FDA Breakthrough Device Progra

美国对于医疗器械的监管由FDA下属的医疗器械与放射健康中心（Center for Device and Radiological Health，CDRH）负责。CDRH于2018年12月18日正式发布了《突破性器械项目指南》（Breakthrough Devices Program，BDP），该指南将优先审批（priority review of premarket submissions）和加速审批通道（expedited access pathway，EAP）在制度设计层面进行综合，避免不同快速通道造成的审评资源重复配置。本文结合法荟在既往项目上的经验就FDA BDP的相关政策和要求做简要介绍，如果不妥之处，敬请批评指正。

问1：什么是FDA Breakthrough Devices Program？

“Breakthrough Devices Program”旨在通过加快开发和审查过程，让有危及生命和不可逆衰老疾病的患者有更多的机会进行治疗，能够促进患者获得创新的、更安全的新疗法和诊断方法。该程序分2个阶段进行：

第1个阶段是认定阶段，企业通过Q-submission进行突破性医疗器械认定（Breakthrough Devices Designation）申请，批准的产品进入Breakthrough Devices Program通道；

第2个阶段是上市阶段，被认定为BDD的医疗器械要通过适宜的路径（上市前许可（PMA），上市前通告510（k）或De Novo上市授权）上市。下述所说的BDD申请都是指第1阶段，即突破性医疗器械认定申请。

问2：企业什么时间可以考虑申请 FDA BDD？

对FDA而言，企业可以在递交上市申请之前的任何时间向FDA提出突破性医疗器械认定申请。这是因为该政策是为了让“潜力股”产品以最快速度上市，所以一个产品如果已经上市没有必要再去申请BDD。FDA有时候也会“主动出击”，推荐有潜力的产品来申请BDD。

对于企业而言，与国内创新申请相似，在递交BDD申请时要有一些数据支持产品临床可实现和技术可实现。申请人应已经通过前期的临床前或临床研究对产品的性能有一定合理预期，并能提供有效的证据。

问3：认定为突破性医疗器械对企业有哪些好处？

突破性医疗器械程序的目的是为了让那些临床急需的产品能够加速上市，患者能够获得更及时的、更有效的、更安全的救治。所以FDA在这类产品上会资源前置，参与到产品设计研发过程中，在关键性的问题上做到早期介入、早期指导，包括的手段有：及时互动沟通、上市前后临床使用数据的平衡，灵活有效的临床试验设计，审评团队支持，高层管理者的参与，优先审查，加速PMA申请中的生产质量体系审查等。

这里需要注意的是，这些“优惠政策”的给出是为了加速产品的上市，以便于更快的应用于临床和使患者受益，FDA对突破性医疗器械上市并未降低法定标准和流程，这一点同我国创新医疗器械的要求一致。对于首创的产品来说，可以全程得到FDA的“保驾护航”无疑是对产品上市的一个强大助力。

问4：FDA BDD的批准情况?

不同于我国的创新申请，FDA并不披露被认定为突破性医疗器械的信息，但是已通过各种不同路径上市的BDD产品可以在FDA的官网上查询到。截止到2022年9月30日，被认定为BDD的产品共有728个（包括原先在EAP路径下认定的产品），其中56个已经获得上市授权。笔者通过网络检索我国生产企业对外公开的信息，列举了几个我国目前已经获得FDA BDD的产品。在IVD领域，用于肿瘤精准医疗的液体活检产品近几年陆续有被批准。

问5：申请BDD 的流程是什么？

企业通过Q-submission进行突破性医疗器械认定申请，受理后，FDA评审中心会组织成立审核小组对提交的资料进行审核。在提交资料后的30天左右，如需补充材料，审评组会通知申请人进行必要补充，一般会给15天时间进行补充，所以企业应对可能的发补做好准备，不要因为延迟递交补充材料影响产品的认定。一般在申请后60天就会做出批准和拒绝认定的结论（需要咨询委员会介入除外）。法荟经验在数据完整的情况下，从材料准备到获得认定结论一般需要4-6个月时间。

