为什么糖尿病不能震动心血管代谢医学 ｜ 广谱抗心力衰竭药物”的诞生——SGLT2i何以震动心血管领域

新闻资讯2026-04-17 13:54:00
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作者：复旦大学华山医院心内科 高秀芳
自从2019年DAPA-HF研究[1]发布以来，原本仅作为降糖药物研发的钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）就成为了心血管领域的一颗明星。不久前，被称为“现代心脏病学之父”的Eugene Braunwald教授甚至发专文回顾SGLT2i的历史和展望，将SGLT2i与阿司匹林、青霉素、他汀并列，认为是影响医学史的重要药物，并将SGLT2i称为“21世纪的他汀”。几天前召开的欧洲心脏病年会（ESC 2022），除了发布众人瞩目的DELIVER研究结果外，还对SGLT2i进行了多个专题的讨论，SGLT2i俨然成为了心力衰竭领域最耀眼的明星。
SGLT2i何以获得如此高的地位呢？笔者以为最重要的原因是它做到了对心力衰竭患者的“阳光普照”，称得上是首个“广谱抗心力衰竭药物”。其“广谱”体现在4个方面：

第一， 无论是否合并糖尿病的心衰患者，均能获得临床结局的改善。

2008年美国FDA规定所有新的降糖药物上市前都必须先做心血管结局研究（CVOT），作为上市前安全性的考察，不久后欧洲EMA也提出这样的要求。SGLT2i改善心衰预后的作用，最初就是在其一系列产品的CVOT结果中发现的。EMPA-REG OUTCOME研究[2]、CANVAS Program研究[3]、DELARE-TIMI 58[4] 、CREDENCE[5]研究结果提示SGLT2i能够降低2型糖尿病（T2DM）患者因心衰住院的风险。
2019年发表的DAPA-HF研究[1]第一次证实对于慢性HFrEF患者，无论是否合并糖尿病，在绝大多数患者已经接受ACEI/ARB/ARNI、BB及MRA治疗的基础上，SGLT2i（达格列净）进一步降低CV死亡和心衰住院达26%，降低全因死亡风险达17%。2020年发表的EMPEROR-Reduced研究[6]再次证实另一个SGLT2i，恩格列净也同样具有这样的作用。后续的EMPEROR-Preserved[7]、 DELIVER[8]、EMPULSE[9]研究均证实SGLT2i类药物对心衰预后的改善不局限于糖尿病患者（表1）。

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表1 SGLT2i改善心力衰竭患者临床预后的研究汇总


Solomon教授和McMurray教授近日在Lancet杂志上与ESC大会同时发布的一项荟萃研究[11]汇总了代表性的SGLT2i心衰临床试验数据，在糖尿病状态分析中我们可以一目了然地看到无论是否合并糖尿病，SGLT2i类药物均能够为心衰患者带来临床预后的显著改善（图1）。
由此，SGLT2i不再只是降糖药物，而成为了一个“抗心力衰竭药物”。

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图1 SGLT2i类药物对心血管死亡或心衰住院复合终点的改善作用不依赖于是否合并糖尿病


第二，对所有射血分数（LVEF）水平的心衰患者均具有改善临床结局的作用

在SGLT2i之前，明确能改善HFrEF临床预后的药物就有ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、ARNI，但是这些药物对于HFmrEF/HFpEF人群的研究始终没有获得改善临床预后的结果，而EMPEROR-Preserved研究[7]结果第一次打破了这种局面，首先证实了SGLT2i能够改善HFmrEF/HFpEF临床预后。本次ESC大会发布的DELIVER[8]再次证实这一结果，并将LVEF谱再扩展到HFimpEF。

Solomon教授和McMurray教授的荟萃研究将DAPA-HF[1]、EMPEROR-Reduced[6] 、EMPEROR-Preserved[7]、 DELIVER[8]四大研究的数据汇总分析，提供了LVEF全谱的结果展示（图2）。

由此，SGLT2i对所有LVEF分类（HFrEF、HFmrEF、HFpEF、HFimpEF）的患者都有了改善预后的证据。

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图2 SGLT2i类药物对心血管死亡或首次心衰住院复合终点


第三，对急性、慢性的心衰患者都具有改善临床结局的作用

以往改善心衰患者临床预后的药物试验证据主要针对慢性心衰人群，急性心衰是否能够获益缺乏证据。
PIONEER-HF[12]研究虽然探索了急性失代偿期HFrEF使用ARNI的可行性，但主要终点是NT-proBNP变化和安全性替代终点，没有能够回答对临床预后具有怎样的作用。VICTORIA[13]研究证实近期恶化且LVEF<45%的心衰患者应用可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂能够降低心血管死亡和首次心衰住院的复合终点10% (HR 95% CI, 0.82–0.98)，这一研究的研究人群局限于慢性心衰近期恶化（3个月内为主，包含6个月内恶化），且LVEF<45%的患者。
SGLT2i类药物最早在急性期的探索是SOLOIST-WHF研究[10]，该研究显示索格列净治疗因心衰恶化住院后血流动力学稳定的糖尿病患者，能够显著降低心血管死亡或心衰住院/急诊就诊风险达33%( HR 95% CI, 0.52–0.85)。这一研究没有限定LVEF，具有更广泛的LVEF谱，且为出院/出急诊前或出院后/出急诊后3天内的患者，因此较VICTORIA的研究人群更靠近急性早期。
EMPULSE[9]研究更进一步，将研究人群谱扩大到所有急性心衰，包括了新发和失代偿期心衰，且没有对LVEF做限制，入选的时机再往前移至入院24小时至5天内，该研究主要终点虽然不是传统的临床事件直接复合终点，而是采用了分层获胜率作为主要终点，将全因死亡、心衰事件发生频率、心衰事件发生时间、KCCQ-TSS按照重要性分层比较的方法来评估临床获益，仍不失为严谨可信的研究结果，应用恩格列净获胜36%（win ratio 95% CI，1.09–1.68）。这一研究结果再次拓展了该类药物治疗心衰的患者谱，为尽早启动该类抗心衰药物提供了重要证据。
结合慢性稳定期心衰的研究证据DAPA-HF[1]、EMPEROR-Reduced[6] 、EMPEROR-Preserved[7]、 DELIVER[8]，SGLT2i类药物成为了首个可以用于改善急、慢性各期心衰临床预后的药物（见表1）。

