高流量鼻导管 (HFNC) 治疗可减少细支气管炎患者的呼吸费力，但其机制尚不清楚。理论上的机制包括死腔冲洗和呼气末正压 (PEEP) 应用。

研究问题

HFNC治疗毛细支气管炎的作用机制是什么？

研究设计和方法

从 2020 年 1 月到 2021 年 3 月，对 3 岁或以下患有毛细支气管炎的儿童进行前瞻性、单中心研究。流量在 0.5 到 2 L/kg/min 之间滴定。电阻抗断层扫描测量呼气末肺阻抗 (EELZ) 变化作为呼气末肺容积 (EELV) 变化的替代物和潮气阻抗差 (ΔZ) 的变化作为潮气量 (Vt) 的替代物。项目显示了测量食管压力变化（ΔPes；跨肺压替代物）和压力率乘积（PRP；呼吸努力指标）的测压法。我们假设 EELV 和 Vt不会改变，并且努力会通过呼吸频率（而不是 ΔPes）降低。测量值报告为与 0.5 L/kg/min 的差值。

结果

我们总共研究了 22 名患者，其中 10 名进行食管测压。在 1 L/kg/min、1.5 L/kg/min 和 2 L/kg/min ( P = 0.01, 2 L/kg/ min vs 0.5 L/kg/min），这对应于 EELV 在 0.5 和 2 L/kg/min 之间增加 1.8 mL/kg。7 名患者的 EELZ 增加 > 5 AU，12 名患者的 EELZ 没有变化 (± 5 AU)，3 名患者的 EELZ 下降 > 5 AU。ΔZ（即 Vt）没有从 0.5 L/kg/min 变为 2 L/kg/min（0.29 AU；P = 0.48）。中位 PRP 降低了 78 cmH2O/min，从 0.5 L/kg/min 降至 2 L/kg/min（P =0.02），所有患者都表现出 PRP 降低，而 ΔPes 变化不显著（P= 0.68）。

解释

增加毛细支气管炎患儿的 HFNC 会减少呼吸的努力，但呼气末肺容量不会持续增加，Vt或跨肺压也不会发生显著变化。这表明 PEEP 应用不是 HFNC 在儿童毛细支气管炎中的主要作用机制。

核心信息

研究问题：高流量鼻导管 (HFNC) 治疗细支气管炎的作用机制是什么？结果：随着 HFNC 剂量的增加，呼吸努力持续降低，呼气末肺容量没有持续变化，潮气量、动态肺顺应性、内在呼气末正压 (PEEP)、呼吸频率或跨肺压没有显著变化。解释：结果表明，PEEP 应用不是 HFNC 在细支气管炎中的主要作用机制，HFNC 不应用于肺复张。

介绍

高流量鼻导管（HFNC）已成为PICU患儿毛细支气管炎的主要治疗手段，但我们对它的作用机制还没有完全了解。有证据表明 HFNC 减少了呼吸的努力，防止治疗升级，并且与插管风险降低有关。然而，治疗效果存在显著的异质性，因此难以预测哪些患者最有可能从 HFNC 中受益。这种不可预测性可能与对 HFNC 在细支气管炎中的具体作用机制了解不足有关。提出的 HFNC 机制包括清除鼻咽死腔中的 CO2以减少分钟通气量 (VE )，应用鼻咽正压以改善吸气流量和上气道血流动力学，呼气末正压 (PEEP) 应用导致肺泡复张（即呼气末肺容量 [EELV]），潮气量 (Vt ) 增加或通过匹配内在 PEEP 降低跨肺压，并改善区域通气。电阻抗断层扫描 (EIT)，一种经过验证的测量 EELV 和 Vt变化的工具，有可能区分这些机制，特别是如果同时测量食管测压法中的患者努力以测量跨肺压和呼吸努力。我们试图通过使用 EIT 和食管测压法来测量 Vt、VE、EELV 、跨肺压、动态顺应性 (CRS dyn ) 和呼吸努力作为 HFNC 流速的变化，从而更好地了解 HFNC 在细支气管炎中的作用机制被滴定。我们假设 EELV 和 Vt不会改变，并且努力会通过呼吸频率降低。

