今年5月份，中国食品药品监督管理局发布了新版《医疗器械临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》， 由此看出国内医疗器械临床试验也在逐渐向药品临床试验看齐，以全新的节奏快速发展。鉴于FDA在临床试验和注册领域有着相对成熟的管理体系，而国内行业的发展，也需以全球的眼光来看待，笔者在近期研读了部分FDA关于外国医疗器械在美国境内做临床试验及申请注册的法规要求，在此分享给各位业内伙伴，希望能够通过与大家交流共享，共建行业知识体系，以更好地解决工作中遇到的问题。

同于国内，美国的医疗器械根据其风险类别及预期用途分为I类、II类和III类，其对应的注册途径如图1所示。

图1. 美国医疗器械的分类及注册途径

关于注册类型，FDA有如下四种划分：

1.510(k)(Premarket Notification)

主要针对I/II类器械，需要将器械与已上市产品进行实质等同性对比，不需要进行临床试验。

2.PMA(Premarket Approval)

主要针对III类医疗器械，通常情况下需要进行临床试验。

3.De Novo Classification Request

主要针对未进行分类的创新医疗器械，申请该类型注册途径，通常器械会被归为I类或II类。

4.HDE(Humanitarian Device Exemption)

主要针对对美国国内罕见疾病有治疗作用的器械，注册流程可获人道主义豁免。

作为外国申办方，我们更多涉及的将是前两者。I/II类器械中，有部分器械可以豁免注册，即生产企业不会进行力度较大的销售宣传，普通的人群亦不会轻易购买得到的器械，如牙医使用的器械。III类器械中，个别器械可以申请510(k)而不必要申请PMA注册，通常这类器械指：1976年5月28日前（《联邦食品药品与化妆品法案》进行医疗器械相关内容修订的日期）上市的器械或与该类器械具有实质等同性的器械。

IDE，全称Investigational Device Exemption，中文叫做 “研究器械豁免”。名称有些误导性，但实际就是指FDA对开展一项医疗器械临床试验的许可。FDA对有些临床试验会特殊关注，而对其他临床试验则会将其开展的批准权利直接交于IRB。对于FDA关注的临床试验，根据其器械的风险程度，划分为Significant Risk Investigation和Non-Significant Risk Investigation.在开展临床试验前经由IRB或FDA判断该试验为哪种类型后根据其类型获得相应的批准，方可开展临床试验，具体请参考图2。

图2. IDE的具体划分

国内企业生产的器械申请美国上市的过程中，涉及以下两个重要的角色：

1. 官方联络人（Official Correspondent）

指向美国出口器械的国外制造业的负责人指派的负责产品在国外上市项目事宜的人员或者公司的经营者。其主要职责包括：

（1）公司的年度注册；

（2）就企业注册和产品列示问题与FDA联系；

（3）依据FDA要求提供企业员工（主管）信息；

（4）接收FDA给公司管理者的指示。

2.美国代理人（United State Agent）

指向美国出口器械的国外制造业所有者或者经营者指定或授权的居住在美国或在美国经营业务的人员。其主要职责包括：

（1）作为FDA与外国申办方联络的协助者；

（2）回答器械相关的问题；

（3）协助FDA规划国外申办方监查事宜；

（4）FDA无法联系申办方时，可以联络美国代理人，视为等效。

以上两者的定义其实非常容易令人混淆，因为他们虽有职责上的差别但又有很相似的感觉。笔者个人的理解是：官方联络人并未被定义为和美国有某种关系，但美国代理人一定是居住在美国或在美国经营某种业务。但同时FDA也并未对两者的国籍、行业等作出任何限定，委任权利都是外国申办方。FDA有这样的阐述：“The foreign establishment may also,but is not required to,designate its U.S.agent as its official correspondent.”也就是说，两者可以合二为一，这种情况通常应该是申办方将项目外包给一家在美国本土经营的CRO，那么CRO就完全可以扮演双重角色了。

