、神经毒性及急性肾功能不全，这挑战了原有的观点。大多数含丙二醇作为辅料的药品通常用于接受合并用药的危重病人，因此很难明确区分哪些不良反应 specifically due to PG。巴特等人最近报告了一例与输注抗癫痫药物苯巴比妥和苯妥英钠相关的丙二醇毒性病例，该病例发生在难治性癫痫持续状态的患者中[42A]。丙二醇毒性包括乳酸酸中毒、肾功能衰竭以及类似败血症的多器官衰竭。既往肾病是诱发毒性的关键因素。

在另一项研究中[43A],持续静脉输注戊巴比妥与丙二醇中毒引起的严重酸中毒相关，停用该制剂后症状得以缓解。

儿童毒性

Pageler 等人最近的一篇综述全面阐述了丙二醇在儿科人群中使用的不良反应，并提供了安全处方指南[44M]。该研究涵盖了1970年至2010年的医学文献。其主要结论总结表明，作为药物辅料使用的丙二醇（PG）与中枢神经系统和心脏毒性相关。在儿科患者中，尤其是重症监护室接受持续药物输注的患者，长期使用时丙二醇容易蓄积。含有丙二醇的常用药物包括劳拉西泮、苯巴比妥和地高辛。丙二醇不显著与血清蛋白结合，可通过血液透析清除。

电子烟

在美国，电子尼古丁输送装置（如电子烟）的使用正迅速流行。在电子烟中，尼古丁及其他成分在吸入前被气溶胶化。然而，由于缺乏相关研究，关于电子烟对人类健康影响的科学证据仍然有限且存在混淆。

标准化的测试方法。尽管电子烟气溶胶中的有毒成分可能少于香烟烟雾，但评估电子烟是否比香烟危害更小的研究在很大程度上尚无定论。

除了尼古丁外，液体中的其他成分也可能带来危害，例如溶剂、香料、添加剂和污染物。乙二醇和甘油蒸气是大多数电子烟补充液的常见成分[45E]。对各种 vaping 溶液的分析显示，丙二醇（PG）的浓度范围从60%到90%，甘油含量高达15%，尽管一些供应商报告了等比例混合物，还有些则完全用甘油和水替代丙二醇。PG 在气溶胶化形式下是已知的上呼吸道刺激物。这对于患有哮喘、肺气肿或慢性支气管炎等慢性肺部疾病的人可能构成潜在担忧。PG 雾气还可能导致黏膜和眼睛干燥。

虽然 PG 不会引起细胞毒性效应，但与电子烟使用相关的蒸气长期吸入可能由于颗粒尺寸减小和暴露表面积增加而导致不同的行为。在有限的研究报告中，有证据表明呼出的一氧化氮（FeNO）减少，呼吸阻抗和气流阻力增加，类似于吸烟的影响[46c]。

在已分析的电子烟液体中，另一种常见成分是甲醛，它是一种致癌物，也是丙二醇的已知降解产物。在一项研究中，戈尼维茨及其同事检测了12个品牌的电子烟，发现了3种羰基化合物，即甲醛、乙醛和丙烯醛[47E]尽管其水平比烟草香烟排放物低9–450倍。在另一项研究中，通过观察多种电子烟蒸气样本（在vaping过程中，丙二醇在氧气存在下的热降解产生），结果显示超过2%的总溶剂转化为甲醛，达到的浓度甚至高于尼古丁[48E]。其他研究也表明，由各种市售电子烟溶液产生的蒸气会使使用者暴露于有毒羰基化合物，包括致癌物甲醛和乙醛[49E, 50E]。事实上，从基于丙二醇的溶液产生的蒸气中，羰基化合物的含量最高。当使用可变电压电池以高电压进行vaping时，电子烟带来的甲醛暴露量尤其高。

