2023年杂志文章DOI链接合集
2024年11期《基础研究》栏目
本文引用格式：王天姿,林燕,高晓园,等.点阵激光辅助透皮给药在皮肤美容及损容性皮肤病中的应用[J].中国美容医学,2024,33(11):192-197.
基金项目：国家自然科学基金项目（编号：62273329）；山东省医药卫生科技发展项目（编号：202209030779）
通信作者：刘华绪，博士、主任医师、博士生导师；研究方向为激光美容及激光美容新技术。
DOI：10.15909/j.cnki.cn61-1347/r.006583
正常情况下大部分外用药物不易穿透皮肤屏障，而皮肤生物利用度有限。点阵激光能够造成皮肤特定深度和密度的热损伤带，通过调整参数设置可以更加精准地控制药物在皮肤内的输送量和深度，在辅助药物传输方面具有独特优势。本文就点阵激光辅助透皮给药技术作用机制及在皮肤美容、损容性皮肤病中的应用总结如下。
点阵激光能够在皮肤形成排列均匀的三维柱状微热治疗区（Microthermal treatment zone，MTZ），MTZ之间保留的正常皮肤组织为后续创伤愈合反应提供细胞因子等物质，加快再上皮化速度，与传统激光相比缩短了治疗后恢复时间，降低了炎症后色素沉着等并发症的发生率。根据是否造成表皮气化剥脱，点阵激光又分为剥脱性点阵激光（如波长10 600 nm的CO2激光、波长2 940 nm的Er︰YAG激光）、非剥脱性点阵激光（如波长1 540 nm、1 550 nm的铒玻璃激光）及介于两者之间的波长1 927 nm的微剥脱点阵铥激光。
2 点阵激光辅助透皮给药在皮肤美容及损容性疾病中的应用
2.1黄褐斑：黄褐斑是一种受紫外线、激素水平和遗传等因素影响的色素沉着性疾病，常规治疗效果不佳且易复发，目前一线治疗仍为局部用药，常用药物包括氨甲环酸（Tranexamic acid，TXA）、氢醌及曲酸等。
Hsiao CY等用点阵CO2激光预处理猪皮后，TXA的通量增加46倍。在一项纳入90例黄褐斑患者的随机对照研究中，以3周为间隔，使用低功率点阵CO2激光（150 XJ，Sharplan Laser，能量2.5～10 mJ，密度5%～10%）辅助TXA溶液治疗4次后，MASI评分由12.48下降至5.77，显著优于TXA外用组，皮肤镜下也观察到了毛孔、色素沉着、毛细血管扩张的明显改善。Wang JV等使用1 927 nm点阵铥激光（LaseMD，Lutronic，功率4～5 W，能量2～8 mJ）辅助TXA纳米液晶治疗黄褐斑，5次治疗后第3个月出现最佳疗效，MASI评分较基线的10.6改善了3.5，6个月时所有患者均认为黄褐斑得到了改善，但有3例（42.9%）黄褐斑复发，MASI评分逆转。另一项随机对照研究中，点阵铥激光（Lase MD，Lutronic，功率3 W，能量5 mJ）辅助TXA纳米液晶的最佳疗效也维持了3个月，但与激光递送生理盐水相比改善程度无明显差异，尽管激光后即刻处理不同，但随后患者每晚全脸涂抹TXA，提示激光术后长期给药的重要性。Al-Dhalimi MA等在一项随机对照研究中纳入25例黄褐斑患者，发现点阵Er:YAG激光（Mattise，Quanta system technology，0.3 J/cm2，脉宽0.3 ms，光斑9 mm）辅助曲酸霜（含1%曲酸和2%维生素C）以2周为间隔治疗6次后，该侧脸较单纯外用曲酸霜的一侧PGA改善更显著，患者满意度更高，64%的患者激光侧有极好或良好的反应，对侧仅为36%。与之类似的另一项随机对照研究中，点阵Er:YAG激光（Fotona Xs Dynamis，深度30～40 µm，光斑7 mm）辅助4%氢醌霜治疗的侧脸有73.4%改善＞50%，而在氢醌侧仅40%达到这种改善。
激光用于黄褐斑治疗的辅助给药时常采用低能量，治疗时可实现基本无痛或仅有轻度刺痛，其不良反应通常为轻微可耐受的，常见短暂性红斑、烧灼感、瘙痒等，少数患者在随后数月的随访期间出现黄褐斑复发或遗留轻微色素沉着，且在治疗结束3个月后观察到疗效下降，因此需要日常防晒及定期复诊。此外，若无禁忌证，可考虑在点阵激光辅助外用药的基础上联合口服TXA以达到最佳疗效。
