研究背景：

在工业化国家和发展中国家，高血压仍然是心血管、神经系统和肾脏疾病发病和死亡的主要危险因素。尽管现在的药物降压治疗已经很完备，但仍有超过 50% 的高血压患者无法达到目标血压，而药物依从性差是主要原因之一。此外，对于使用了≥3个降压药物，且依从性和持续性都很好的患者，仍有大约9%不能很好地控制血压，也就是药物抵抗性高血压。因此，临床需要一种无依从性问题、降压效果持续、血压波动较小的高血压治疗方案。近年来，基于导管的肾去神经术（RDN）已经开始尝试用于难治性或药物抵抗性高血压的治疗，且来自 Symplicity studies、 Spyral HTN Global Clinical Trial program 和 RADIANCE program的数据已经证明了 RDN 的初步安全性和有效性。

先前设计的RDN试验旨在研究使用非选择性RDN降低血压(BP)，并将其作为主要疗效终点，但在术中并未证实RDN是否成功实施，且存在数个问题未解决，如没有关键的试验来回答 RDN 是否可以在实现高血压患者血压控制在目标水平同时减轻药物负担这一关键问题；在研究中，降压药物的干扰仍然持续存在，而且没有方法来确认消融部位是否正确和RDN是否成功实施。van Amsterdam et al. 和 Mompeo et al. 证明了肾动脉周围的三种神经类型：交感神经、副交感神经（或交感抑制性）和传入神经成分。因此，刺激后血压升高的部位可能代表交感神经纤维为主导，被认为是 RDN 治疗高血压的“热点”；刺激后血压下降的部位可能代表副交感神经支配或降压神经， 被认为是“冷点”，不适合消融。沿肾动脉分布且在受到刺激时不会对血压产生显著影响的部位，被认为是“中性点”，可能代表该部位附近不存在肾神经或平衡的交感神经和副交感神经支配。

标测肾神经、选择性切除肾交感神经、为介入医师提供相应读数，避免无效的RDN是一个未被满足的临床需求。我们的目的是检测肾神经标测/选择性肾去神经支配(msRDN)在难控的高血压(HTN)患者中的安全性和有效性，并确定当诊室收缩压(OSBP)控制在目标水平(<140 mmHg)时，降压药物负担是否减轻。

研究方法：

SMART Study是一项随机、前瞻性、多中心、单盲、假手术对照试验，该试验的一个独特之处是该方案没有冻结降压药物治疗方案。研究设计的流程图如下：

该研究将6个月时的两个疗效终点作为主要结局：治疗组与假手术组相比，OSBP<140 mmHg患者的控制率(非劣效结果)和降压药物复合指数(药物指数)的变化(优效结果)。这种设计避免了假手术组过量服用降压药物造成的混淆。降压药物负担通过复合指数评估，计算方法为：N类（降压药物种类数）×（剂量总和），每种药物的一个标准剂量定义为1，一半剂量定义为0.5，双倍剂量定义为2。15家中国医院参与到这个研究，且220 名患者以 1:1 的比例入组（msRDN组与Sham组）。主要纳入标准包括：年龄（18-65岁）、原发性高血压病史（至少6个月）、心率（≥70 bpm）、OSBP（≥150 mmHg且≤180 mmHg）、动态血压监测（ABPM，24小时SBP≥130mmHg或白天SBP≥135mmHg或夜间SBP≥120mmHg）、无肾动脉狭窄（CTA评估＜50%）和肾功能（eGFR＞45ml/min/1.73m2）。