迄今为止，有关短期使用电子烟对心血管和呼吸功能结果影响的临床研究较为有限，这些研究表明，即使有报道称电子烟存在某些有害影响，但与吸传统香烟相比，其危害明显较轻。然而，评估这些研究的预后意义仍存在困难；在得出明确结论之前，需要更多长期数据。目前关于人类慢性吸入这些化学物质的数据有限，且尚无研究专门探讨二醇类的作用。读者可参阅波洛萨及其同事近期发表的关于电子烟安全性评估和风险评估的全面综述[51R]。

感觉系统：眼

透明质酸酶（Hylase Dessau®）是一种代谢透明质酸的酶，已被证明可增强药物扩散，从而提高局部麻醉药的疗效。它用于治疗与美容手术相关的下眼睑水肿。基于透明质酸的皮肤填充剂通常被视为安全的操作程序，尽管罕见的并发症可能包括眼睑水肿的发生，这可能是全身性或眶周疾病的一个征兆。格伯等人进行了一项研究，以评估透明质酸酶在管理下眼睑水肿方面的疗效，并提出其可松解细胞外基质的假设[52c]。在这项回顾性分析中，20名患有下眼睑水肿的患者每侧眼睑接受了0.2–0.5 mL Hylase（20–75 国际单位）的注射。尽管透明质酸酶在单次注射后能快速有效地缓解眼睑水肿，但有两例病例显示，它也可能部分或完全溶解了已注射的透明质酸填充剂，可能是因为注射体积过大所致。这种情况会对泪沟填充产生负面影响，如出现瘀斑、颜色改变和肿胀，并需要采取额外的诊断措施。需要注意的是，一些相关的体外 研究，例如马拉齐及其同事的研究，评估了透明质酸酶对皮肤和软组织存活率的影响[53E]。据报道，高浓度的该酶可能会抑制皮肤存活率。此外，浓度依赖性透明质酸酶毒性也被提及是白内障手术后区域麻醉引起的术后眶周炎症的原因之一[54A,55A]。

肾毒性

像沃尔文、赫斯潘或赫克斯特（6% 溶液）这样的羟乙基淀粉（HES）溶液在需要进行血浆容量扩张时，被广泛用于治疗低血容量（血容量减少）。近期大规模随机试验表明，低分子量 HES（如沃尔文，MW 130000）会增加急性肾损伤和死亡率的风险（见 [56R] 中的综述）。然而，这些研究主要针对接受大剂量 HES 输注的危重病人（例如败血症和重大创伤患者）。但与通常长期接受高剂量 HES 的重症患者不同，外科手术患者通常仅在数小时内接受较小剂量的 HES。目前尚不清楚在危重病人中观察到的 HES 不良反应是否同样适用于常规外科手术患者。

库尔茨等人最近评估了术中羟乙基淀粉给药与术后之间的关联非心脏手术后肾脏功能[57C]。为此，选择了赫克斯特（高分子量，670000）。作者回顾了14680名接受胶体液的患者和14680名接受非胶体平衡盐溶液即晶体液的患者。数据显示，使用赫克斯特发生更严重程度急性肾损伤的比值比使用晶体液高21%（6–38%）（P = 0.001）。急性肾损伤风险随胶体液用量增加而升高（P < 0.001）。相比之下，胶体液使用与急性肾损伤的关系在不同基线急性肾损伤风险下无差异（P = 0.84）。胶体液使用与住院期间（P = 0.81）或90天（P = 0.02）死亡率之间无关联。因此，在接受非心脏手术的患者中，赫克斯特相关的剂量依赖性肾毒性与重症患者中的随机试验结果一致。

尽管确切的机制尚不明确，但胶体液导致肾损伤的潜在风险已广为人知。分子量小于肾阈（60–70 kDa）的羟乙基淀粉通过尿液排出；较大的分子则先被 α‐淀粉酶降解后再经肾脏排泄。较大分子量的羟乙基淀粉在血液中循环时间更长。随后，羟乙基淀粉因细胞质空泡形成引起肾小管肿胀和渗透性坏死，被认为可导致肾毒性。这些效应明显与分子量相关。因此，分子量较低且取代度较低的Voluven预计比赫克斯特具有更好的耐受性。

