​​编者按：新证据表明，B细胞反应在慢性乙型肝炎（CHB）自然史中起着关键作用。乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）的血清水平在感染阶段各不相同，但其在预测抗病毒治疗反应中的作用尚不确定。荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学Brakenhoff等进行了一项研究，主要考察了CHB患者血清抗-HBc水平与其他血清生物标记物、肝脏组织炎症活性以及长效干扰素治疗应答之间的关系。该项研究成果于5月23日在JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES杂志（2021年影响因子/JCR分区：5.226/Q1）提前在线发表。

慢性乙型肝炎（CHB）是HBV、肝细胞以及免疫细胞之间相互作用的动力学结果，其感染的自然史依据血清HBeAg状态、病毒载量和转氨酶水平的不同模式可分为不同的临床阶段，也反映着高度复杂的病毒与宿主之间的相互作用[1]。CHB患者的免疫系统似乎是一把双刃剑，为了清除感染的肝细胞，它会引起肝脏炎症和损伤，从而导致肝纤维化和肝硬化[2]。新的证据表明，除了先天免疫系统和病毒特异性T细胞外，B细胞在防御HBV方面也发挥了作用[2-4]。
最近的一项研究表明，CHB患者的体液免疫反应主要由乙型肝炎核心抗原（HBcAg）特异性记忆B细胞介导，而非HBsAg特异性B细胞介导；此外，在CHB感染自然史的不同阶段，抗-HBc的血清水平各不相同，在肝脏炎症更明显的阶段观察到较高的水平[5]。
众所周知，ALT是反映肝脏炎症最直接的指标，但近年来有研究显示，即使ALT正常的CHB患者，在未接受抗病毒治疗的情况下仍有部分患者存在显著肝纤维化[6]；也有研究表明ALT与肝脏组织学活性的相关性很低[7]。值得注意的是，有研究表明，循环免疫标记物可以预测免疫调节治疗的相关应答[8,9]。因此，荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学Brakenhoff等进行了该项研究。
 

研究方法

这项研究从参与四项全球随机对照试验（即99-01、PARC、ARES和PEGON研究）[10-13]的CHB患者中，筛选出接受二次聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗的患者（n=299；195 HBeAg阳性）或核苷（酸）类似物（NA）加用PEG-IFN治疗的患者（n=91，所有HBeAg阳性）。所有患者的CHB定义为HBsAg阳性至少6个月。所有CHB患者在PEG-IFN治疗之前，评估其抗HBc水平。

研究结果

该项研究共纳入390例CHB患者，HBV基因型A/B/C/D分别占24%、9%、16%和49%，72%为白种人。结果显示，在目前未治疗的HBeAg阳性患者中，抗-HBc与HBV DNA、HBcrAg、HBsAg和HBV RNA相关，但与ALT无关。无论HBeAg状态如何，抗-HBc水平越高，肝组织炎症活动越严重（P<0.001）（图1）。
 

接受PEG-IFN治疗后，抗-HBc升高与HBeAg丢失、持续应答、HBsAg下降和HBsAg清除有关（P<0.050）。此外，研究数据显示在使用PEG-IFN治疗的患者中，较高的抗-HBc与HBeAg丢失相关（P=0.012）。

研究结论

血清抗-HBc水平与组织炎症活动相关。较高的抗-HBc水平与良好的治疗结果相关。该项研究结果表明，血清抗-HBc水平可用于临床上筛选出对于PEG-IFN治疗可获得有效应答的CHB患者（图2）。
 

参考文献：（上下滑动查看更多）

1. Song LW, Liu PG, Liu CJ, Zhang TY, Cheng XD, Wu HL, et al. Quantitative hepatitis B core antibody levels in the natural history of hepatitis B virus infection. Clin Microbiol Infect. 2015; 21(2):197-203.

​2. Khanam A, Chua JV, Kottilil S. Immunopathology of Chronic Hepatitis B Infection: Role of  Innate and Adaptive Immune Response in Disease Progression. Int J Mol Sci. 2021; 22(11). 

​3. Vanwolleghem T, Hou J, van Oord G, Andeweg AC, Osterhaus AD, Pas SD, et al. Re-evaluation of hepatitis B virus clinical phases by systems biology identifies unappreciated roles for the innate immune response and B cells. Hepatology. 2015; 62(1):87-100.  

​4. Wang Q, Sachse P, Semmo M, Lokhande M, Montani M, Dufour JF, et al. T- and B-cell responses and previous exposure to hepatitis B virus in 'anti-HBc alone' patients. J Viral Hepat. 2015; 22(12):1068-78.  

​5. Vanwolleghem T, Groothuismink ZMA, Kreefft K, Hung M, Novikov N, Boonstra A. Hepatitis B core-specific memory B cell responses associate with clinical parameters in patients with chronic HBV. J Hepatol. 2020; 73(1):52-61. 

​6. Gong X, Yang J, Tang J, et al. A Mechanistic Assessment of the Discordance between Normal Serum Alanine Aminotransferase Levels and Altered Liver Histology in Chronic Hepatitis B. PLoS One. 2015 Jul 31;10(7):e0134532. doi: 10.1371/journal.pone.0134532. PMID: 26230094; PMCID: PMC4521718.

​7. Sonneveld MJ, Brouwer WP, Hansen BE, Chan HL, Piratvisuth T, Jia JD, et al. Very low probability of significant liver inflammation in chronic hepatitis B patients with low ALT levels in the absence of liver fibrosis. Aliment Pharmacol Ther. 2020; 52(8):1399-406.  

​8. Sonneveld MJ, Arends P, Boonstra A, Hansen BE, Janssen HL. Serum levels of interferon-gamma-inducible protein 10 and response to peginterferon therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B. J Hepatol. 2013; 58(5):898-903.  

​9. Fan R, Sun J, Yuan Q, Xie Q, Bai X, Ning Q, et al. Baseline quantitative hepatitis B coreantibody titre alone strongly predicts HBeAg seroconversion across chronic hepatitis B patients treated with peginterferon or nucleos(t)ide analogues. Gut. 2016; 65(2):313-20.

​10. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet. 2005; 365(9454):123-9.  

​11. Rijckborst V, ter Borg MJ, Cakaloglu Y, Ferenci P, Tabak F, Akdogan M, et al. A randomized trial of peginterferon alpha-2a with or without ribavirin for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Am J Gastroenterol. 2010; 105(8):1762-9.  

​12. Brouwer WP, Xie Q, Sonneveld MJ, Zhang N, Zhang Q, Tabak F, et al. Adding pegylated interferon to entecavir for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: A multicenter randomized trial (ARES study). Hepatology. 2015; 61(5):1512-22.  

​13. Chi H, Hansen BE, Guo S, Zhang NP, Qi X, Chen L, et al. Pegylated Interferon Alfa-2b Add-on Treatment in Hepatitis B Virus Envelope Antigen-Positive Chronic Hepatitis B Patients Treated with Nucleos(t)ide Analogue: A Randomized, Controlled Trial (PEGON). J Infect Dis. 2017; 215(7):1085-93.

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