联合的肾动脉刺激/标测和消融系统由专用的电刺激/标测和消融导管组成（Renal mapping/ablation system），在肾动脉标测/选择性 RDN 手术之前进行肾动脉血管造影评估其解剖特征。msRDN术式分为三个步骤：肾动脉刺激以标测肾脏神经分布、热点消融以及再刺激以确认消融有效或失败。将具有刺激和消融功能的导管置入远端肾主动脉，如果通过肾内动脉（RA）电刺激使SBP升高（≥5mmHg），则选择为RDN部位（热点）；充分且成功的RDN是通过重复的电刺激但血压却没有上升而被确认，否则，需在同一部位进行第二次消融，但在一个部位不允许第三次消融。如果热点被有效消融，导管将被移动到下一个消融部位。每个步骤之间必须等待至少1 分钟。我们仅对直径 > 3 毫米且长度 > 25 毫米的肾主动脉和副动脉进行标测和治疗。在 SBP 下降（≥5 mmHg，冷点）或血压对刺激无反应（中性点）的部位，不进行消融。重复的标测、消融和确认程序被执行，直到整个肾主动脉被测试，然后决定进行治疗或不治疗。

所有入组患者必须遵循标准化的降压药物治疗方案（表 1）和降压药物滴定方案（图 2），以将 OSBP 控制在 <140 mmHg。

在msRDN术后的各个随访点评估诊室血压。如果患者的OSBP未达到目标水平（<140 mmHg），则滴定抗高血压药物的剂量或类别，直至OSBP<140mmHg（主动药物滴定设计消除了如果患者血压高于150mmHg，但在RDN试验期间冻结降压药物治疗方案带来的伦理问题）。一旦患者的药降压物滴定完毕，首先按照方案调整剂量；如果达到最大剂量但 OSBP仍未控制至目标水平（<140 mmHg），则按照图2所示的顺序添加另一类药物，如果患者对方案中的某种药物有禁忌症，则该药物可以在滴定顺序中跳过。药物依从性通过使用尿液液相色谱-串联质谱分析进行监测，即LC-MS/MS（在筛选期结束时、3个月和6个月收集尿液样本进行LC-MS/MS，并在48小时内获得结果）。6 个月时针对可能与 msRDN 相关的肾动脉狭窄进行了CTA。术后7天或出院时以及术后1、2、3、4、5和6个月进行血压测量、降压药物分析和依从性管理。该研究的5年随访正在进行中。

研究发现：

2016年7月8日至2022年2月23日期间，611名患者获得同意，220名患者入组，接受标准化降压药物治疗（至少两种药物）至少28天，OSBP≥150mmHg且≤180mmHg 并满足所有纳入和排除标准。入组患者基线临床特征如表3所示。msRDN组和Sham组的年龄、体重、BMI、性别、诊室血压、24小时血压、心率、eGFR和左心室射血分数相似。表3还列出了其他主要心血管疾病的主要合并症。msRDN组和Sham组在基线时抗高血压药物的使用数量、类别、剂量和药物复合指数没有差异。

在整个试验过程中，降压药物的依从性保持在非常高的水平，并且msRDN组和Sham组之间具有可比性（图3），基线时分别为98.2%和95.5%，6个月时分别为89.9%和90.9%，高依从性确保了主要临床结果即药物复合指数的可靠性。

在左肾动脉和右肾动脉中，标测部位分别为 8.2 (3.0) 和 8.0 (2.7)，热/消融部位分别为 3.7 (1.4) 和 4.0 (1.6)，冷点分别为 2.4 (2.6) 和 2.0 (2.2)，中性点分别为 2.0 (2.1) 和 2.0 (2.1)。热点、冷点和中性点分别占标测总点数的 48.0%、27.5% 和 24.4%。37.7% 的热点需要进行第二次消融（图4）。msRDN 和 Sham 手术使用的造影剂量分别为 102.3 (38.3) mL 和 56.6 (22.1) mL。msRDN 手术的平均时间为 76.4 (17.9) 分钟（标测 9.9 (5.7) 分钟，消融 16.6 (4.0) 分钟，确认/刺激 4.3 (2.0) 分钟，第二次消融 5.7 (4.2) 分钟，第二次确认/刺激 1.5 (1.3) 分钟，总等待时间 38.4 (8.5) 分钟)。