2.2 面部年轻化：皮肤因内源性或外源性因素不可避免衰老，出现皱纹、毛细血管扩张、肤色暗沉粗糙、皮肤松弛下垂等表现。
A型肉毒杆菌毒素（Botulinum toxin A，BTXA）能够抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱释放，使皮肤紧致光滑，恢复自然的皮肤纹理，局部外用时因生物利用度有限而对改善皱纹无效。Mahmoud BH等对10名眼周皱纹就医者进行了随机对照试验，就医者接受点阵CO2激光（Lumenis Aesthetic，深度50μm，能量100 mJ，密度100%）治疗后，一侧局部外用BTXA溶液封包，另一侧应用生理盐水，1周后BTX侧即可观察到动态纹显著改善，但静态纹改善有限，而对照侧均无改善。另一项点阵CO2激光（Acupulse, L u m e n i s，能量 1 0 m J，密度 5 %）辅助递送 B T X A溶液（5 U/ml）的随机对照研究表明，联合治疗对面部嫩肤效果更好，皮肤粗糙度、含水量和弹性的改善较单用激光更显著，治疗后的轻度红斑持续20 d左右，结痂约7 d脱落，不良反应轻微可耐受。Fan等对28名眼周皱纹就医者使用1 565 nm的非剥脱点阵激光（NAFL）（Crown of the King，Lumenis，能量30～50 mJ）处理，随后左眼周予5～15 U BTXA溶液（20 U/ml）湿敷，右眼周予生理盐水，VISIA示两侧皱纹及松弛情况均有显著改善，治疗后3个月达到最佳效果，左眼周表现出更好的疗效和更高的患者满意度，患者均未出现上睑下垂，平均停工期仅为2 d。
富血小板血浆（Platelet-rich plasma，PRP）是自体血离心得到的血液制品，含多种生长因子和细胞因子，能够促进组织修复及再生。在动物实验中，点阵激光处理后增加了PRP中有效成分在皮肤中的沉积，并提高了皮肤胶原蛋白的含量。在一项纳入40例就医者的半脸随机对照中，Dadkhahfar等用2 940 nm点阵Er:YAG激光（LOTUS Ⅱ，Laseroptek，能量3.12 J/cm2，光斑7 mm）治疗全脸后，随机一侧脸涂抹PRP，另一侧涂抹生理盐水。每月1次，共治疗3次后，两侧的治疗均显著改善了皮肤细纹、纹理、松弛和色差。联合治疗在改善皮肤松弛和色差方面更有优势，且停工期更短，就医者满意度更高。另一项涉及26例就医者的半脸随机对照试验中，每月1次，治疗4次后，点阵CO2激光（BISON FIRE-XEL，BISON Medical，能量13.5～61.4 mJ/cm2，密度0.8 mm，光斑15 mm）联合涂抹PRP的一侧较涂抹生理盐水的对照侧皱纹评分改善更多，但两侧未显示出差异有统计学意义。由于外用PRP的渗透和沉积需要时间，激光治疗后给予PRP封包或追加给药或许能观察到更显著的临床改善。另外，尚有点阵CO2激光辅助递送干细胞培养基实现面部年轻化的报道，均显示出一定的疗效。
2.3.1 瘢痕疙瘩及增生性瘢痕：瘢痕内注射糖皮质激素或5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）常作为增生性瘢痕（Hypertrophic scar，HTS）及瘢痕疙瘩患者治疗的第一选择，但药物注射的不良反应、注射时难以忍受的疼痛及治疗后复发等问题仍令人困扰。
在一项纳入30例患者的瘢痕分裂对照试验中，2 940 nm点阵Er:YAG激光（Fotona Dynamis SP，深度30～40μm，能量250～300 mJ，密度10%）辅助倍他米松外用与皮损内注射曲安奈德（10 mg/ml）类似地改善了瘢痕疙瘩评分，治疗前平均温哥华瘢痕量表（VSS）评分为6.9，间隔4周，治疗4次后，激光治疗侧VSS评分降为2.07，与注射侧的评分2.63无显著差异，注射的平均疼痛评分为4.57（满分10分），而激光治疗的平均疼痛评分为0.93，大大降低了治疗时的疼痛，且并未增加不良反应。