研究设计和方法

研究概述

我们对 2020 年 1 月至 2021 年 3 月入住洛杉矶儿童医院 ICU 的患者进行了筛查。纳入标准为年龄小于 36 个月且接受 HFNC 且临床诊断为细支气管炎的患者。排除标准包括校正胎龄小于 37 周和 EIT 或食管测压禁忌症。我们获得了延迟食管测压选项的知情同意。每天进行测量，最多持续 3 天。洛杉矶儿童医院机构审查委员会批准这项研究（标识符：CHLA-19-00341）。

研究协议

以随机顺序以 0.5 L/kg/min、1 L/kg/min、1.5 L/kg/min 和 2 L/kg/min 滴定流量，每次两次。我们在每次滴定时记录 3 到 5 分钟。监测呼吸努力分数作为安全指标。通过让患者通过带有紧密贴合面罩的肺活量计呼吸来校准 EIT 信号的音量。需要一次潮汐呼吸来校准 EIT 信号。如果没有获得足够的密封，重复此过程。

后处理分析

我们计算Table 1中的参数。对于每次滴定，前 30 秒被丢弃，剩余时间被分析。计算中位数和四分位距（IQR）。EIT 计算了全球呼气末肺阻抗 (EELZ)、吸气末肺阻抗 (EILZ)、潮汐阻抗差的变化 (ΔZ； ΔZ = EILZ- EELZ)，以及通过电阻抗断层扫描 (RR EIT )测量的呼吸频率。根据 2016 年转化 EIT 发展研究组共识，EELZ、EILZ 和 ΔZ 以任意单位 (AU) 进行测量。通过 EIT 计算的呼气末容积变化 (ΔEELV)、潮气量 (Vt ) 和每分钟通气量 (VE；VE= RR EIT ×Vt ) 进行容积校准。通过叠加曲线的检查评估校准充分性，当校准不充分时排除测量（图 1）。我们使用食管测压法测量食管压力 (Pes) 变化 (ΔPes)、通过 Pes 测量的呼气末压力 (PesPEEP)、通过 Pes 测量的呼吸频率 (RR PES ) 和压力率乘积 (PRP；PRP = RR PES×ΔPes）。PRP 是一种经过验证的呼吸努力量度指标，值越大表示努力量越大。我们计算测量 Pes 和足够容积校准的患者的呼吸系统动态顺应性 (CRS dyn；CRS dyn = Vt/ΔPes)。

硬件和软件

通过 Enlight 1800（Timpel Precision Ventilation）收集 EIT 测量值，并使用 R 软件（R Foundation for Statistical Computing）进行后处理。食管测压数据通过 New Life Box Hardware 设备使用 Polybench（应用生物信号）进行采集和后处理测量。

分析和样本量

所有分析均基于 HFNC 在 0.5 和 2 L/kg/min 之间滴定的变化（0.5 L/kg/min 是 1 L/kg/min、1.5 L/kg/min 和 2 L/kg/min 序列）。主要比较是 0.5 L/kg/min 和 2 L/kg/min 之间的差异。由于定期进行体积校准不充分，主要结果是 ΔZ，它是 Vt变化的替代指标。我们假设当 HFNC 在 0.5 和 2 L/kg/min 之间滴定时，ΔZ 不会发生差异，但 VE的变化主要通过 RR EIT发生。先验目标样本量为 34 名患者，功效为0.8，影响 ΔZ 变化 20%（对应于 Vt变化约 1-mL/kg)，α 值为 0.05。为了控制每位患者和多天多次滴定，我们进行了受试者内方差分析。次要结局包括 EELZ、EELV、RR EIT、RR PES、Vt、VE、PRP、ΔPes、PesPEEP 和 CRS dyn的变化。次要分析包括体重分层分析（< 9 kg 或 > 9 kg，在入组后通过队列的中位体重选择）。比较有和没有食管测压的患者，以确保没有系统偏差。我们还分析HFNC 滴定从 0.5 到 2 L/kg/min 对每位患者第一天第一序列的EELZ、ΔZ、PRP 和VE的影响。这些结果是探索性的；没有检验显著性。该分析的阈值是在检查结果后选择的。

