fh染色是什么意思【前沿编译】FH缺失型嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的临床病理和分子特征分析

新闻资讯2026-04-23 14:38:06

导读

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嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）是一种少见的内分泌疾病，男女发病率无明显差别，可以发生于任何年龄，多见于40-50岁。

嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PCC）：是起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，合成、存储、分解和代谢儿茶酚胺，并因后者的释放引起症状。

副神经节瘤（paraganglioma，PGL）：是起源于肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤。最常见的体征是持续或阵发性高血压。低于25％的患者出现典型的头痛、心动过速/心悸和出汗三联征。

高达40%的嗜铬细胞瘤（PCC）和副神经节瘤（PGL）是遗传相关的。富马酸水合酶（FH）的胚系突变/缺失可导致遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征，主要表现为FH缺乏的子宫/皮肤平滑肌瘤和肾细胞癌（RCC）—肿瘤的特征是FH免疫组化（IHC）表达缺失和/或2SC染色阳性。偶有患者发展为PCC/PGL。

因此，来自澳大利亚皇家北岸医院病理科的Talia L. Fuch等人在《Am J Surg Pathol》报道了8例FH缺失型嗜铬细胞瘤/副神经节瘤，目的在于总结FH缺失型PCC/PGL的发病率、组织形态学和临床特征。

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临床特征

共对589例PCC/PGL进行FH免疫组化检测，其中8例（1.4%）存在FH缺失。患者平均年龄51岁，中位年龄为55岁，范围30-77岁。其中5名患者（63%）为女性。

肿瘤发生部位分别为：肾上腺4例，腹膜后3例，颈动脉体部1例。8例FH缺失型PCC/PGL肿瘤平均大小62mm，范围28-100mm。4例产生去甲肾上腺素。2例（25%）发生转移，1例在174个月后死亡。

中位随访时间为54个月（平均96个月，范围从3-370个月）。随访期间，所有患者均未发生皮肤平滑肌瘤、FH缺失型RCC或子宫平滑肌瘤。

病例1的母亲在30多岁时切除了一个体积较大的子宫肌瘤，随后在病例1被诊断后被证明携带家族性突变。有趣的是，直到病例5被诊断为FH缺失型PGL后，她才意识到自己是病例1的远亲；在准备本研究的过程中，才发现具有相同FH胚系突变[c.1142C>T（p.Thr381Ile）]的病例6也与这两名患者有远亲关系。

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组织学形态特征

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图1：FH缺失型PCC/PGL细胞形态变化。

A瘤巢内可见突出的血管间隙。

B瘤细胞呈典型的腺泡状和小梁式生长模式，瘤巢周围有支持细胞。

C细胞胞质丰富，呈嗜碱性。

D部分细胞胞质呈嗜酸性或透亮。

E大多数病例瘤组织与正常肾上腺分界清楚。

F少数病例可见肿瘤细胞向周围软组织内不规则浸润性生长。

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图2：HE染色（A，C）和FH-IHC染色（B，D）。

肿瘤细胞FH染色完全阴性。作为内对照，箭头示的非肿瘤性肾上腺组织和内皮细胞FH呈颗粒状胞浆阳性染色。

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图3

HE染色切片（A，C）、2SC-IHC染色（B），FH-IHC染色（D）。

非肿瘤性肾上腺组织（星号）2SC IHC阴性，而肿瘤细胞呈弥漫性胞浆表达。非肿瘤性内皮细胞（箭头）FH染色阳性，而瘤细胞则完全阴性。

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图4

病例2HE染色切片（A，C）和FH-IHC（B，D）染色。肿瘤细胞FH阴性表达，非肿瘤细胞FH阳性表达（星号）。值得注意的是，在内对照的内皮细胞（箭头）内呈阳性的情况下。FH缺失区有弱的非特异性胞浆表达，与内部阳性对照的强颗粒表达的对比下，这种染色模式被认为是阴性的（FH缺失）。

免疫组化特征

有8例PCC/PGL（1.4%）FH染色阴性和/或2SC染色阳性，因此被归类为FH缺失型PCC/PGL。

7例（87.5%）为FH阴性和2SC阳性，而1例（12.5%）FH阳性和2SC阳性。所有FH缺失型肿瘤均保留SDHB和SDHA表达。

589例患者中，103例（17.5%）免疫组化显示SDHB表达缺失（即SDH缺失），其中7例SDHA同时也为阴性。

由于所有这些SDH缺失肿瘤都保留FH的表达，这支持了SDH缺失和FH缺失是相互排斥的观点。

分子遗传学特征

8名患者中均无HLRCC家族史，7例患者进行胚系检测，其中6例有FH错义突变；1例患者为野生型，突变检测证明有体细胞FH突变和杂合性缺失（LOH）。

1例患者没有进行胚系检测，但在他的肿瘤中发现了FH突变。

既往报道FH缺失型PCC/PGL的临床及分子特征的回顾

目前报道的18例FH缺失型PCC/PGL患者中发现了11种不同的FH胚系突变，其中17例为错义突变。

文章所有8例患者都有错义突变，值得注意的是18例均没有FH缺失型平滑肌瘤或肾细胞癌的病史。

本研究发现了一种PCC/PGL中尚未被描述的新的FH突变类型：c.222A>T（p.Arg74Ser）突变。

6名患者FH胚系错义突变的类型包括：c.1142C>T（p.Thr381Ile）（3例患者，来自一个大家族），c.222A>T（p.Arg74Ser）（2例患者），以及c.700A>G（p.Thr234Ala）（1例患者）。

其中病例2胚系检测为野生型，在FH缺失的结节中发现了FH c.1516A>G（p.Met506Val）。对4例患者进行肿瘤组织杂合性缺失（LOH）检测。

病例2体细胞FH突变和LOH，病例7FH显示胚系突变c.700A>G（p.s thr234ala）且同时也显示有LOH。

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讨论

FH胚系突变会导致HLRCC综合征，主要表现为FH缺失的子宫/皮肤平滑肌瘤和肾细胞癌，其特征是免疫组化FH表达缺失和/或2SC染色阳性。

HLRCC综合征患者偶尔也会发生PCC/PGL，据估计，约1%的PCC/PGL患者会发生FH胚系突变，通常没有家族史或其他临床表现。

绝大多数遗传性PCC/PGL最常见的相关胚系突变基因包括：RET（导致MEN2综合征）、VHL（VHL综合征）、NF1（1型神经纤维瘤病）和SDH基因。

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临床上散发的PCC/PGL的胚系突变发生率高达35%。因此，建议所有PCC/PGL患者，无论家族史如何，都应进行一定程度的遗传咨询和检测。

在本研究中检测的4例患者中只有2个检测到LOH。这些发现与报道的SDH缺失性疾病的发生率相似。

结合文献中报道的其他病例，FH缺失的PCC/PGL的转移率为28%。尽管病例数量很少，但这明显高于报道的15%的PCC/PGL总体转移率。

因此，作者推测FH缺失的PCC/PGL可能生物学行为更具侵袭性，需要密切和长期的随访。86%FH缺失的PCC/PGL与胚系突变有关，但也有很少一部分是由FH基因的体细胞突变导致。

由于2SC、FH免疫组化的联用具有高度的敏感性和特异性，建议对所有PCC/PGL进行检测。

参考：

Fuchs TL, Luxford C, Clarkson A, et al. A Clinicopathologic and Molecular Analysis of Fumarate Hydratase-deficient Pheochromocytoma and Paraganglioma. Am J Surg Pathol. 2023;47(1):25-36. doi:10.1097/PAS.0000000000001945

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