Tawaranurak N等使用点阵CO2激光辅助曲安奈德外用治疗瘢痕疙瘩也达到了类似瘢痕内注射的疗效，在1年的治疗期内，激光治疗组和注射组分别有7例(63.6%)和8例（72.7%）患者瘢痕消退，且激光辅助糖皮质激素外用时未发生色素减退、脂肪代谢障碍等激素注射常见的副作用，但可能需要更多的治疗次数。Tawfik AA等治疗了24例HTS患者，每个瘢痕的一半外用浓度5%的5-FU乳膏每周2次，持续8个月，另一半在外用5-FU基础上每月进行1次点阵Er:YAG激光（SkinPlus, Fotona，能量3 J/cm2，光斑12 mm，脉宽300 µs），VSS评分显示联合治疗组所有瘢痕得到中度到极好的改善，而5-FU外用组仅有轻到中度改善，激光辅助给药在改善瘢痕高度及柔韧性方面有显著优势，但溃疡发生的可能性更高。BTXA因减少皮损局部张力，也被用于治疗HTS及瘢痕疙瘩，Sabry HH等在瘢痕分裂对照研究中比较点阵CO2激光（SmartXide DOT，DEKA，功率 25 W、停留时间1 000μs用于瘢痕疙瘩，功率15 W、停留时间600μs用于HTS，间距800 µm）辅助BTXA（5 U/0.1 ml）与病灶内注射BTXA（2.5 U/cm3）治疗增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的疗效，每次治疗间隔1个月，治疗4次后，VSS评分和POSAS评分显示两组治疗都有令人满意的疗效，但它们在HTS和瘢痕疙瘩中表现出不同的优势，激光组在HTS治疗中的疗效优于注射组，而BTXA病灶内注射在瘢痕疙瘩治疗中的表现较激光组为佳。
2.3.2 痤疮后凹陷性瘢痕：痤疮后瘢痕最常见凹陷性瘢痕，既往以光电治疗为主。近年来，许多学者提出点阵激光联合PRP治疗痤疮后凹陷性瘢痕是一种安全有效的新手段。在一项半脸随机对照试验中，Abdel-Maguid EM等使用点阵CO2激光（Multixel，Daeshin，能量42～45 mJ，密度100 MTZ/cm2）辅助透皮给药（每月1次，共治疗3次）治疗34例痤疮后凹陷性瘢痕患者，比较了点阵激光后涂抹PRP和间充质干细胞培养基以及单用激光治疗三种治疗方法的疗效，显微镜下观察到联合治疗对真皮胶原沉积的效果优于单用激光治疗，激光联合PRP的临床疗效更佳，对各种凹陷性瘢痕均有效，并在83%的患者中观察到显著改善。Neinaa Y等对45例患者面部使用点阵CO2激光（SmartXide Dot，DEKA，功率14 W，间距600μm，停留时间500μs），随后一侧面部外用冻干生长因子（PRP制剂），另一侧外用常规PRP，以4周为间隔治疗3次。结果两侧面部痤疮后瘢痕显著改善，ECCA评分和GBQS评分均明显降低，冻干生长因子侧得到的结果更令人满意，术后PIH更轻，停工期更短。提示除常规PRP外，PRP制品及其在激光辅助给药中的应用也值得进一步探索。
2.4.1 斑秃：斑秃（Alopecia areata，AA）是一种由T淋巴细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病，常规激素外用的疗效不佳，而皮内注射的疼痛常常难以忍受。Omar MM等观察到点阵CO2激光（SmartXide，DEKA，能量4.68 J/cm2，密度8.7%，光斑15 mm）辅助曲安奈德（10 mg/ml）外用能够有效治疗难治性AA，单次治疗后3周即观察到毛发再生显著，12周后观察到33.3%的终毛成簇再生和33.3%的终毛完全再生，尽管最终疗效与微针辅助曲安奈德透皮给药无显著差异，但激光治疗的疼痛程度更轻（激光1.67±0.76 vs.微针2.33±0.76）。Meguid A等将64例AA患者分为四组，评估了点阵CO2激光（Multixel，Daeshin，能量30.7～40.3 mJ，密度100 MTZ/cm2）单用及辅助TA（5 mg/ml，0.1 ml/cm2）、PRP及维生素D3（200 000 IU/2 ml）治疗AA的疗效。每月1次，至多6次治疗后，各组经临床及组织学评估均表现出显著疗效，尽管前后的改善在各组间未观察到显著差异，AASI评分结果示激光辅助TA组较基线改善72.6%，疗效最好，而单纯激光治疗改善最小，为57.5%。
