肝癌（HCC）是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。为了提供治疗HCC的新手段，基于mRNA形式的基因治疗已被用于相关研究中。而目前mRNA治疗载体的研究很少能够实现主动、精准地递送mRNA至目的细胞，这极大地阻碍了mRNA药物在肿瘤治疗方向的临床应用和发展。同时，能够驱动基因纳米载体体内靶向性的HCC特异性识别配体也相当缺乏。肿瘤特异性多肽（TSP）作为一种肿瘤特异性识别配体，具有相对分子质量小、易于修饰、特异性高等优势，在既往报道中被广泛用于化合物、质粒和各种小核酸药物的主动靶向递送，已被证明能够驱动纳米药物细胞表面受体特异性结合，从而实现纳米药物的主动靶向递送。然而，目前被报道的具有明确肿瘤靶向机制的TSP相当少，且其中大多数只在特定的肿瘤细胞系中被验证具有特异性结合能力。这造成当今TSP相关的研究与临床应用发生脱节，从而阻碍了基于TSP的靶向递送载体的药物发展。

针对上述问题，本研究前期通过噬菌体展示技术在12肽随机肽库中筛选得到了新的HCC TSP，命名为HCC167。作者首先验证了HCC167多肽对HCC的特异性识别能力。结果如图1，HCC167-FITC能够选择性地结合于HepG2的细胞膜。同时，在HepG2皮下瘤荷瘤小鼠体内，HCC167-FITC信号明显蓄积于肿瘤组织。为了进一步确认HCC167多肽对患者HCC组织的识别能力，作者利用患者HCC样本组织芯片进行染色，结果显示HCC167多肽能够特异性识别患者HCC样本，且其染色信号深度与患者病情进展情况成正相关。为了实现mRNA的HCC靶向递送，作者将HCC167多肽偶联至DMP纳米粒表面并进行了基础表征（图2）。对DMP-HCC167纳米粒靶向性验证的结果显示（图3），与DMP相比，DMP-HCC167纳米粒明显蓄积于肿瘤部位，且其递送的EGFP mRNA在肿瘤部位表达量明显增高。

图1　HCC167多肽对细胞、HepG2肿瘤及HCC患者组织样本的特异性亲和能力

图2　DMP-HCC167纳米粒的合成及基础表征

图3　DMP-HCC167的体内靶向性及其靶向递送mRNA能力

接下来，本研究探索了HCC167多肽在HCC细胞表面的特异性识别受体。如图4所示，碱性磷酸酶胎盘样（ALPPL2）受体被鉴定为HCC167多肽特异性识别的受体。且作者通过分子对接模拟了多肽与ALPPL2蛋白的结合方式和亲和能力。最后，作者验证了DMP-HCC167递送凋亡诱导基因Bims在多个动物模型，包括患者来源异种移植模型（PDX）中，对肿瘤生长具有显著的抑制效果 （图5）。

图4　ALPPL2为HCC167特异性识别的受体蛋白

图5　DMP-HCC167/Bims复合物对HCC PDX模型的靶向治疗效果

综上所述，本研究报道了一个创新的具有临床应用价值的HCC靶向多肽配体HCC167，利用该配体设计了新的mRNA药物靶向递送载体DMP-HCC167，并评估了其对HCC的靶向治疗能力。此外，作者还探索了该配体对HCC细胞的靶向识别机制，鉴定出ALPPL2受体为HCC的高表达受体。本研究为HCC的研究和治疗提供了新思路。

李星熠教授：HCC是我国较为常见的恶性肿瘤，其临床致死率较高、预后较差，严重威胁我国人民的生命和健康。目前，临床上对HCC的治疗以手术切除为主，针对术后复发和晚期患者的治疗方案有限。对此，开发具有HCC主动靶向性的药物递送载体是解决上述问题的有效方案。然而，药物的HCC靶向递送需要亲和力高的HCC配体及特异性高表达的受体靶点，目前这两者的选择范围十分有限。这表明基于创新HCC靶点及配体的靶向药物递送载体研发具有巨大潜力。

本研究针对上述问题筛选了创新的HCC特异性多肽配体，且在临床样本上验证了此配体的HCC组织特异性亲和能力。通过探究该配体的靶向机制，该研究报道了新的HCC组织高表达受体ALPPL2，验证了其在临床患者组织的高表达情况。此外，本研究还通过将HCC靶向配体与基因治疗结合，提供了一种将mRNA药物用于肿瘤靶向治疗的手段。该手段能够实现mRNA治疗基因在HCC部位的长时间蓄积，在HCC原位模型和PDX模型均展示良好的系统性靶向治疗效果。为HCC的临床治疗提供了新的研究思路。

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编辑：王　雁

排版：张洪雪