第四，从预防到治疗的全程获益

上述的一系列证据使得SGLT2i在心衰治疗上有了最全面的证据，那么它是否能够用于心衰的预防呢？换言之，还没有确诊心衰的高危患者是否能够通过服用SGLT2i预防心衰的发生呢？今年发表于Diabetes Care的一项研究给了我们希望，该研究对来自三个医疗数据库（CPRD GOLD, CPRD Aurum, SAIL）的411,206 名T2DM且不合并心衰的患者进行随访，结果显示服用SGLT2i类药物的患者心衰事件发生率显著下降（见图3），因此作者提出SGLT2i对T2DM患者具有一级预防心衰的作用。

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图3 既往无心衰病史的T2DM患者使用SGLT2i显著降低随访中心衰事件发生率


综上所述，SGLT2i类药物改善心衰临床结局证据涵盖了几乎所有心衰患者，无论是否合并糖尿病，无论何种LVEF类别、无论急性慢性、甚至无论是否已经诊断心衰，堪称“广谱抗心力衰竭药物”，是目前为止唯一具有如此全面证据的抗心力衰竭药物。

参考文献

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[1]McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction[J]. N Engl J Med, 2019, 381(21): 1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303.

[2]Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2015, 373(22): 2117-2128. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

[3]Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2017, 377(7): 644-657. DOI: 10.1056/NEJMoa1611925.

[4]Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2019, 380(4): 347-357. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389.

[5]Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy[J]. N Engl J Med, 2019, 380(24): 2295-2306. DOI: 10.1056/NEJMoa1811744.

[6]Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure[J]. N Engl J Med, 2020, 383(15): 1413-1424. DOI: 10.1056/NEJMoa2022190.

[7]Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction[J]. N Engl J Med, 2021, 385(16): 1451-1461. DOI: 10.1056/NEJMoa2107038.

[8]Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction[J]. N Engl J Med, 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2206286.

[9]Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial[J]. Nat Med, 2022, 28(3): 568-574. DOI: 10.1038/s41591-021-01659-1.

[10]D.L. Bhatt MS, P.G. Steg, C.P. Cannon, L.A. Leiter, D.K. McGuire, J.B. Lewis, M.C. Riddle, A.A. Voors, M. Metra, L.H. Lund, M. Komajda, J.M. Testani, C.S. Wilcox, P. Ponikowski, R.D. Lopes, S. Verma, P. Lapuerta, and B. Pitt, for the SOLOIST-WHF Trial Investigators Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure[J]. N Engl J Med., 2021, 384(2): 117-128.

[11]Vaduganathan M, Docherty KF, Claggett BL, et al. SGLT-2 inhibitors in patients with heart failure: a comprehensive meta-analysis of five randomised controlled trials[J]. Lancet, 2022. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01429-5.

[12]Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure[J]. N Engl J Med, 2019, 380(6): 539-548. DOI: 10.1056/NEJMoa1812851.

[13]Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction[J]. N Engl J Med, 2020, 382(20): 1883-1893. DOI: 10.1056/NEJMoa1915928.


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复旦大学附属华山医院心内科
医学博士，主任医师
主攻方向：心血管代谢医学、心力衰竭、房颤综合管理。中国生物医学工程学会心律分会青年委员，中国医师协会高血压专业委员会高血压相关代谢组工作委员会委员，中国老年医学学会心电与心功能分会委员，中国老年医学学会高血压分会委员，中国高血压联盟第六届理事会理事，中国房颤中心联盟委员，中国心衰中心联盟委员；上海市医学会心血管病分会青年委员，上海市医学会心血管病分会心血管病与代谢学组副组长，上海生物医学工程学会心律专业委员会委员兼秘书，上海卒中学会理事。
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复旦大学附属华山医院
主任医师、教授、博士研究生导师
现任复旦大学医学院内科学教授；复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师；复旦大学博士研究生导师；复旦大学附属华山医院心内科副主任；华山医院心血管研究室主任；中国国家心血管病专家委员会委员、中国高血压联盟副主席、中华医学会心血管病分会高血压学组委员、中国医师协会高血压专业委员会常务委员、中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员、中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员、上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长、Fellow，European Society of Cardiology （FESC，欧洲心脏病学会专家成员）。



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