2.4.2 雄激素性脱发：雄激素性脱发（Androgenetic alopecia，AGA）是脱发最常见的原因之一，外用米诺地尔是治疗AGA的常用药物，但起效慢且单用疗效有限。在2 940 nm点阵Er:YAG激光联合米诺地尔治疗AGA小鼠模型的研究中，陈婷等发现联合治疗能够使治疗区皮肤的VEGF表达增加并降低TGF-β1的表达，显著促进毛发生长，增加了毛囊总数和终毛毛囊数。Suchonwanit P等在一项纳入30例AGA患者的半头随机对照研究中观察到，每2周1次1 550 nm点阵铒玻璃激光（Finescan，TNC Meditron，能量6 mJ，密度300 MTZ/cm2，光斑7 mm）辅助5%米诺地尔溶液外用较单纯外用药疗效更佳，配合每天2次双侧外用米诺地尔，治疗16周后开始即表现出激光辅助治疗的显著优势。第24周时，激光侧头发密度（根/平方厘米）从基线的96.58增加到147.12，头发直径（μm）从50.93增加到67.28，在数值上的改善优于未配合激光的另一侧。在Salah M等的研究中，每2周1次，共6次点阵CO2激光（SmartXide2 DOT/RF c60，DEKA，能量4.68 J/cm2，密度8.7%，光斑15 mm）联合每天2次5%米诺地尔溶液外用治疗AGA，较单一激光或米诺地尔治疗显著增加了双毛毛囊的数量、平均毛发数量及毛发直径。
毛囊的隆起区域通常位于真皮内，而毛球可能位于真皮和皮下脂肪中。因此，将药物置于真皮中可能疗效更佳，外用药物的透皮吸收受限，而皮损内注射药物可能会使药物渗透入皮下脂肪而降低药物疗效，激光辅助给药因而在脱发治疗方面具有独特优势。脱发治疗中点阵激光带来的暂时性红斑、瘙痒等轻微不良反应，并不影响医患双方对联合治疗的高评价。
2.5 白癜风：白癜风是一种由靶向表皮黑素细胞的免疫异常引起的色素脱失性皮肤病，外用药物仍是其一线治疗，但相当一部分患者存在疗程长、治疗抵抗的问题。易清玲等在一项纳入90例稳定期白癜风患者的随机对照研究中，给予观察组患者卤米松乳膏每日外用及窄谱中波紫外线光疗，而实验组患者在此基础上予点阵CO2激光（成都国雄，能量15～20 mJ，密度1.56%～2.89%）治疗，每月1次，激光治疗后外用卤米松乳膏并封包2 h，3个月后实验组的有效率显著高于对照组（86.67% vs.68.89%），且瘙痒、红肿、水疱等不良反应均可耐受。在治疗肢端型白癜风患者时，Liu L等研究发现，每月1次点阵CO2激光（AcuPulse，Lumenis或KL，Kinglaser，深度300～450μm，能量10～15 mJ/cm2或70～100 mJ/cm2，密度100～144 MTZ/cm2）辅助复方倍他米松溶液（2.5 mg/ml）给药的效果显著优于每日1次外用倍他米松乳膏，且见效更快。而Chen W等发现，每月1次点阵CO2激光（AcuPulse，Lumenis，深度620μm，能量10 mJ/cm2，密度25%）联合他克莫司软膏（浓度：12岁以上为0.1%，12岁以下为0.03%）外用较单纯外用药物更有助于进展期患者的白斑复色，治疗6个月后，约69%的进展期皮损基本复色，但同形反应的发生率高达13.6%。
点阵激光辅助透皮给药，一方面能够促进药物达到供应黑素细胞的表皮基底层和外毛根鞘，另一方面通过引起局部炎症和创伤愈合反应促使基质金属蛋白酶-2等细胞因子的释放，刺激黑素细胞的迁移，同时加快毛囊周围型复色和边缘型复色，对通常难治的毛囊缺乏部位的皮损更具治疗优势。与NAFL及点阵Er∶YAG激光相比，点阵CO2激光辅助给药往往疗效更佳而最常用，配合紫外线光疗（如窄谱中波紫外线或308 nm准分子光）可进一步提高疗效。考虑到发生同形反应的风险，在进展期患者中应谨慎使用点阵激光，必要时加用糖皮质激素口服以防止白斑进展。
