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追根溯源，寻找真相。

前情提要：

70岁的李奶奶双下肢痛伴麻木已1月有余，加重10天，疼痛难忍无法下地行走，于是前往首都医科大学附属北京友谊医院挂了个急诊号。急诊查出李奶奶的血象异常，转入风湿科齐海宇教授组进行诊疗，其病情之特别，使其成为2022风湿免疫疾病多学科研讨会的重点讨论对象……

病例资料

李xx，女性，70岁。

主诉：双下肢痛伴麻木1月余，加重10天。

现病史：1月余前出现双下肢痛，伴麻木，10天前双下肢痛加重，走路踩棉花感，左侧为著，伴足部烧灼样痛，无法自行行走，先后口服“洛索洛芬钠片，双氯芬酸钠缓释片”无效。近10天出现发热，最高温度为38.5°C，不伴畏寒寒战，无咳嗽、咳痰、咯血，无关节肿痛，无皮疹皮下结节，不伴反复口腔溃疡，皮疹，无流脓涕，耳部溢液，无持续口干眼干。近期体重下降5kg。化验：WBC 19.83×109/L↑，嗜酸性粒细胞（EO）4x109/L↑，EO 20.7%↑， HGB 118g/L，PLT 350x109/L，CRP 175mg/L↑。为进一步诊治入院。

既往史：胃溃疡病史40年，反流性食管炎10年，高血压10年，过敏性鼻炎10年，慢性支气管炎8年，神经性皮炎8年。

查体：心肺腹查体未见异常，双小腿肌肉压痛，四肢肌力正常，右小腿外侧及右足背针刺觉减退，腱反射可引出，巴氏征（-）。

李奶奶双下肢麻木伴剧烈疼痛，之后出现发热，检验结果提示炎症指标升高和嗜酸性粒细胞升高，那么是感染性疾病？肿瘤？还是结缔组织病？为了鉴别诊断，齐海宇教授开了以下检验检查：

检验：

• 常规：血常规 18.24×109/L，83g/L，349×109/L ，尿便常规（-）；

• 生化：ALB 24.7g/l↓， sCr 57umol/l ， CK-，LDH-，TNI 0.236ng/ml；

• 炎性指标：CRP 100mg/L↑，ESR 50mm/H↑，SF 500ng/ml↑；

• 免疫指标：cANCA+，MPO-ANCA 75.8U/ml↑，抗人球蛋白试验（coombs）++，ANA 1:80↑，dsDNA-，ENA-，C4 5.97mg/dl↓，lg （-），C3（-），IgG4 378mg/dI↑，GBM-；

• 感染：T-SPOT.TB、PPD、梅毒、乙肝、丙肝、血培养（细菌＋真菌）、寄生虫抗体（旋毛虫、肝吸虫、囊虫、包虫病）、PCT、G实验均阴性；

• 肿瘤标志物12项：HE4<2倍升高，余为阴性；

• D二聚体：3.39mg/L。

检查：

• B超：双颈动脉，下肢动脉内中膜增厚，颞动脉（-），双肾动脉（-）；

• 肌电图：上下肢周围神经损害（运动感觉神经纤维均受损，以双下肢轴索损害为主）；

• 肺功能：阻塞性通气功能障碍，FEV1/FVC 69.38%；

• 心脏超声：（-）；

• 鼻窦CT：双侧上颌窦、筛窦及右侧额窦炎，鼻中隔略向右偏曲，右侧中鼻甲气化，左侧下鼻甲略肥大；

• 肺CT：左肺下叶后基底段1cm×0.8cm，形态欠规则，周边可见毛刺征，双肺多发实性结节影，双侧少量胸腔积液。

图1：肺CT

腹盆CT：腹主动脉中下段局限性管壁增厚，管腔欠规则并周围脂肪间隙模糊，全主动脉及多发分支动脉粥样硬化表现。

图2：腹盆CT

初步诊断ANCA相关血管炎，靠谱吗？

首先，患者虽然有下肢远端肢体疼痛，ANA低滴度阳性，但肌力正常，生化结果肌酸激酶（CK）不高，炎性肌病依据不足；其次，患者发热伴嗜酸性粒细胞升高，包括寄生虫抗体在内的感染指标皆为阴性，感染性疾病暂不考虑；而下肢疼痛麻木，肌电图提示上下肢周围神经损害，存在多发性单神经炎，CT提示鼻窦炎及肺部多发结节，结合过敏性鼻炎及慢性支气管炎病史，同时炎性指标显著升高，cANCA阳性，可以初步诊断为ANCA相关性小炎（AAV）。

AAV是一组以血清中能够检测到ANCA为最突出特点的系统性小血管炎，主要累及小血管；病理特点为小血管全层、坏死、伴或不伴肉芽肿形成；常见症状有发热、关节痛、肌痛、乏力、体重下降等，当累及其他器官系统时会出现相应的临床表现。

AAV分为三型：显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）以及嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA），那么李奶奶患的是哪一型？

李奶奶异常升高的EO，这是EGPA最具特征的表现。还有别的证据吗？我们看到，李奶奶还患有多发性单神经炎和阻塞性气道疾病，根据2022 ACR/EULAR的分类标准，扣除符合排除标准的项目分数后（cANCA+），李奶奶的EGPA诊断得分为6分，正好够上其分类标准。

