“中枢-外周-中枢”闭环康复理论

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何为“中枢-外周-中枢”闭环康复理论

卒中患者的康复主要集中在早期的外周干预，其中包括基于皮质可塑性理论的四大传统技术，即Bobath、Brunnstrom、本体感受神经肌肉促进和Rood技术，以及由此衍生的新技术，如抗痉挛治疗、生物反馈技术和电刺激技术。系统综述表明，传统康复治疗对卒中患者运动功能障碍的疗效较差，康复疗效不明显。随后人们试图通过自上而下的方法直接刺激大脑中的神经活动对患者进行中枢干预。这种方法不是通过训练受影响的肢体来产生反馈，而是采用各种诱发模式激活相关脑损伤区域的神经活动以促进患者运动功能的恢复，包括经颅直流电刺激、经颅磁刺激等。然而， 无论是自上而下还是自下而上的干预都不能产生刺激患者康复的闭环效应。

因此， 复旦大学附属华山医院的贾杰教授团队于2016年首次提出“中枢-外周-中枢”(central-peripheral-central, CPC)闭环康复理论，它是指 由中枢干预和外周干预组成的评估和治疗。研究表明，中枢干预促进功能脑区激活并提高神经可塑性，外周干预强化感觉与运动控制模式对中枢的正性反馈与输入，从而促进了脑功能的重塑。基于“中枢-外周-中枢”的闭合环路模式，有效利用中枢与外周干预之间的有机融合，形成“闭环”式信息反馈，最终结果作用于患者特定脑区或功能相关脑区。在这种新型的康复模型中，脑损伤后的大脑可塑性和康复效果可以通过正反馈双向提升。

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中枢干预

中枢神经系统（CNS）干预是作用于大脑调节神经可塑性的技术，在促进脑卒中后功能恢复中起着重要作用。根据患者参与的主动或被动形式，可分为 内源性和 外源性中枢干预。

内源性中枢干预包括 运动想象(mental imagery, MI)、镜像疗法(mirror therapy, MT)和脑机接口(brain-computer interface, BCI)。它们要求患者在大脑中主动发出指令，以激活相应的大脑区域和回路，促进神经重塑。

镜像疗法

脑机接口

外源性中枢干预进一步分为 侵入性脑刺激和 非侵入性脑刺激(non-invasive brain stimulation, NIBS)。前者通常需要对患者进行侵入性手术，如深部脑刺激。由于深部脑刺激手术的不便，NIBS在临床实践中应用地更加普遍，包括 经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)、经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)和经颅超声刺激(, TUS)。tDCS可以通过电流直接影响神经元的兴奋性。TMS可以通过改变磁场，在皮层产生反向感应电流，平衡左右半球的兴奋性，促进功能重塑。TUS直接刺激大脑深层区域，并提供了对脑深部区域进行精确干预的可能性，利用超声波的能量刺激脑组织，从而导致一系列促进卒中后恢复的生物效应。

经颅直流电刺激

经颅磁刺激

经颅超声刺激

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外周干预

外周干预是一系列作用于躯干和四肢的康复治疗。它们主要基于中枢神经系统损伤后的自然恢复过程，遵循神经发育的一般规律，通过重复训练和增强运动控制来促进中枢神经系统损伤患者的功能重建。

外周干预技术包括 神经发育技术，如Bobath、Brunnstrom、本体感受神经肌肉促进和Rood技术，还包括 任务导向性训练(task-oriented training, TOT)、功能性电刺激(functional electrical stimulation, FES)、强制性诱导运动疗法、生物反馈技术和康复机器人。这些外周干预通过外部刺激持续向中枢神经系统提供感觉信息并强化正确的运动模式来促进中枢神经系统的可塑性。

经皮神经电刺激

康复外骨骼机器人

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闭环康复系统

包括大型闭环康复模式，小型闭环康复模式和微小闭环康复模式。

是指中枢干预技术与外周干预技术相结合的不同组合。如tDCS与任务导向训练相结合，tDCS与上肢功能性电刺激相结合，TMS与任务导向训练技术相结合，TMS与外周神经肌肉磁刺激技术相结合，BCI与任务导向训练技术相结合，MT与上肢任务导向训练技术相结合，MI与任务导向训练技术相结合。

(a)tDCS与任务导向训练相结合

(b)TUS与任务导向训练相结合

(c)TMS与任务导向训练相结合-绩效管理系统

(d)MI与任务导向训练相结合

(e) MT与任务导向训练相结合

(f)基于MT与任务导向训练相结合的BCI

小型闭环康复模式是一种独立、全面的干预策略，不与外周干预相结合。这种干预可以同时刺激大脑和肢体功能。微小闭环康复模式一般需要在治疗前对患者进行测试和指导，使其熟悉并配合训练过程。治疗的一个重要方面是建议患者积极想象，并通过使用视觉和听觉等多模态输入来控制他们的运动和感觉。该程序还涉及一些大脑皮质区域和大脑网络，如前额叶和注意力网络。如 脑机接口(brain–machine interfaces, BMIs)和镜像视觉反馈(mirror visual feedback,MVF)。