1. 美国医疗器械GCP

不同于国内单独成文的GCP，FDA认定的医疗器械GCP具有更加丰富的内容，其来自于21CFR。CFR全称Code of Federal Regulations，是1936年美国联邦政府颁布的法规汇编，分为50卷，涵盖各行各业的内容，而食品药品和器械部分在第21卷，故称为21CFR。FDA指导我们参考其Part 11，Part 50，Part 54，Part 56，Part 807，Part 812，Part 814，Part 820 作为GCP来开展临床试验与注册申报相关工作。其涉及的具体内容如下：

(1) Part 11.Electronic Records;Electronic Signatures;

(2) Part 50. Protection of Human Subjects;

(3) Part 54. Financial Disclosure by 56Clinical Investigators;

(4) Part 56.Institutional Review Boards;

(5) Part 807.Establishment Registration and Device Listing for Manufacturers and Initial Importers of Devices（注册相关）;

(6) Part 812.Investigational Device Exemptions;

(7) Part 814.Premarket Approval of Medical Devices（注册相关）;

(8) Part 820.Quality Systems Regulations（注册相关）.

2. ISO 14155 & ICH GCP

全球通用的ISO14155也是医疗器械质量管理规范，但FDA对其态度似乎不甚认可，因其在《In Vitro Diagnostic Device Studies-Frequently Asked Questions》中有这样的描述：It does not include all of FDA's specific requirements for clinical studies and is not presently a standard that FDA has officially recognized,therefore we do not recommend you rely on it.尽管ISO 14155本身并不涵盖对体外诊断器械的规范范畴，所以FDA在此处的回答是否适用于其他器械的情况仍有待考究，但笔者认为就FDA的语气措辞不难揣测出FDA对除其本身之外其他地区制定的法规与规范所持的保守与质疑态度，于是笔者尝试与FDA取得联系，确认FDA对此所持的观点为：在美国之外的其他地区开展的临床试验可以遵从ISO14155，而在美国开展的临床试验应参照21CFR中相关的要求，FDA的官方回信请参考下图3。此外，FDA也在前面提到的发文中指出：“Although the ICH document was written for studies of pharmacuticals,sections of the guidance address study issues common to all investigational products.Thus,these sections of the ICH GCP provide a useful reference regarding the proper conduct of studies.” 故而ICH GCP也同样适用与医疗器械临床试验，其可以作为21CFR中相关法规的补充参考。

图3. FDA关于ISO 14155所持态度的官方回信

3. FD&C Act(《食品药品与化妆品法案》)

是1938年美国国会通过的一项立法，后被收编入 《United State Code》（《美国法典》）第21卷。在21CFR中，我们经常会在每个章节的定义部分看到这样的解释：“Act means the Federal Food,Drug,and Cosmetic Act(secs.201-903(21U.S.C.321-393)).”可以说FD&C是我们现行行业法规的法规，21CFR就其规定的方向进行了延伸与扩充。关于FD&C Act，笔者注意到一个特殊的日期：1976年05月28日，在这一天美国将医疗器械修订案写入FD&C Act，可以说是医疗器械领域的重大里程碑纪念日。现行的诸多规定均以此日期为分界线来界定不同的管理模式，各位同行朋友在阅读相关文献时可以多加留意。

同于国内注册的“受理前咨询”环节，FDA提供的该服务叫做“Q-Submission”，不同的是，国内器审中心提供的咨询服务可咨询的问题限于：医疗器械注册申报前的技术层面问题（需要什么/时间节点/如何申报/申报过程疑点），不包含技术审评过程中的相关技术问题。而FDA的Q-Sub则包含submission issue request，informational meeting，pre-submission等多种申办方希望和FDA分享或讨论问题的请求种类。其中我们涉及较多的Pre-submission（专门针对IDE模式下的研究在开展临床试验前与FDA的沟通咨询服务）可咨询的问题包括：FDA关于非临床方案、临床方案设计及实施、注册核查标准等相关的问题。由此可见FDA将临床试验与注册环环相扣，从更多维度协助申办方开展临床试验和申请注册。

以上是笔者在研读FDA法规过程中总结出的部分解读要点，希望能够抛砖引玉，对各位业内朋友有所帮助，也恳请各位同行朋友能够对我个人的解读中偏倚之处及时加以指正。笔者会持续关注FDA的动态，在之后的工作过程中也会结合项目管理的常用技巧探索更多的临床及注册解决方案。

作者：罗潇 长春圣博玛生物材料有限公司

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