12月28日，清华医学黄天荫教授团队在国际眼科中心领域顶级期刊《Ophthalmology》（IF=13.7）上发表题为“Faricimab Treat-and-Extend for Diabetic Macular Edema: 2-Year Results from the Randomized Phase 3 YOSEMITE and RHINE Trials”的药物临床试验研究结果。该研究提示，Faricimab作为一种靶向血管生成素-2和血管内皮生长因子-a的双特异性抗体，在实行T&E玻璃体腔注药治疗方案下，可使累及黄斑中心凹的糖尿病性黄斑水肿患者2年内的视力有持续获益，黄斑区解剖结构有明显改善，与Faricimab Q8W和阿柏西普Q8W治疗方案的治疗效果和安全性不相上下，且Faricimab T&E治疗方案注射次数少，疗效更持久，可为糖尿病性黄斑水肿患者带来安全、持续、稳定的治疗效果。清华医学院黄天荫教授为第一作者，同时也是通讯作者。

研究背景 

在过去的十年中，玻璃体腔内抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治疗已成为伴有视力障碍的糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）患者的标准治疗方法。然而，DME的病理生理涉及多种生物学途径，不止针对VEGF途径，而是采用多靶向治疗策略可能可更好地减少抗VEGF治疗患者出现的额外后遗症，并提高治疗持久性和预后。

Faricimab是一种新型眼内双特异性抗体，可双重抑制Ang-2/VEGF-a通路，血管生成素（angiopoietin, Ang）-1/Tie2信号通路是血管稳定性的关键调节因子，控制血管通透性、炎症和血管生成反应。Faricimab对Ang-2/VEGF-a通路的双重抑制，可减少血管渗漏和新生血管，同时增强血管稳定性、减少炎症和延长治疗持久性，目前已获得FDA批准用于治疗成人新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）。

研究设计

YOSEMITE（NCT03622580）研究和RHINE（NCT03622593）研究，是两项设计相同的随机、双盲、多中心III期临床试验，在全球31个国家，353个研究点开展。YOSEMITE研究纳入940名DME患者，RHINE研究纳入951名DME患者，按照1:1:1随机分为3个治疗组：

1、Faricimab 6.0mg Q8W组：loading 6针× Q4W，随后基于Q8W的治疗间隔维持至2年。 

2、Faricimab 6.0mg T&E组：loading ≥ 4针× Q4W，随后根据疾病活动性采用基于T&E的个体化治疗和扩展延长方案（Q4W-Q16W），持续2年。

3、阿柏西普 2.0mg Q8W组：loading 5针× Q4W，随后基于Q8W的治疗间隔维持至2年。

旨在评估Faricimab治疗DME的Q8W和T&E方案，与阿柏西普Q8W治疗方案相比的疗效和安全性。主要研究终点为治疗持续2年后的视力获益（best-corrected visual acuity，BCVA）、疗效持久性、黄斑区解剖结构改善（central subfield thickness，CST）及治疗安全性的变化。

图1. YOSEMITE（A）和RHINE（B）的研究设计流程图。

研究结果

1、持续的视力获益

尽管Faricimab T&E组的注射次数比其他两组少，两项试验中Faricimab Q8W及T&E组的视力获益均可持续2年，且与阿柏西普组具有可比性（图2），即Faricimab T&E组可实现减少注射次数，且保持持续的视力获益。

图2. YOSEMITE和RHINE研究中各组BCVA的平均变化情况。

2、疗效持久及解剖结构改善明显

两项试验中的Faricimab T&E组有更大比例的患者延长了给药时间，仍可保持与阿柏西普组相当的视力获益，且有更显著的CST降低（图3），即Faricimab T&E组的治疗效果更持久，且黄斑区解剖结构改善更明显。

图3. YOSEMITE和RHINE研究中各组CST的平均变化情况。

3、耐受性和安全性良好

研究表明，报告的眼部不良反应事件在Faricimab组和阿柏西普组总体相近（图4），且大多数眼部不良反应为轻度或中度，即Faricimab耐受性良好，安全性与阿柏西普相近。

图4. YOSEMITE和RHINE研究中各组不良反应事件报告情况。

总结

本研究证明了Faricimab治疗DME患者的有效性、持久性和安全性，且Faricimab T&E治疗方案，可延长给药时间，减少玻璃体腔注射次数，从而减少患者的就诊时间，并可能减轻实际使用Faricimab的治疗负担，进一步说明了Faricimab作为一种新型的、多靶点治疗的策略，具有双重抑制Ang-2和VEGF- a的潜力，可延长DME治疗的持久性，并有望带来更显著的治疗效果。