免疫学

20世纪90年代，有粉天然橡胶乳胶手套相关的过敏在医护人员中广泛存在。随后使用无粉低蛋白乳胶手套显著降低了发生率。然而，仍不断有少量职业性乳胶过敏的报告出现。Ahmed等人通过回顾文献，以确定对I型乳胶过敏工作者的最佳管理措施[58R]。该综述表明，有充分证据显示乳胶过敏个体的症状和致敏标志物与在工作场所使用天然橡胶乳胶手套有关。即使已致敏个体佩戴无粉乳胶手套，他们仍可能因同事使用有粉乳胶手套而面临暴露风险。

由于成本低廉，有粉乳胶手套在发展中国家的医院中仍在广泛使用。一项针对泰国医院女性护士的横断面研究[59c]报告称，佩戴超过15副乳胶手套不仅会引起皮肤症状，还会引起打喷嚏、鼻炎甚至哮喘等呼吸道症状天。瑞等人报告了2000年至2009年间对9660名医护人员进行的10年随访，发现许多受试者出现与常见过敏原相关的过敏症状，且过敏者风险更高[60c]。

一项关于先天性障碍（如脊柱裂）患者产前乳胶致敏的有趣初步研究被报道[61c]。人们认为这些患者特别容易发生IgE介导的乳胶致敏和超敏反应。这些患者中的患病率明显更高（25–65%），相比之下健康儿童仅为0.7%。这些患者的乳胶特异性IgE和总IgE水平显著高于健康个体（P = 0.001）。目前越来越多的证据表明，产前暴露于过敏原在过敏发展过程中起着重要作用。出生时即存在过敏原特异性T细胞可能意味着特异性免疫反应可在子宫内发育。此外，乳胶过敏原与脑脊液或脑膜层接触会引发局部过敏反应。因此，这项初步研究为与脊柱裂相关的免疫学反应提供了新的见解。升高的乳胶特异性IgE水平未来可能与乳胶过敏的发生相关。

剂量限制性毒性

纳米药物（如聚乙二醇化脂质体）是一类新型的药物递送系统，可在增加抗癌化疗药物对肿瘤递送的同时，降低非选择性毒性。这些纳米载体直径约为100纳米，具有脂质双分子层外壳，其水相核心中包封着抗癌药物。脂质体的独特之处在于能够提高药物溶解度，并改变小分子药物在靶部位（即肿瘤）的生物分布和药代动力学特性。聚乙二醇化（Pegylation）是指通过在脂质体表面修饰水溶性聚合物聚乙二醇，从而赋予脂质体隐形特性，使其在体内循环时间更长，并逃避免疫系统的网状内皮系统（肝脏和脾脏）的摄取。聚乙二醇化阿霉素脂质体制剂（Doxil®）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗难治性卵巢癌患者。尽管 Doxil的安全性已有较充分的研究，但关于接受Doxil治疗后发生掌跖红斑（PPE，又称手足综合征）的卵巢癌患者的临床风险因素的信息仍然有限。这是一种在约30% 接受Doxil治疗的卵巢癌患者中发生的并发症，表现为手掌和脚底发红、压痛，有时出现水疱，严重损害日常功能。盖格等人对复发性卵巢癌患者进行了回顾性分析2005年起接受多西紫杉醇治疗–2009[62c]。研究结果显示，在133例患者中，有23%的患者出现掌跖红斑（PPE）。与以往报道不同的是，其中75%的患者在前3个输注周期内即出现PPE，提示PPE发生较早。PPE的发生并不受剂量限制，且与既往是否接受过化疗无关。PPE毒性的程度可能较轻，可能是由于采取了预防措施，例如每次输注前使用皮质类固醇（地塞米松）。多西紫杉醇似乎通过不同于典型小分子细胞毒性药物的生物系统进行代谢。由于多西紫杉醇能够逃避网状内皮系统（RES）的清除，其清除率较低，单核细胞计数减少，从而导致掌跖红斑（PPE）毒性的增加风险。PPE毒性增加的另一个原因可能与多西紫杉醇的分子大小有关。由于其大分子特性，多西紫杉醇倾向于在血管通透性较高的区域（如手掌和足底）聚集，这是由于众所周知的“增强渗透性和滞留”（EPR）效应所致。