结果

在研究期间，有 32 名患者符合条件。六名家长拒绝同意，两名患者在研究当天因供应不足而没有接触。共有 24 名患者提供了研究同意书，但 1 名患者由于设备限制（没有合适尺寸的 EIT 带可用）而无法进行研究，1 名患者在开始研究后因临床诊断不正确（异物）而被排除在外（图 2）。在目标 34 名患者之前停止招募，因为在 2020 年冬季至 2021 年与 COVID-19 大流行相关的细支气管炎入院率显著减少的可行性。22 名患者被纳入最终分析（35个研究日），其中 10 名患者（15 个研究日）通过食管测压法进行呼吸测量。人口统计学、临床特征和结果见表 1。主要结果 ΔZ 与 0.5 至 2 L/kg/min 的基线没有差异（P =0.48, 2 L/kg/min vs 0.5 L/kg/min），ΔZ 的中位数变化为-0.15 AU在 1 L/kg/min、1.5 L/kg/min 和 2 L/kg/min 时分别为 0.21 AU 和 0.29 AU（表 2，图 3）。在研究第 0 天，序列 A，22 名患者中的 18 名（81.8%）在从 0.5 L /kg/min 滴定至 2 L/kg/min（图 4）。除非另有说明，数据以中位数（四分位距）表示。粗体值表示统计显著性。电阻抗断层扫描数据：n = 22, 35 个研究日。食管测压数据：n =10, 15 个研究日。与基线 0.5 L/kg/min 的信号差异作为流速的函数。EELZ 的最大变化是2 L/kg/min。P值报告为 0.5 L/kg/min 和 2 L/kg/min 测量值之间的信号差异。ΔZ 或 RR EIT中没有观察到统计学上的显著变化。35 个研究日 (n = 22) 用于电阻抗断层扫描测量。对于呼吸努力，PRP 的最大信号变化为 2 L/kg/min，ΔPes、PesPEEP 或 RR pes的变化最小. AU = 任意单位；ΔPes =食管压力的变化；ΔZ = 潮汐阻抗差的变化；EELZ = 呼气末肺阻抗；HFNC = 高流量鼻导管；PesPEEP = 通过食管压力测量的呼气末压力；PRP = 压力率乘积；RR EIT = 通过电阻抗断层扫描测量的呼吸频率；RR PES = 通过食道压力测量的呼吸频率。在考虑次要结局时，发现中位 EELZ 在 1 L/kg/min、1.5 L/kg/min 和 2 L/kg/min 时分别从基线增加 0.36 AU、2.42 AU 和 4.80 AU（P= .01, 2 L/kg/min 与 0.5 L/kg/min)。在研究第 0 天，序列 A，当从 0.5 L/kg/min 滴定至 2 L/kg/min 时，22 名患者中有 7 名（31.8%）显示 EELZ 增加至少 5 个 AU（对应于大约 1.8 mL/ kg EELV)，12 名患者 (54.5%) 没有显示出有意义的变化 (±5 AU)，3 名患者 (13.6%) 显示减少至少 5 AU（图 4）。RR EIT从 0.5 L/kg/min 到 2 L/kg/min（-1.98 次呼吸/分钟；P= 0.48）没有发现统计学上的显著差异。