FDA可能会邀请企业进行会议沟通，阐明FDA对该产品的想法及其依据，也会了解企业的考虑，并给出对该产品的合理的建议。而且，不同于中国的创新医疗器械申请只有5年的有效期，一旦认定为BDD是不会被取消，除非企业自己撤回申请或者FDA发现之前批准的BDD中有不实内容而被撤销。

问6：如果已经有了相同预期用途的BDD还能申请吗？

如果多个相同预期用途的产品同时申请BDD，或者已经有被认定的相同预期用途的医疗器械，不会影响新的BDD的申请，即使相同预期用途的BDD已经上市，之前同期批准的BDD也不会被撤销。但是一旦已经有BDD产品成功上市，新的相同的预期用途的器械再去申请会存在困难，除非能够按照标准中证明比现有产品更有效。

问7：突破性医疗器械认定的标准是什么？

FDA的BDD申请有明确的标准，并由审评中心人员对提交的资料进行审评，如果觉得有必要咨询外部专家时，会有外部专家的参与。我国创新申请是组成专家组对递交的材料进行审核，且尚未发布统一的标准。

问8：该如何理解2条认定标准？

第1个标准可以认为是临床需求，是必须要满足的条件，从这里可以看出FDA对BDD必须满足临床需求的刚性要求。申请人可以从2个方面进行论证：

1、是否某种疾病或状况是危及生命的或不可逆性衰竭。如果某种疾病或状况死亡的可能性很高，FDA将其视为危及生命的疾病或状况，包括但不限于急性中风、心肌梗塞、外伤、肿瘤；不可逆性衰竭疾病或状况是指对某人群或亚群的日常生活有重大影响且使其不可逆地衰弱，如：癌症、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、中风和大ST段抬高型心肌梗死。

2、论证产品可以对上述疾病进行“更有效”的治疗或诊断。这里突出“更有效”，可以与美国当前的标准治疗方案相比，从技术实现和临床实现两个方面论证产品“更有效”，这里需要有数据支撑。FDA要求的证据水平和类型可能会根据产品的预期用途、技术特点等有所不同，FDA会从整体上去考虑包括产品功能、技术潜力、临床潜力、对临床的潜在影响、受益和风险等进行综合判断。

第2个标准可以认为是对产品创新性的要求，FDA并没有在这里向我国创新医疗器械申报要求一样，把专利作为一个硬性的条件。例如，在满足标准1的基础上，如果一个医疗器械的使用更符合患者的利益，可以避免现有疗法的固有伤害，也可以被认为符合标准2中的d条而被认定。

问9：需要准备什么材料申请BDD？

FDA对申请资料的形式并没有要求，但是申请资料中应包括以下内容：

1、对器械的总体描述，包括：操作原理、流程、诊断疾病的背景信息、产品开发历程、器械的组成部分和临床意义等；

2、器械的临床用途，应清晰阐明符合认定标准的患者人群；

3、详细说明之前与FDA互动或已经提交申请的情况，包括收到的FDA反馈和对反馈的解决办法；

4、按照问题7中标准论证产品符合标准1和标准2；

5、对产品未来上市路径的考虑。

除了以上必须有的内容之外，申请人可以提交任何认为对批准有帮助的材料作为辅助，包括产品前期研究的发表文章、识别到的产品的技术突破和创新的证明材料等，来辅助FDA审评官员对产品创新性的理解。

问10：申请人如何判断拟申请产品是否能满足BDD要求？

申请人可以从产品的临床应用、创新性、现有证据情况去判断目前申请BDD的可行性，以下几个问题帮助企业进行梳理。

1、产品相关的适应症及其发病率和死亡率情况？

2、产品相关适应症的临床诊疗流程是什么？

3、产品在临床诊疗中的哪个环节应用，主要的目标人群是什么？

4、产品的预期用途是否明确？

5、同临床标准诊疗方法相比产品的优势是什么？对患者的临床结局有哪些改善？

6、比临床标准诊疗方法“更有效”的证据有哪些？

7、产品有哪些技术上的领先优势？

8、是否有相同预期用途的产品存在？

9、是否能够证明拟申请产品比已上市的相同预期用途产品更安全或更有效？

10、同目前的方法相比，任何能够使患者受益的方面有哪些？