2.6 点阵激光辅助透皮技术与功效性护肤品：近年来，诸多相关报道表明，点阵激光与医用护肤品的结合在皮肤美容方面有着巨大的潜力。在体外实验中，与未经处理的皮
肤相比，点阵CO2激光（能量2 mJ，密度400 MTZ/cm2，光斑14 mm）处理猪皮后，榈酰三肽(PT)-1、PT-38和铜三肽-1这3种具有美容效用的小分子肽（344～605 Da）在皮肤中的沉积分别增强了22倍、76倍和9倍。Wang JV等研究发现，经过1 440 nm NAFL（Clear+Brilliant laser system，Solta Medical，功率3 W，能量9 mJ，密度320 MTZ/cm2）处理后，正常情况下90 min才能被皮肤吸收的眼部矿物质精华在15 min内即可被吸收，且渗透量增加2倍。需要3 h以上才能被正常皮肤吸收的三种精华液（SkinCeuticals）在15 min内也有明显的经皮渗透，含15%维生素C、1%维生素E和0.5%阿魏酸的精华摄取率提高了10倍，含10%维生素C精华和另一种植萃精华的摄取分别增加了21倍和6倍。
在一项半脸随机对照研究中，点阵CO2激光处理后于治疗侧使用抗氧化精华（15%维生素C、1%维生素E和0.5%阿魏酸，SkinCeuticals），观察到治疗侧术后水肿和红斑消退更快，停工期更短。Geronemus R等评估了家用1 440 nm二极管NAFL(Tria Beauty)与医用精华联用的效果，每周至少使用5次激光设备，每天一次将含维生素C+E、阿魏酸的精华及含白藜芦醇的精华应用于一侧面部，另一侧使用安慰剂，观察到联合精华的一侧对皮肤色素情况、纹理及皱纹的改善更多更快，停止激光治疗后，继续使用精华液可以观察到皮肤状况的进一步改善。一项纳入10例就医者的研究中，接受点阵CO2激光（CO2 RE，Candela，能量283 J/cm2用于鱼尾纹、鼻唇沟，随后16 J/cm2）治疗后立即于一侧面部应用含40%蜗牛分泌物（SCA）的精华（Endocare），并连用SCA产品21 d，另一侧面部应用安慰剂保湿霜。1周后通过皮肤镜观察到SCA侧皮肤孔道密度较安慰剂侧减少83%，皮肤修复更快，且3周后SCA侧皱纹深度较安慰剂侧减少了50%。另一项使用1 540 nm非剥脱点阵铒玻璃激光（ICON，Cynosure，能量50 mJ，3遍）联合40% SCA精华治疗皮肤老化的研究结果支持上述结论，点阵激光术后使用SCA精华治疗能够实现更好的美容效果，恢复更快，红斑、灼热和干燥这些常见副作用也显著减少。
含有功效性成分的医用护肤品的合理应用可以促进激光术后的皮肤愈合，减少激光治疗的不良反应，而点阵激光能够实现护肤品中有效成分更快更好的透皮吸收，两者协同增强美容效果，延长疗效持续时间，给就医者带来更好的体验。另外，与医院中的大型光电设备不同，小型家用点阵激光设备更适用于日常皮肤美容护理，家用点阵激光设备的研发及其与功效性护肤品的结合也颇具前景。
点阵激光以其确切的临床疗效及安全性被广泛应用于损 容性皮肤病的治疗及皮肤美容，与单纯激光治疗相比，辅助药物递送时所需激光能量密度更低，激光治疗的不良反应大大降低。此外，这种使用点阵激光辅助给药的新方法能够明显提高生物利用度，缩短治疗周期，提高外用制剂的疗效，扩大了外用制剂的选择范围，为PRP、干细胞疗法等新兴疗法在皮肤美容和损容性皮肤病中的应用提供了新的思路。
尽管目前的研究显示出了点阵激光辅助透皮给药的优势，但该技术在皮肤科的应用与推广仍面临许多问题。点阵激光设备的选择和激光参数、治疗次数的设置目前尚无统一的标准。另外，还应配合相应的药物剂型、浓度与使用方式，在提高疗效的同时避免药物系统吸收带来的全身不良反应。未来仍需要严谨的大规模随机对照临床研究提供更多循证医学证据。
本文引用格式：王天姿,林燕,高晓园,等.点阵激光辅助透皮给药在皮肤美容及损容性皮肤病中的应用[J].中国美容医学,2024,33(11):192-197.
DOI：10.15909/j.cnki.cn61-1347/r.006583
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