医用吸附药有哪些重症患者的血液吸附治疗，有哪些研究进展？
血液吸附可能代表体外血液净化的新前沿。在败血症、急性肾损伤或中毒发作期间，血液吸附已证明能有效提取各种毒素和药物。选择性血液吸附可以通过内毒素结合的多粘菌素B聚苯乙烯纤维来进行。非选择性血液吸附在败血症或其他有明显细胞因子释放综合征的疾病中的临床应用提供了明确的理由。
由于多器官受累、复杂的临床情况、败血症发病率增加以及诊断和治疗需求未得到满足，危重患者面临着一些挑战。这决定了对创新和新范式的高需求。在败血症和急性肾损伤（AKI）领域，必须进行创新，以改进当前的体外血液净化技术（EBP），实施技术和生物材料的最新进展，并应对资金限制。新的研究领域包括生物材料、应用纳米技术、微流体、新设备、新膜和吸附剂，以及从扩散/对流到吸附的转变。血液吸附（HA）可能代表EBP的一个新前沿。溶质质量分离可以通过屏障（膜）或固体试剂（吸附剂）进行。扩散主要用于血液透析（HD）以去除小的溶质，但对于3-5 KDa以上的分子来说，它变得低效。对流应用于血液过滤（HF）和血液透析过滤（HDF），使用超滤和溶剂拖动去除高达10 KDa的中间分子。尽管如此，间隙还是受到薄膜渗透性（筛分）的限制。即使是最现代的膜也不能有效地去除分子量超过10-15KDa的尿毒症毒素或败血症介质。因此，HA代表了一种新的、有趣的选择，可以克服透析技术的局限性，提供所需的大中间分子的去除。
吸附剂已经使用了两个世纪。天然碳和硅酸铝（用于交换铵和钙）最近被合成聚合物取代，经过化学修饰，使其具有血液相容性。这允许HA的临床应用。吸附剂可以是天然的（沸石和多孔碳）或合成的（聚合物）。它们可能存在具有宏观、中孔或微孔结构的高密度或低密度孔（孔径分别>500Å、20-500Å或<20Å）（图1）。
孔密度影响吸附质（吸附剂去除的溶质）的量，而孔径分布影响吸附质中分子的光谱。它们可以是纤维、颗粒、珠子、球体、圆柱形颗粒、薄片或粉末。它们可以通过直接吸附、阴离子或阳离子交换或免疫吸附进行操作。最近，新型聚合物树脂吸附能力的扩大激发了人们对HA在重症监护的几种临床条件下使用的新兴趣（表1）。
在肾或肝功能衰竭或外源性中毒的情况下，可以观察到血液中有害分子（溶质）的高水平，并与疾病的严重程度和死亡率相关。这是像EBP这样拯救生命的治疗方法的基础。然而，在细胞因子释放综合征（CRS）的情况下，现有系统的毒素去除效率可能不足以完全取代肾或肝功能衰竭，或不足以补偿内源性促炎免疫毒素的急剧激增。在那些无法有效获得足够血液净化的情况下，HA应用找到了一个合理的理由作为替代或额外的治疗选择。
现代吸附剂治疗需要有效且血液相容的吸附剂材料、精心设计的吸附剂盒，以及无副作用或可忽略副作用的相关技术的简单实施。
现代吸附剂来源于聚合物，其产生具有高表面/体积比的多孔结构。吸附能力是通过实验等温线来测量的，该等温线是描述一单位吸附剂可以吸附的最大溶质量的特定曲线。目前的吸附剂证明了对10至55KDa范围内的分子的有效去除，包括细胞因子、趋化因子和蛋白质结合的溶质，为EBP提供了新的视角。孔隙率由制造商调节，从而可以靶向特定分子。这产生了一个三维海绵状结构，可以通过电子扫描显微镜进行分析（图2）。参与吸附的力是1）疏水键，由吸附剂和目标分子的疏水亲和力产生；2） 离子键，由带正电和带负电的离子之间的静电吸引产生；和3）范德华力，一个分子的电子和另一个分子核之间的相互作用。
新的吸附剂具有高度的血液相容性，最近在静态和动态测试中证明了这一点，该测试用于检测与人类血液接触过程中可能的单核细胞激活（Bellomo和Ronco 2023）。表面涂层可在治疗过程中改善颗粒间血液流变学，从而进一步改善生物相容性特性。吸附剂筒内的流体相（血液）的流动（分为颗粒间、颗粒外和颗粒内）受达西定律和卡门-科泽尼方程控制，其中珠粒的大小、孔隙率、堆积密度、单元的长度和直径、路径曲折度和雷诺数是相关变量（图3）。图4中报告的螺旋扫描技术显示了血流的均匀分布。
中大分子量范围的可溶性介质对脓毒症患者的器官损伤、疾病严重程度和死亡率有显著影响。与源自细胞因子释放综合征的其他临床病症（感染、胰腺炎、烧伤、创伤等）的情况一样，败血症介质代表了通过血液灌注去除的合理靶点。在败血症中，有人提出了两种方法：一种基于关键分子（如内毒素）的选择性靶向，另一种基于非选择性、宽分子谱吸附。