图3：EGPA分类标准

于是齐海宇教授给李奶奶下了初步诊断：

ANCA相关性血管炎 EGPA

然而，EGPA能解释患者病情全貌吗？

第二诊断IgG4相关性疾病，成立吗？

然而，还有一个不容忽视的问题——此病例作为AAV，其实并不典型。你注意到了吗，李奶奶的腹盆CT提示有腹主动脉周围炎。AAV是小血管炎，怎么会有大血管的损伤？李奶奶血清IgG4（378mg/dI）升高近3倍，她是否同时患有IgG4相关疾病呢？

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种慢性、进行性炎症伴纤维化的疾病，可累及多个脏器，腹主动脉周围炎是其血管受累的常见表现。由于这些病变部位有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，炎症反应局部有分泌IgG4的浆细胞生成，因此这类疾病被统称为IgG4-RD。

但是，要诊断IgG4-RD，首先得排除同样可形成肿块性病变的肿瘤。于是，齐海宇教授给李奶奶开了个PET-CT，结果如下：

• 双肺可见多发大小不等磨玻璃密度结节，较大者位于左肺下叶后基底段，大小约0.7cmx0.5cm，未见FDG摄取增高，余磨玻璃结节大小约0.3cm-0.5cm，未见FDG摄取增高。

图4：PET-CT肺部

• 双下肢肌肉走行区FDG摄取增高，SUVmax: 1.7，同机CT未见异常密度影。

图5：PET-CT双下肢

• 腹主动脉下段局限性增厚，管壁毛糙周围可见软组织影，FDG摄取增高，SUVmax: 3.5，PET层面累及范围约6.1cm（图6）。

图6：PET-CT腹主动脉

PET-CT未见肿瘤病灶，现有支持IgG4-RD诊断的证据有：腹主动脉/周围炎（10-50%），血清lgG4轻度升高；不支持该诊断的则包括：无IgG4相关疾病其他典型器官如泪腺、唾液腺、胰腺、胆管受累，且ANCA+，EO明显升高。而且，IgG4-RD出现周围神经病变非常少见，且IgG4-RD炎症指标如此之高亦不常见。

该患者最终该诊断什么呢？

查阅文献，AAV可以出现大血管受累，目前仅有个案报道。此外，EGPA可以出现血清IgG4升高，其机制可能为EGPA时，过敏成分加速Th2细胞活化和Th2细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13的活化，促进B细胞的活化和IgG4的转换，其次，IgG4型ANCA可能升高EGPA中血清IgG4的总水平。因此，从临床角度来看，EGPA时可能出现血浆IgG4水平升高和类似IgG4相关疾病的表现，是否合并IgG4RD，需要组织病理学证据。

最终，大咖拍板：该患者以神经系统表现、发热、EO高、炎症指标明显升高为主要表现，应首先考虑诊断EGPA，尽管患者有大血管周围炎，血清IgG4升高，但EGPA亦可出现上述表现，IgG4升高应为反应性增高。

治疗

齐海宇教授给李奶奶制定的治疗方案为激素联合生物制剂CD20单抗治疗：甲强龙40mg/d，利妥昔单抗500mg/w×4次；随访结果如下：

• 1w，EO正常；

• 2w，ESR正常；

• 1.5m，主动脉周围炎范围减小；

• 3m，患者双下肢麻木疼痛范围和程度明显减轻；ESR，C4，ANCA正常；肺部结节无明显变化。

图7 上：血沉变化；下：补体C4变化

图8：治疗1.5m后腹盆CT

小结：

AAV分为不同的亚型，其中EGPA患者可出现反应性的血清IgG4升高，继而引发反应性的IgG4-RD的临床表现，例如主动脉周围炎。此外，李奶奶肺部多发结节，治疗后结节无明显吸收，还需要之后密切随访，警惕肺早癌可能，必要时肺结节切除活检明确结节性质。

参与查房嘉宾：曾小峰教授（北京协和医院）、赵岩教授（北京协和医院）、董凌莉教授（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、郑文洁教授（北京协和医院）、姜林娣教授（复旦大学附属中山医院）

审核专家简介

刘燕鹰 教授

• 主任医师、教授、博导

• 北京友谊医院风湿科副主任

• 首都医科大学风湿病学系副主任

• 中华医学会风湿病分会青委

• 中国医师协会风湿免疫科医师分会青委

• 海峡两岸医药卫生协会IgG4相关疾病学组常委兼秘书长

• 中华医学会内科学分会免疫净化和细胞治疗学组常委兼副秘书长

• 中国女医师协会风湿免疫专委会委员

• 中国医师协会全国医师定期考核特聘专家

• 先后主持科技部国家重点研发计划（子课题）、国家自然科学基金、教育部博士点基金等共10项

• 主编、参编（译）风湿病专著9部

• 获批国家发明专利3项

• 发表中英文文章77篇，其中第一作者或通讯作者文章42篇

病例提供专家简介

齐海宇 博士

• 首都医科大学附属北京友谊医院风湿内科副主任医师，副教授

• 美国梅奥诊所访问学者

• 在国内、国外期刊发表论文30余篇，副主编专著2部，参编专著多部

• 作为主要负责人，承担国家自然科学基金项目，北京市自然科学基金等项目

• 入选首批北京市医管局青年人才培养“青苗”计划项目

• 社会任职：北京医学会风湿病学分会委员；北京医学会骨质疏松骨矿盐学会委员；北京中医药学会周围血管病专业委员会委员

更多风湿临床病例哪里看？

参考文献：

[1]Keser G. Aksu K. Rheumatol Int. 2019. 39:169-185.

[2]Jennette JC， et al. Arthritis Rheum. 1994， 37:187-192.

本文来源：医学界风湿免疫频道

本文作者：小码达

本文审核：刘燕鹰 教授

本文责编：橘子

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