SMART START研究⁴是一项开放标签、单中心、单臂II期临床研究 (NCT02636322)，共纳入60例新诊断Non-GCB DLBCL成年患者，中位年龄 63.5岁。所有患者接受2周期RLI（利妥昔单抗、来那度胺和伊布替尼）无化疗方案后序贯6周期RLI联合标准化疗方案治疗。RLI治疗2周期后，患者ORR达86.2%，CR率达36.2%，治疗结束时ORR达100%，CR率达94.5%。中位随访31个月，2年PFS和OS率分别为91.3%和96.6%。该研究通过无化疗方案诱导治疗序贯标准化疗方案进行探索，提高了老年DLBCL患者对标准免疫化疗方案的治疗应答率，延长患者生存获益，为老年DLBCL患者治疗带来了新希望。

图1 SMART START研究介绍

中国版“SMART START”：Gentle Initiation研究，使用2个周期的ZR2方案进行诱导治疗，为老年DLBCL患者带来中位肿瘤退缩率达84%

Gentle Initiation研究⁵是由浙江肿瘤医院杨海燕教授团队牵头开展的一项前瞻性、单臂、II期临床研究（NCT05290090），评估ZR2（泽布替尼、利妥昔单抗、来那度胺）作为初始治疗序贯免疫化疗治疗老年初治Unfit/Frail DLBCL的疗效和安全性。该研究纳入26例≥70岁或65-70岁 ECOG ≥2的老年初治DLBCL患者，接受2周期ZR2方案治疗后，序贯2周期R-CHOP，根据中期PET评估结果，CR患者继续2周期R-CHOP方案治疗后随访，PR患者进行2周期R-CHOP治疗后，根据PET终期评估结果选择后续治疗或随访。该研究结果显示，所有患者完成2周期ZR2方案治疗，ORR 达100%，中位肿瘤退缩率达84%，13例患者完成所有既定治疗，CR率为77%。仅使用2个周期的ZR2方案进行诱导治疗，帮助老年DLBCL患者快速缓解症状，降低肿瘤负荷，增加后续免疫化疗耐受性。

为探索含BTKi的无化疗方案在老年DLBCL中的疗效，上海瑞金医院赵维莅教授团队开展了一项前瞻性、开放标签、单臂II期临床研究(NCT04460248)，共纳入40例初治DLBCL患者（中位年龄78岁），接受6周期ZR2方案诱导治疗，达到CR的患者接受最多2年的来那度胺维持治疗。中位随访时间12个月，所有患者诱导治疗结束时，CR率高达65%（未发表数据）。

图3 瑞金医院ZR2治疗老年DLBCL研究介绍

基于II期研究结果，为进一步验证含BTKi的无化疗方案在老年DLBCL中的作用，上海瑞金医院赵维莅教授团队开展了一项多中心、前瞻性、随机、开放、对照Ⅲ期临床研究⁶(NCT05179733)，对比ZR2和R-miniCHOP方案治疗老年Unfit/Frail DLBCL患者的疗效和安全性（图4），目前该研究正在全国范围内积极入组中。

SMART方案为BTKi联合R2（利妥昔单抗+来那度胺）；SMART-START方案为BTKi联合R2诱导治疗后序贯BTKi联合免疫化疗。为评估两种方案的疗效和安全性，浙江大学医学院附属第一医院俞文娟教授团队开展了一项单中心真实世界研究⁷，在2019年10月至2021年11月期间共纳入31例初治DLBCL患者，中位年龄为75岁，其中17例老年患者（中位年龄82岁）接受6-8周期SMART方案治疗，14例unfit DLBCL患者（中位年龄67岁），接受2-3周期SMART方案后，序贯BTKi联合免疫化疗方案。中位随访时间为15.4个月，中位PFS和OS未达到。接受不同方案治疗患者的ORR、1年PFS率和1年OS率相似，结果说明，不愿意接受免疫化疗或Unfit/Frail DLBCL患者选择两种方案皆可获益。

图5 对比两种含BTKi联合方案：SMART vs SMART-START