在存在微生物制剂的情况下，可以通过特殊的亲和粘合剂盒去除循环细菌或病毒颗粒。这种处理已与特殊的吸附膜如改性的AN69或吸附盒结合使用。在通过内毒素活性测定检测到血液中存在内毒素的情况下，可以单独使用或与其他吸附或CRRT技术联合使用多粘菌素-B滤筒（PMX-HA）体外清除内毒素。我们应该提到的是，不同的内型也可能反映出同一患者在ICU住院的不同时间窗口中的不同情况。在这些情况下，不同吸附和血液净化技术的应用可能是时间敏感的，正如最近提出的体外技术的顺序应用。
另一方面，从选择性电位来看，是能够去除广泛分子的非选择性吸附剂，包括介质和蛋白质结合的溶质。脓毒症诱导了十几种炎症介质的表达，而没有一种分子对整个综合征负责。在这种情况下，通过血液吸附非特异性去除各种介质可能是恢复免疫稳态的理想条件。细胞因子释放综合征（CRS）是由细菌、病毒、血液暴露于非生物相容性材料、药物和基于抗体的疗法或嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法诱导的全身炎症反应。细胞因子与先天免疫细胞（巨噬细胞和内皮细胞）的激活触发级联反应，并进一步释放细胞因子。CRS的存在可以通过以低血压和器官功能障碍为特征的典型临床图片的生物化学测量来证明。因此，如果没有证据表明全身炎症或细胞因子的生化水平升高，那么应用细胞因子去除技术是没有意义的。另一方面，这种干预有一个特定的时间窗口，这可能被证明有利于防止细胞因子介导的器官功能障碍的发展，或保护肾脏免受疾病和损伤进展的影响。最近，已经提供了具有微孔生物相容性树脂的具有高细胞因子吸附能力的特殊筒。根据峰值浓度假说，血液中浓度最高的分子将发生更高的去除率，并且可能对免疫失调产生更大的影响。在这种情况下，由不同原因诱导的即将到来或明显的细胞因子风暴的患者代表了通过血液吸附去除体外细胞因子的理想人群。
吸附的临床使用方式和适应症如图5所示（Ostermann等人，2023）。
血液吸附（HA）：适用于败血症和其他细胞因子释放综合征、中毒和中毒，该技术通常重复使用6至12小时，每次血流量在100至300毫升/分钟之间。
血液吸附+CRRT（HA-CRRT）：在败血症相关的AKI中用于去除细胞因子和尿毒症毒素，该技术将吸附剂筒与CRRT过滤器串联在一起。吸附剂的完全饱和发生在6到12小时之间。
等离子体过滤吸附（PFAD）：这项技术在体外循环中使用等离子体过滤器。过滤后的血浆通过吸附剂盒进行处理，随后重新注入静脉血液，重建全血。该技术适用于清除急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化中的胆红素、胆汁酸和其他蛋白质结合溶质。
等离子体过滤吸附+CRRT（PFAD-CRRT）：这项技术将PFAD与CRRT相结合，适用于清除肝肾综合衰竭患者的胆红素、蛋白质结合溶质和尿毒症毒素。
双血浆过滤和分子吸附系统（DPMAS）：这项技术在体外循环中使用血浆过滤器。过滤后的血浆通过两个不同的串联吸附剂盒进行处理，随后在静脉血统中再次使用，重建全血。该技术适用于急性肝功能衰竭和失代偿性肝硬化，可清除胆红素、胆汁酸和其他蛋白质结合的溶质，以及循环炎症介质。
目前应用于AKI和败血症患者的EBP存在重要局限性。因此，需要新的、更有效的技术。关于HA应用的研究仅限于小规模人群，有时会产生有争议的结果。这在一定程度上是由于研究患者的异质性。事实上，HA可以代表以特殊表型为特征的危重患者的有效治疗方法（图6）。现在很明显，败血症和SA-AKI都是一种综合征的混合物，其中宿主的病因和反应在产生具有特殊特征和临床图片的特定内型方面发挥着重要作用。其中包括血液动力学不稳定、温度和白细胞/血小板计数的变化、微血栓/微血管病变特征和少尿。近年来，使用特异性测定法（EAA）测量内毒素活性的可能性使临床医生能够识别出在血液中可检测到内毒素并可能代表体外清除目标的特定患者内型。Polymyxin-B涂层的聚苯乙烯纤维已包含在一种特殊的吸附盒中，能够在两小时的处理中去除高达约20μg的循环内毒素。分析表明，严重器官衰竭患者和内毒素活性在0.6至0.9之间的患者更有可能出现阳性结果。因此，新的研究应该集中在这种特定的表型上。
同样的方法可用于识别受败血症和/或败血症相关AKI影响的合适人群。如图7所示，败血症和AKI是多因素综合征，只有当出现特定的内型（以少尿为基础的败血症或CRS诱导的低血压1期）时，即使没有任何其他RRT，也有应用HA的理由。在其他阶段，如果需要免疫调节或除肾支持外的细胞因子去除，则可以将HA与CRRT联合使用。