总体而言，这项单中心研究得出了几项观察结果，有必要进一步研究多西紫杉醇的代谢机制。近年来，纳米级药物载体（如脂质体、树状大分子、金纳米颗粒等）在设计和开发方面的进展有望改善传统的化疗方案和治疗效果，然而，要实现这些新型纳米药物的临床成功，仍需进一步了解其作用机制和生物命运。

药物过量

镁（Mg）常见于非处方药中，常被用作泻药，因此服用含镁泻药后出现腹泻可能是镁过量的轻度症状。抗酸剂也含有镁。在无肾功能损害的情况下，多余的镁会通过肾脏排出。镁是一种有助于肌肉功能和维持能量的重要矿物质。高镁血症通常发生在大量摄入镁补充剂（如片剂或液体形式）时。通过食用天然含镁的食物（如水果、蔬菜、坚果和全谷物）导致镁过量的情况极为罕见。

肾功能受损的人群面临最高的镁过量风险。即使是中度的镁过量，也可能导致患有肾脏疾病者血压下降。Nagao等人最近报告了一例因口服含MgCl的牛奶引发高镁血症致死的病例2[63A]。尸检未发现其他损伤或疾病，而血清Mg浓度为10.2毫克/分升。此类报告提示了含镁食品和补充剂的潜在风险。

药物相互作用

过去20年中，镁被用于抑制早产。产前暴露于硫酸镁已被证明可降低与早产相关的脑室内出血、脑性瘫痪和新生儿死亡率。其建议的作用机制是镁可扩张大脑中的血管，减轻缺氧并防止脑损伤。人们还认为它可减少钙进入大脑。然而，Sherwin等人报告的一个令人担忧的原因是硫酸镁（MgSO4）[64c]与心血管药物可能发生的药物相互作用。本报告研究了2009–2011年期间因接受一剂或多剂MgSO4并同时使用其他药物（如氨基糖苷类抗生素、抗酸剂、泻药、钙通道阻滞剂、皮质类固醇、利尿剂、维生素D类似物）而住院的孕妇，这些药物均被禁用于接受MgSO4的患者。最常见的潜在相互作用药物是钙通道阻滞剂、利尿剂以及抗酸剂/泻药。这些相互作用中的大多数导致这些女性住院时间延长。三名接受利尿剂呋塞米的女性出现了心脏骤停。该报告可结合另一份较早但令人担忧的报告来看，即硫酸镁4治疗与早产儿死亡率之间存在相关性[65c]。当有明确证据显示子宫活动增加时，应谨慎使用MgSO4来管理胎儿窘迫。

偏头痛的治疗

氧化镁–常以药片形式用于预防偏头痛，剂量为每日400至500毫克。急性期也可通过静脉注射硫酸镁4 ，剂量为1–2克。剂量相关的腹泻和痉挛常作为副作用出现。人们认为，镁可能阻止引发常见先兆症状（如视觉和感觉变化）的脑信号传导波。镁还可改善血小板功能，并减少大脑中疼痛传递物质（如P物质和谷氨酸）的释放或阻断其作用。此外，镁还可能防止神经递质血清素引起的脑血管收缩。Parmar 等人[66M]最近报道了一项双盲随机对照试验，旨在评估静脉注射镁治疗成人急性偏头痛的疗效和耐受性。对295例患者的荟萃分析未能显示静脉注射镁在减轻成人急性偏头痛或疼痛方面具有有益效果。另一方面，接受镁治疗的患者出现更多副作用，如头晕、心律不齐和出汗。因此，镁治疗偏头痛的结果不如互联网或社交媒体上的报道所声称的那样有说服力。