体积分析（EELV、Vt、Vt /kg、VE和 VE /kg）在 26% 的滴定（总共 9 个研究天）中被省略，因为由于面罩密封不足而导致校准不充分。校准的肺容积列在电子表 2和3中。对于经过充分校准的 74% 滴定（n =20、26），Vt值分别为 0.5 L/kg/min、1 L/kg/min、1.5 L/kg/min 和 2 L/kg /min 分别校准为 42.7 mL、44.9 mL、43.7 mL 和 47.1 mL 的中值原始值，分别对应于 4.9 mL/kg、5 mL/kg、5.4 mL/kg 和 4.9 mL/kg。中值 Vt未发现显著变化与基线 (0.5 L/kg/min) 相比，在 1 L/kg/min、1.5 时的中值变化分别为-1.2 L/kg/min，-0.1 L/kg/min 和 0.02 L/kg/min L/kg/min 和 2 L/kg/min ( P =0.14, 2 L/kg/min vs 0.5 L/kg/min), 对应于 -0.12 mL/kg, -0.01 mL/kg, 和 0.00分别为 mL/kg ( P =0 .37, 2 L/kg/min vs 0.5 L/kg/min)。EELV 从 0.5 L/kg/min（基线，0 mL）到 1 L/kg/min、1.5 L/kg/min 和 2 L/kg/min 的中位变化显示分别增加7.1 mL、6.2 mL和 17.8 mL，分别对应于 0.69 L/kg、0.72 L/kg 和 1.83 mL/kg ( P=0.06, 2 L/kg/min vs 0.5) (Table3 )。VE未发现显著变化从0.5 到 1 L/kg/min、1.5 L/kg/min 和 2 L/kg/min（分别为-1.38 mL/min、-3.32 mL/min 和-3.60 mL/min；P =0.88 , 2 L/kg/min vs 0.5 L/kg/min) (图 5, 表 3)。对于研究第 0 天，序列 A，17 名患者中有 4 名 (23.5%) 显示 VE增加 > 5%，17 名患者中有 4 名 (23.5%) 显示最小变化 (± 5%)，17 名患者中有 9 名 ( 53%) 显示 VE下降 > 5%。对于呼吸费力计算项目，中位 PRP 降低78 cmH2O/min，从 0.5 L/kg/min 降至 2 L/kg/min ( P= 0.02)。在第 0 天，序列 A 将 HFNC 从 0.5 L/kg/min 滴定到 2 L/kg/min 降低所有患者的 PRP，并且 90% 的患者（9/10）显示降低 > 5%（图 4）。发现 ΔPes (P= 0.68)、PesPEEP ( P=0.55) 和 RR PES ( P=0.75) 的变化最小（表 2、表 4、图 2）。对于具有充分体积校准和食管测压的患者，CRS dyn似乎没有随着 HFNC 增加而改变。图 5，表 3 )。当按重量分层时，HFNC 流速对 EELZ、ΔZ、RR EIT和 PRP 的影响似乎没有差异（表 5、6、图3、4）。有和没有食管测压患者特征显示在Table 7中，唯一显著差异是接受食管测压儿童年龄稍大。