一旦确定了合适的人群，临床试验的终点就应该按照重要性等级进行明确定义。对于HA等体外治疗，从生物化学终点（分子的去除）到生物终点（分子去除的细胞效应，如酶反应、细胞功能和免疫反应）的进展是合适的。此外，还应考虑病理生理终点（生命参数，如血压、心率、PaO2/FiO2、利尿、心输出量等），然后考虑临床终点（临床结果，包括器官功能和疾病严重程度、需要透析、无住院天数、无机械通气天数、存活率）。生存率是最终的终点，但在试图为这一措施获得足够的证据的同时，重要的是要避免因为尚未进行正确的研究而将治疗视为无效。证据是一面墙，每一块小砖都代表着对当前知识的补充。为了推进新证据的获取，重要的是就结构化的研究议程达成共识，并继续合作建立登记处、精心设计的研究和大数据收集。
几项研究报告了HA在中毒、中毒或药物过量情况下的使用（例如百草枯或有机磷酸酯、蘑菇相关毒素、杀虫剂、丙戊酸钠、卡马西平和其他）。研究报告了当吸附剂单独使用或与连续血液透析串联使用时有关清除和质量去除的信息。提取率从20%到90%不等，并且已经报道了临床图像严重程度的减轻。
关于HA和血浆过滤吸附治疗严重肝功能衰竭的信息有限，尽管在这种情况下靶向氨或胆红素有充分的理由。很少有研究证实DPMAS与血浆交换相比的效用，一项针对1400多名患者的大型研究似乎证实了这些结果。
几项试验已经探讨了PMX-HA对败血症患者清除内毒素的可能有效性。第一次试验于2009年以EUPHAS的名义报道。本研究报告了多粘菌素B血液灌注在血压、气体交换和使用血管升压药方面的生理优势。此外，研究发现，多粘菌素血液灌注可缩短死亡率。第二项研究是一项多中心随机对照试验，用于腹膜炎引起的感染性休克患者早期使用多粘菌素B血液灌注。一项更大的研究是EUPHRATES试验，这项多中心随机对照试验对55家北美医院450名感染性休克且内毒素检测活性为0.60或更高的成年危重患者进行了多粘菌素B血液灌注与常规治疗的比较。该试验发现，无论是在意向治疗分析还是方案前分析中，所有参与者或多器官功能障碍评分>9的预先指定亚组患者都没有生存优势。
然而，随后对EUPHRATES研究进行了事后评估，重点关注没有严重内毒素血症的特定患者群体。在这一亚组患者中，多粘菌素B的血液灌注在事件发生时间分析中似乎具有生存优势。目前正在对内毒素性感染性休克患者进行一项名为TIGRIS的新研究。这是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的试验，在内毒素血症和感染性休克受试者中，标准医疗加PMX卡式瓶与单独标准医疗相比。将以已知或疑似感染、多器官衰竭、液体复苏和需要血管升压药支持的低血压为主要标准，对重症监护区的受试者进行感染性休克评估。如果内毒素活性在≥0.60至<0.90的范围内，则受试者将符合所有研究进入标准。这项研究计划招募150名患者。
具有非选择性药筒的HA代表了一种通用抗炎/免疫调节HA策略，并已以病例系列和比较研究的形式在败血症中进行了研究。
大多数研究中的典型观察结果是白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和其他细胞因子显著减少，炎症生物标志物显著减少（生化终点），HLA-DR表达和单核细胞功能改善（生物终点），血管升压药需求减少，血流动力学稳定性改善（生理终点），SOFA和其他严重程度评分改善（临床终点），在一些研究中，生存率提高（最终终点）。数据需要在更大的试验和具有同质内型的选定群体中得到进一步证实。
血液吸附领域的研究状况类似于20世纪80年代的连续肾脏替代疗法（CRRT）。需要进行研究以确定基于吸附剂的技术的生物学、生理学和临床效果。就像50多年来对半透膜上的扩散和对流进行了广泛研究一样，应该探索基于固体试剂（吸附剂）利用的第三种质量分离方法，以扩大EBP提供的未来选择。首先，此类研究应首先侧重于更好地了解吸附过程的基本方面。我们需要了解每种吸附剂材料的基本性质、吸附机制和潜在的副作用，包括不必要地去除保护性溶质，如抗生素或营养素。因此，我们需要建立一个结构良好的研究议程，特别是需要确定可能受益于HA的患者内表型。我们需要为HA应用建立足够的剂量、频率和标准。我们需要识别目标分子和生物标志物，并找到一种进行有效生物监测的方法；我们需要为临床试验确定足够的终点，以建立可靠的证据，我们需要考虑这种疗法的潜在副作用和禁忌症，促进医疗行业联盟开发新的、更安全有效的设备。另一个研究领域将是彻底分析医管局的成本效益，可能会从严格的预算导向方法转向更符合道德的策略。所有这些步骤都将使该领域取得重大进展，造福患者。