胰腺内脏利什曼病（VL）或黑热病被世界卫生组织（WHO）列为十大重要传染病之一，在印度、巴西和苏丹等发展中国家尤为常见。米替福司是一种烷基磷酰胆碱类药物，最近被引入作为治疗内脏利什曼病的首个口服药物，在印度等国家已被用作一线治疗方案。尽管该药的副作用包括胃肠道毒性如腹泻、呕吐，但此前尚未报道其与急性胰腺炎相关，而其前一代药物葡萄糖酸锑钠则曾有此类关联，但因药物耐药性问题现已停用。达斯及其同事最近报告了一例在使用米替福司治疗内脏利什曼病期间发生致命性急性胰腺炎的病例[67A]。一名41岁男性患者，长期发热伴肝肿大，但肝肾功能正常，经检测确诊为内脏利什曼病。初始治疗给予米替福司胶囊（50 mg，每日两次，持续28天）。治疗第13天时，患者出现弥漫性腹痛、面色苍白、呕吐及腹部压痛。诊断为内脏利什曼病合并急性胰腺炎。血液检查显示白细胞总数升高、血红蛋白降低以及血清酶、血尿素氮和血清肌酐水平升高。腹部CT扫描显示急性坏死性胰腺炎征象。患者接受抗生素及静脉输液治疗，但三天后因肾功能衰竭和败血症死亡。根据Naranjo不良反应评分，急性胰腺炎的发生被认为与米替福司有关。此病例的特别之处在于，胰腺炎通常与内脏利什曼病和人类免疫缺陷病毒（HIV）共感染患者相关，而本例患者为免疫功能正常者。因此，该研究提示有必要通过血液学和生物化学指标进一步研究米替福司的药物不良反应。

对羟基苯甲酸酯（parabens）是对羟基苯甲酸酯类化合物，通常指用作药品、食品和化妆品中的防腐剂的一类化合物。其中甲基和丙基对羟基苯甲酸酯是最常见的类型。在低浓度下，它们对酵母菌、霉菌和细菌具有广谱抗菌活性。它们在生理条件下具有化学稳定性，且通常全身毒性较低。大约在千禧年之际，有多篇报告指出对羟基苯甲酸酯具有雌激素活性和致癌潜力，美国食品药品监督管理局已对此类物质的允许使用进行了规范化妆品中对羟基苯甲酸酯的含量，单一酯类不得超过0.4%，所有对羟基苯甲酸酯混合物不得超过0.8%。

个人每日平均总对羟基苯甲酸酯暴露量估计为76 mg，其中化妆品和个人护理产品占50 mg，药品贡献25 mg，食品贡献1 mg。近期的人体研究表明，重复使用含甲基对羟基苯甲酸酯的外用制剂会导致该化合物在皮肤角质层（最外层）中积累增加。口服或静脉注射的对羟基苯甲酸酯通常在肠道和肝脏中被酯酶代谢。

对羟基苯甲酸酯已在尿液、血清、母乳和精液中被检测到。Koeppe 等人观察到成年女性尿液中对羟基苯甲酸酯水平与血清甲状腺激素浓度之间存在逆相关关系[68c]。对羟基苯甲酸酯在尿液中经常被检出，包括孕妇和儿童。对羟基苯甲酸酯也存在于人胎盘组织中，且孕妇尿液中的对羟基苯甲酸酯浓度与其新生儿的浓度之间存在强相关性，表明该化合物可从母体转移至胎儿。少数研究发现，孕妇体内对羟基苯甲酸酯水平与氧化性 DNA损伤的生物标志物相关。尽管这些相关性可能是偶然的，但对羟基苯甲酸酯即使在极低浓度下仍有可能影响机体稳态。

致癌性

另一个令人担忧的观察结果是在乳腺癌患者的乳腺组织中检测到了对羟基苯甲酸酯[69R]。一种假说认为这与使用腋下除臭剂以及乳房外上象限乳腺癌发病率增加有关。因此，有必要开展涉及人类的进一步研究，以评估对羟基苯甲酸酯可能产生的不良反应。此外，还应测试对羟基苯甲酸酯对免疫系统和中枢神经系统组织的影响。