讨论

在这项研究中，我们没有发现随着毛细支气管炎儿童 HFNC 流量的增加，Vt发生显著变化。随着 HFNC 流速的增加，发现呼吸努力持续减少（PRP 减少；图 4 ），所有评估患者都显示 PRP 减少（表7）。此外，发现呼气末肺容量（EELZ 和 EELV）有小幅增加（图 4)，其对应的中位数约为 1.8 mL/kg。然而，这种增长是异质的。只有三分之一的患者显示 EELZ 增加 > +5 AU（约 1.8 mL/kg），大多数患者没有变化。此外，呼气末肺容量（EELZ 和 EELV）的变化与呼吸努力（PRP）、跨肺压（ΔPes）、Vt（ΔZ 和 Vt）或肺顺应性（CRS dyn）之间似乎不存在明确的关系。呼气末胸膜压的替代指标 PesPEEP 没有随着 HFNC 剂量的增加而改变。因此，观察到的 EELZ 增加可能在临床上并不显著，因为它似乎不会改变其他肺力学成分，并且仅存在于大约三分之一的患者中。总之，这些发现反对 HFNC 主要通过肺泡 PEEP 应用改善呼吸努力的假设。我们的研究结果证实了先前的报告，即在 0.5 至 2 L/kg/min 的临床范围内，更高剂量的 HFNC 可减少呼吸努力。我们发现，尽管 EELV 中位数增加，但随着 HFNC 剂量的增加，呼吸努力的减少似乎与肺顺应性、PesPEEP 或 Vt的改善不一致。尽管 EELZ 的小幅增加可能会在不改变肺力学的情况下转化为氧合改善，但这很难区分，因为改善的氧合可能来自增加的 EELV 或更高的 HFNC 流量增加的氧气输送。了解 HFNC 应用 PEEP 的潜力很重要，因为 HFNC 越来越多地被使用并被考虑用于急性呼吸窘迫综合征的定义，主要是因为感知到的 PEEP 效应。25尽管其他研究也发现 EELV 增加，但我们的校准使我们能够确定 17 mL 或 1.8 mL/kg 的中值增加。以前的工作强调，PEEP 变化 3 至 4cmH2O 会导致 EELV 中位数增加 300 mL（约 5 mL/kg），并改善驱动压力和顺应性。此外，PesPEEP 是呼气末胸膜压力的量度。当 PEEP 应用并到达肺泡时，如果它导致 EELV 显著变化，它会根据肺和胸壁的弹性将压力可预测地传递到胸膜腔。肺泡处显著的 PEEP 应用会导致 PesPEEP 发生变化，我们没有观察到这种变化。对于阻塞的气道，患者必须通过降低胸膜压来克服内在的 PEEP，直到肺泡压力降至低于大气压才能开始气流。本研究中，应用低于内在 PEEP 水平的外在 PEEP 可以通过减少气流所需的胸膜压力变化量来改善等长做功。这应该会导致较低的 ΔPes，我们也没有观察到。因此，在 HFNC 中观察到的 EELV 的小幅增加可能在临床上并不显著，并且不是减少呼吸努力的主要作用机制。先前证明 PEEP 效应的研究仅限于新生儿或人工模型，测量鼻咽压而不是跨肺压，或显示呼吸选择偏差。我们的研究很新颖，因为我们每次滴定都使用了几分钟的数据，而不是 3 到 5 次潮汐呼吸。因此，我们的策略对偏差更加稳健，并且可能捕捉到对 HFNC 剂量滴定的真实、异质反应。我们发现没有一致的特征来解释这种 EELV 反应异质性，可用于识别可能通过 HFNC 滴定显示 ΔZ 或 EELZ 改善的患者，但我们认为观察到的效果是多种因素的结果。细支气管炎本身是一种异质的临床诊断，具有不同的病理生理特征，包括长达 36 个月的不一致临床年龄范围，多种病毒原因，以及对呼吸力学的不同影响（即阻塞程度、内在 PEEP、不同的肺实质损伤）。由于 HFNC 接口选择，EELZ 也可能是异构的或叉鼻变异性，但对于每个研究患者，我们没有改变 HFNC 界面，并在整个滴定过程中保持先前贴好的套管咬合配合（即叉鼻比）。HFNC 在细支气管炎中的其他几种作用机制存在，包括鼻咽死腔的 CO2冲洗、上气道阻力的改善和局部通气的变化。