视频引导下的多模态镜像疗法

微小闭环康复模式通常会自行发挥作用，并导致大脑发生变化。这种变化可能存在于大脑两个半球中的一个或是存在于两个半球，可以理解为半球内或半球间的调制效应。 TDCs和TMS是形成微小闭环康复模式的主要方式。

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潜在的神经免疫学机制

外周和中枢神经系统免疫成分之间的交互作用与缺血性脑损伤和卒中患者的功能恢复显著相关。缺血后，由于细胞内三磷酸腺苷耗竭和低渗性缺氧，坏死的神经元细胞出现并释放损伤相关的分子模式(DAMPs)。 一方面，DAMPs激活脑常驻免疫细胞上的固有免疫受体，导致细胞因子和趋化因子的释放，进而促进额外的中性粒细胞进入；中性粒细胞通过产生活性氧和肿瘤坏死因子损害大脑。 另一方面，脑源性DAMPs渗漏到循环中并激活全身免疫，动员淋巴器官、肺和肠道中的固有免疫细胞。外周免疫细胞随后循环外渗到脑实质和脑膜。此外，肠道通透性的增加触发细菌及其代谢产物进入脑实质。

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肠-脑轴

从器官的角度来看，大脑代表中枢，肠道代表外周。作为一个双向调节系统，它通过神经解剖、免疫和神经内分泌通路在大脑和肠道之间形成了一个闭环的神经免疫机制， 可能是CPC理论的闭环路径。

热量限制使长期卒中康复获益，其部分机制是调节肠道微生物群(双歧杆菌富集)，这表明在供者接受热量限制治疗后，移植供者的粪便微生物或补充双歧杆菌，在长期中风康复中获得有利结果的可能性。此外，卒中后肠道菌群失调可促进肠道中Th1和Th17细胞的增殖，以及肠源性T细胞和单核细胞向缺血脑的迁移，加重神经炎症。

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肺-脑轴

在目前的研究中，局灶性缺血性卒中改变了呼吸模式，引起组织学肺损伤和炎症，降低了肺泡巨噬细胞的吞噬能力，而肺功能保持不变。肺泡巨噬细胞吞噬能力降低的机制似乎与血清释放有关，而不是与支气管肺泡灌洗液介质有关。此外，IL-6基因表达在巨噬细胞和内皮细胞中增加，但在从卒中动物肺中分离的上皮细胞中没有增加。这些发现提示，即使在卒中引起的相对轻/中度脑损伤后，大脑和肺之间也会发生动态交互。

CPC闭环模式可能解释了肺与脑之间的潜在联系，但对于脑损伤患者来说，通过神经免疫学调节肺功能的中枢干预和通过肺功能变化调节脑损伤的外周干预的机制尚不清楚。

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“CPC闭环”理论在脑损伤上肢康复中的应用

大部分研究已经证明， CPC闭环康复在脑损伤上肢功能方面比单一中枢或外周治疗更有效。2018年，贾杰教授团队通过重复外周磁刺激（rPMS）刺激卒中后上肢的痉挛肌肉群，通过脑电图发现rPMS可以减轻患者上肢肌肉的痉挛状态。同年，团队将tDCS与上肢功能性电刺激训练相结合，发现这种基于闭环康复理论的干预技术可以促进卒中患者上肢运动功能的康复。另一个主要的应用范例是视频引导下的多模态镜像疗法（camMVF），它已被证明可以改善卒中后患者的上肢功能。此外，团队提出了“相关镜像疗法”的概念，这是一种基于camMVF的新范式，可以在camMVF环境下实现双手合作任务。

除协同治疗外， 中枢-外周联合治疗还可发挥精确靶向和调节刺激时间的作用。近年来，利用基于脑电图的脑机接口技术导航其他干预技术逐渐成为研究热点。目前的技术组合如下：

（1） 脑电图+rTMS，其中rTMS刺激目标的定位由任务状态脑电图分析指导；

EEG+rTMS

（2） 脑电图/脑磁图+tDCS，其中脑电图或脑磁图跟踪用于指导tDCS刺激的时机和设置；

EEG+tDCS

（3） 脑电图+TUS，通过脑电图进行导航，指导超声心动图的刺激靶点。此外，还在探索通过分析外周来指导中枢干预的治疗范式。

参考文献

[1] 贾杰.“中枢-外周-中枢”闭环康复——脑卒中后手功能康复新理念[J].中国康复医学杂志,2016,31(11):1180-1182.

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