慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种CD5+CD19+的成熟小B细胞在外周血、淋巴组织器官、骨髓积聚的慢性淋巴增殖性疾病，老年人多见，近年来随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、磷脂酰肌醇3激酶抑制剂（PI3Ki）及B细胞淋巴瘤2抑制剂（BCL2i）等新型靶向药物的发展，CLL的治疗模式已从传统免疫化疗转化为靶向持续治疗，如今又将从靶向持续治疗向新药联合的固定疗程治疗迈进。
在2024年6月28-30日召开的2024年国际血液病转化医学与创新会议期间，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）易树华教授特邀意大利圣拉斐尔生命健康大学Paolo Ghia教授谈一谈“CLL持续治疗和固定疗程治疗的前沿进展”，医脉通特整理相关内容，以飨读者。
易树华教授：
近年来，CLL的治疗模式发生了从持续治疗至固定疗程方案的重大转变。在临床实践中您会选择哪种治疗模式？临床决策时您会考虑哪些因素？
Paolo Ghia教授：
CLL的治疗模式已从化疗转变为靶向治疗，CLL患者的预期寿命已经与同龄健康个体基本相同。目前对于接受持续治疗的患者，临床正在努力实现从持续治疗到固定疗程治疗的转变，以期能够减少药物暴露、避免更多不良事件发生、避免药物耐药并节省治疗费用。基于此，我认为CLL的治疗模式从持续治疗到固定疗程方案的转变是非常有必要的，且患者也倾向于接受固定疗程治疗。
易树华教授：
创新药的引入改变了CLL的治疗格局。在您看来，未来有哪些联合治疗方案可用于CLL治疗？
Paolo Ghia教授：
有关联合治疗方案，目前我们主要有两种治疗选择：一种是B细胞淋巴瘤因子-2的抑制剂（BCL-2i）维奈克拉（给药12个月）联合奥妥珠单抗（在治疗的前6个月联合给药），但患者需要前往医院接受抗CD20抗体注射给药，可能出现输注反应；另一种是维奈克拉联合BTK抑制剂（如伊布替尼），患者先接受3个月的伊布替尼治疗，以降低加用维奈克拉时出现肿瘤溶解综合征的风险，随后维奈克拉联合伊布替尼给药12个月，共计15个月，这是完全口服的治疗方案，给药更加便捷，尤其对于年轻的患者是一种非常有效的治疗方案，不需要频繁前往医院，治疗后可以快速回归工作和生活。
有关固定疗程治疗，当完成治疗后，无论微小残留病（MRD）水平如何，患者都将停止治疗。未来研究可能探索的方向包括两大方面，（1）进一步延长治疗时间：目前已有多项试验表明，若延长伊布替尼与维奈克拉联合治疗的时间，则更易达到MRD阴性，甚至达到治愈，但目前仍不知道首选和最佳的治疗时长；（2）在标准联合治疗方案中添加新型药物：如在伊布替尼联合维奈克拉的基础上添加抗CD20抗体（奥妥珠单抗）等，但德国CLL研究组开展的GAIA研究显示，接受多药联合治疗的患者会发生更多的不良事件[维奈克拉-奥妥珠单抗-伊布替尼3级和4级感染的发生率（21.2%）高于维奈克拉-利妥昔单抗（10.5%）或维奈克拉-奥妥珠单抗（13.2%）]2。因此，临床医生必须牢记，在寻求治愈或根除疾病的方法时，可能会使患者面临更多不良事件的风险，应积极探索个体化治疗策略。
易树华教授：
MRD是导致疾病复发的根源，其不仅与无进展生存（PFS）及总生存（OS）密切相关，也能准确反映治疗后的肿瘤负荷、有效地评估缓解深度，MRD评估是CLL治疗的重要组成部分，在临床实践中您会如何进行MRD评估？
Paolo Ghia教授：
MRD如今已成为CLL研究的一部分，几乎每项临床试验都必须包括MRD评估，因为可更快评估相关治疗的疗效。目前已有两种MRD评估方法：一种方法是流式细胞术，几乎在任何流式细胞分析实验室都可以进行MRD评估；另一种方法是二代测序技术（NGS），或可更有效地检测到更低水平的MRD，欧洲慢性淋巴细胞白血病研究中心（ERIC）正在努力将该方案标准化，以使其适用于所有研究中心。
然而在临床实践中，目前仍不知道如何有效利用MRD评估，因为没有充足的数据和研究显示是否需要延长治疗时间，是否需要增加治疗类型和次数，以及是否可以在MRD阴性的情况下提前停止治疗。期待未来可以有更多研究、指南/共识可以指导CLL的MRD检测和应用。
易树华 教授
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医学博士、主任医师、博士研究生导师
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淋巴肿瘤诊疗中心二病区主任
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中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
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中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第六届委员、学术秘书
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中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会首届常务委员兼秘书长
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中国华氏巨球蛋白血症工作组组长
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中国滤泡性淋巴瘤工作组副组长
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中国免疫学会血液免疫分会委员
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中国实验血液学会血液免疫学组委员
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天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
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天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
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天津市医疗健康学会血液学专委会第一届委员
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天津市血液与再生医学会理事
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天津市中西医结合学会专业委员会青年委员
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执笔撰写多个淋巴瘤诊治指南与专家共识
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国际华氏巨球蛋白血症专家共识起草专家
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《中国肿瘤临床》、《白血病・淋巴瘤》、《Blood and Genomics》杂志编委
Paolo Ghia教授
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MD, PhD, Full Professor, Medical Oncology
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Director, Strategic Research Program on CLL
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Head, B-Cell Neoplasia Unit
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Visiting Professor, Harvard Medical School/Dana-Farber Cancer Institute
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President, European Research Initiative on CLL (ERIC)
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Treasurer, International Workshop on CLL (iwCLL)
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Associate Editor, CLL at Hemasphere
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He coauthors the EHA-ESMO guidelines for CLL treatment and the ERIC recommendations (IGHV, TP53 and MRD analyses)
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Study of the molecular and cellular mechanisms acting in CLL, including Monoclonal B-cell Lymphocytosis (MBL)
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Published over 350 manuscripts in peer-reviewed journals
参考文献：
1.Eichhorst B, Niemann CU, Kater AP, et al. First-line venetoclax combinations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2023;388:1739-54.
2.中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会,中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 慢性淋巴细胞白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识（2023年版）[J]. 中华血液学杂志,2023,44(03)：182-187.
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