致突变性

儿童和新生儿过度暴露于邻苯二甲酸盐和酚等内分泌干扰化合物（EDC）可能影响其结构和功能发育，并对日后疾病表现产生影响。邻苯二甲酸盐是邻苯二甲酸的二酯，广泛用于清漆、乳液以及医疗器械等多种消费品中。双酚A（BPA）则广泛用于塑料容器中。这些有害化学物质的暴露可通过饮食摄入、皮肤吸收或通过注射的肠外途径发生。

越来越多的证据表明，表观遗传机制可以改变基因‐环境相互作用。印记基因如IGF2和H19在其中发挥着重要作用胎儿和胎盘生长，因此可能是疾病的发育起源。迄今为止，很少有研究探讨酚类和邻苯二甲酸盐暴露后组织中的表观遗传谱是否发生改变。米歇尔斯及其同事分析了196名女性的胎盘组织，以研究孕早期个体邻苯二甲酸盐和酚类生物标志物暴露与胎盘样本中H19和IGF2甲基化及等位基因特异性表达的相关性[70c]。总体而言，邻苯二甲酸盐生物标志物的尿液浓度之间的相关性高于酚类。环境内分泌干扰物暴露后胎盘中的表观遗传修饰表现出性别二态性。酚类和邻苯二甲酸盐在统计学上显示出显著的性别交互作用。对于IGF2，男性胎盘样本在酚类暴露后更易发生DNA甲基化改变，而女性胎盘样本在邻苯二甲酸盐暴露后更易受到影响。这些印记区域的甲基化或表达变化对出生身长或出生体重均无显著影响。邻苯二甲酸盐和酚类如何发挥表观遗传效应的机制目前仍在研究中；然而，本研究为环境内分泌干扰物暴露后发生的表观遗传机制提供了新的见解。有关当前人类和动物研究中双酚A暴露对生殖、行为和致癌作用的影响并聚焦于表观遗传机制的综述，请参阅比拉耶夫等人报告的论文[71R]。

心血管

硬化疗法是一种用于消除静脉曲张和蜘蛛静脉的医疗程序。该程序包括将一种溶液（通常为1%聚多卡醇或十四烷基硫酸钠的盐溶液）直接注射到静脉中。该溶液会刺激血管内壁，导致血管肿胀并粘连，血液凝结。随着时间推移，血管会转化为瘢痕组织并逐渐消失。超声引导泡沫硬化疗法是治疗静脉曲张的常用手术替代方法。

随机试验和荟萃分析表明，这些治疗方法在短期内有效，但此前尚未将安全性和生活质量作为泡沫硬化疗法的主要结局指标进行评估。

一项名为“激光、手术与泡沫硬化疗法比较（CLASS）[72C]”的近期临床试验旨在评估静脉曲张治疗对生活质量及其他结局的影响。该研究纳入了英国11个中心的798名原发性静脉曲张患者，并记录了6个月时疾病特异性生活质量与通用生活质量等主要结局。次要并发症和临床成功的结局也被测量。观察到泡沫硬化疗法治疗后疾病特异性生活质量平均值比手术治疗后更差（P = 0.006）。泡沫组中深静脉血栓形成等操作相关并发症的发生频率（6%）高于激光治疗组（1%）。有趣的是，泡沫硬化疗法的严重不良事件发生频率约为3%。基于大隐静脉主干成功消融的临床成功，泡沫治疗低于手术（P < 0.001）。

泡沫硬化剂由空气和聚多卡醇或十四烷基硫酸钠等硬化剂混合而成，相较于传统的液体硬化剂具有优势，因为泡沫是浓缩溶液，能够置换血柱而不是溶解于循环血液中。此外，泡沫能更好地附着于静脉壁，并与内皮有更大的接触表面积。张等人报道了一项对照研究，比较了使用泡沫与液体硬化疗法治疗曲张分支静脉的疗效和不良反应[73c]。患者于2007–2009年期间入组。通过微导管注射泡沫或液体硬化剂，随后进行腔内激光消融（EVLA）。

曲张分支静脉在泡沫硬化疗法治疗的患者中完全硬化的比例（92.7%）高于液体硬化疗法治疗的患者（71.8%）（P = 0.014）。然而，监测