在6 月时，msRDN 组和 Sham 组的 OSBP 控制率相当（95.4% vs. 92.8%，P= 0.429），达到非劣效性界值 -10%（2.69%；95%CI -4.11%~9.83%，P＜ 0.001 为非劣效性）；与 Sham 组相比，msRDN 组的药物指数显著降低[4.37 (6.65) vs. 7.61 (10.31)，P=0.010]，并且优于Sham组（−3.25；95%CI -5.56~-0.94，P=0.003），表明msRDN患者需要更少的药物来控制OSBP＜140 mmHg（图5）。

6 个月时，msRDN组和Sham 组的诊室血压和 24 小时动态血压均较基线显着降低（图 6）。msRDN组诊室SBP和24小时SBP分别降低25.2（8.6）mmHg和10.8（14.1）mmHg（基线为146.8 (13.9) mmHg），Sham组分别降低27.3（10.0）mmHg和10（14.0）mmHg（基线为10.0 (14.0) mmHg）。结果表明，对于未受控制的高血压患者，msRDN加上显著减少的降压药物治疗取得了与强化药物治疗相当的降压效果。

基于PPS分析，msRDN组42.6%的患者在6月时OSBP控制在目标水平<140 mmHg，而药物不变或减少，而Sham 组中此类患者的比例仅为 27.8%；差异具有统计学意义（P= 0.023）（图 7）。

msRDN组和Sham组的安全性具有可比性，全因死亡率和严重肾功能不全为零， msRDN组观察到1例出现肾动脉狭窄（术前即存在）。msRDN组和Sham组的不良事件发生率、严重不良事件发生率和严重心脑血管事件发生率相似且这些事件均与msRDN无关。msRDN 组和Sham组之间的安全性相当，证明了肾标测/选择性 RDN 治疗难控高血压的安全性和有效性。

研究总结：

msRDN治疗实现了减轻HTN患者药物负担并控制OSBP<140 mmHg的目标，每条肾主动脉仅进行约4次靶向消融，远低于之前的试验。

心语点评：

RDN是高血压治疗的热点。SMART试验作为中国自主完成的高水平随机、对照试验，有重要的意义。该试验有三个主要发现：首先，与Sham 组相比，msRDN 组患者将 OSBP 控制在目标水平＜140 mmHg 所需的降压药物明显减少；其次，msRDN 对药物负荷和 OSBP 的这种影响是通过分别对左肾主动脉和右肾主动脉进行 3.7 次和 4.0 次消融来实现的，明显比其他研究更少；第三，msRDN组和Sham组的血压降低程度相当。

与之前的RDN试验相比，该实验使用了联合的主要疗效终点，这是第一个证明了RDN能在满意控制血压的前提下，明显减轻降压药物负担。这更符合现实世界的治疗方案，即在不同治疗方法的组合下实现血压达标。这为RDN有助于提高高血压患者用药依从性、在现实世界中实现更优的血压控制提供了循证基础。

其次，其他的RDN 设备无法标测肾神经，也无法提供术中反馈或有效 RDN 的验证。SMART 试验是第一个严格的 RCT 研究，旨在检验 msRDN 对未受控制的高血压患者的药物负担和血压的影响。研究显示，通过选择性消融“热点”，能明显减少消融位点，且降压方面同样有效，这可能有利于避免非选择性全面RDN 的有害影响。

当然，本研究是在药物基础上进行，虽然应用了药物指数来记录用药情况，但由于不同种类药物的疗效差异等，仍无法完全排除药物的影响。因此，msRDN自身的降压强度、与其他RDN方法的疗效的比较等，仍需要更多的研究来明确。

参考文献：

Wang J, Yin Y, Lu C, Lu Z, Hu J, Wang Y, Ge J, Jiang H, Yao C, Yan X, Ma W, Qi X, Dang Y, Chen S, Zhu J, Wang D, Ding C, Wang W, Liu J, Wang Y, Li H, Pan Z, Cui K, Li C, Liang X, Chen W, Sobotka PA, Zhang J, Esler M, Sun N, Chen M, Huo Y. Efficacy and safety of sympathetic mapping and ablation of renal nerves for the treatment of hypertension (SMART): 6-month follow-up of a randomised, controlled trial. EClinicalMedicine. 2024 May 7;72:102626. doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102626.

编辑：刘耀琨

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