我们的结果并未明确排除或排除任何其他假设。通过减少必要的分钟通气量，解剖死腔的冲洗将导致呼吸努力的改善。有趣的是，我们发现随着 HFNC 从 0.5 L/kg/min 增加到 2 L/kg/min（图 5），VE的变化存在显著差异（图 5），但显然存在大队列变异（> 50%）（图 4）显示VE大幅下降. 我们小组以前的工作发现，HFNC 呼吸努力的减少主要来自呼吸频率的降低，而不是食管压力的变化。目前的队列确实显示出类似的趋势（e-表 4），但受到样本量的限制，并且与表 2中的结果不一致。在模拟婴儿上气道和肺模型中使用 HFNC 也证明了死腔冲洗。总之，这些发现支持死区冲洗作为一种潜在机制。应用咽部压力改善上气道阻力是另一个潜在作用机制，但似乎不太可能是主要机制，因为细支气管炎的病理生理特征主要位于胸内下气道。多项研究声称通过 HFNC 滴定证明了 PEEP 效应，但使用了口咽导管，证明 HFNC 增强了上气道流动动力学。最后，我们不能排除 HFNC 改善区域通气，虽然 EIT 分析回答问题，但这在分析上很复杂，超出了本研究的范围。尽管 HFNC 减少毛细支气管炎婴儿呼吸困难的确切作用机制仍然未知，但我们的结果表明，随着 HFNC 滴定，呼吸力学发生有限的变化。EELV 的小幅增加不太可能具有临床意义，并且似乎不能解释呼吸努力的减少。我们研究的局限性包括这是一项样本量较小单中心试验。在 COVID-19 大流行高峰期和全球毛细支气管炎入院人数减少期间，入学人数大幅减少。虽然我们没有达到我们的目标样本量，但我们认为我们的研究结果不会受到显著影响，因为功效计算是基于 20% 的 ΔZ 的临床意义变化（在Vt中约为 1 mL/kg），并且观察到的ΔZ 变化仅为 +1.76%（四分位距，-8.72% 至 13.88%），只有 4 名患者的 ΔZ 变化 > 20%。此外，26% 的研究日体积校准不充分，主要是因为肺活量计漏气，但该研究的主要分析是 ΔZ，这是 Vt的替代值，并且对具有足够体积校准的项目的分析显示几乎相同结果。此外，我们将滴定时间限制在 3 到 5 分钟，较长的研究时间可能会影响结果，但值得注意的是，文献支持在变化后 1 到 5 分钟内达到呼吸基线。我们通过确保每次滴定两次的时间以及提供实际时间来测量该年龄组中的平静、不激动的样品来限制时间以减少错误或偏差。在滴定过程中让这个年龄段的孩子保持冷静并保持相同的姿势是一项挑战，并且激动会影响测量。此外，虽然我们使用跨肺压，我们测量的是食管压力波动，而不是气道压力。气道压力不太可能显著增加，但如果 HFNC 真的在应用 PEEP，这是可能的。然而，重要的是，随着 HFNC 的增加，这将导致跨肺压的低估和顺应性降低，但由于顺应性没有改变，气道压力不太可能增加。我们没有降低 FiO2以在每个流速下保持相同的饱和度，因此我们不能完全排除一些努力的减少来自改善的氧气输送，尽管我们预计氧合不会成为呼吸的主要来源鉴于大多数 FiO2需求较低（表1）。我们没有将 2 L/kg/min 的 HFNC 与零流量进行比较，因为我们担心这会带来安全风险，并且会带来重大的后勤挑战（移除或更换套管不可避免地会激怒患者，改变叉鼻比，并影响测量）。最后，EIT 带、食管测压探头或两者都有可能影响患者的生理特征。然而，由于每个患者都接受了所有的滴定并作为他们自己的对照，这些影响不太可能改变结果。

解释

总之，我们的研究表明，在 HFNC 治疗中增加流速不会显著改善患有毛细支气管炎的儿童的 Vt，尽管明显减少了呼吸努力。中位呼气末肺容量随着 HFNC 流速的增加而增加，但这些增加不一致，不会导致呼吸力学的改善，因此在临床上可能不显著。因此，HFNC 在细支气管炎中的主要作用机制不太可能与 PEEP 应用有关。

Chest. 2022 Mar 16;S0012-3692(22)00441-X.