《Pituitary》杂志. 2025年9月 11日在线发表北京协和医院Tongxin Xiao , Xinxin Mao , Xueqing Zheng , 等撰写的《静默性生长激素垂体腺瘤：单中心研究。Silent growth hormone pituitary adenomas: a single-center study》（doi: 10.1007/s11102-025-01574-5.）。

目的：描述静默性生长激素垂体腺瘤（SGH-PAs）的临床病理特征及代谢谱。

方法：本项单中心回顾性研究从2019 年至 2023 年在北京协和医院接受手术治疗的 1387 例无功能性垂体腺瘤（PA）中筛选出SGH-PA。对照组包括 407 例连续的无功能性促性腺激素垂体腺瘤（non-functioning gonadotropin pituitary adenomas，NFG-PA）患者以及 90 例年龄和性别匹配的肢端肥大症患者。收集并分析了基线和术后激素评估、垂体影像学特征、病理分类、代谢合并症及随访结果。

结果：在1387 例无功能垂体腺瘤中，共发现 45 例（3.2%）为静默性生长激素垂体腺瘤（SGH-PA）。病理亚型包括 18 例（40%）嗜酸性干细胞腺瘤、11 例（24%）未成熟Pit-1细胞谱系肿瘤、5 例稀疏颗粒生长激素瘤、5 例泌乳素生长激素细胞瘤、4 例成熟多激素Pit-1细胞谱系肿瘤和 2 例多激素垂体瘤。与对照组相比，SGH-PAs 的增殖性略有升高（Ki-67 中位数为 3%，肢端肥大症为 2%，无功能垂体腺瘤为 2%，肢端肥大症 p = 0.002，无功能垂体腺瘤 p = 0.011），但基线时或 2 年复发时肿瘤侵袭性无显著增加（Knosp 3-4：各组均为 20-30%）。基线代谢合并症与无功能垂体腺瘤的特征相似，高血压（22%）和糖尿病（8.9%），但血脂异常的患病率降低（17.8% 对 33.4%，p = 0.049）。在 77 人年的随访期间，未发现 SGH-PAs 转变为肢端肥大症的病例。

结论：SGH-PAs 约占接受手术的无功能性垂体腺瘤的 3%。多种垂体前叶激素通常共同表达。这些肿瘤可能更具增殖性，但其基线影像学进袭性及短期复发率相似。

引言

静默性垂体腺瘤（PAs）的特征是至少一项前叶垂体激素及其对应的转录因子的免疫组化（IHC）染色呈阳性，且无临床证据表明存在过度分泌[Silent pituitary adenomas (PAs) are characterized by positiveimmunohistochemical (IHC) staining for at least one anteriorpituitary hormone and/or its corresponding transcription fac-tor without clinical evidence of hypersecretion ]。静默性生长激素腺瘤（SGH-PAs）通常被定义为无功能的腺瘤，且具有生长激素（GH）染色，但不符合肢端肥大症的诊断标准。SGH-PAs 是静默性腺瘤的一种罕见亚型，约占手术治疗的无功能腺瘤的 2%至 4%。

在有限的临床报告中，SGH-PAs 在女性和 30 至 50 岁的患者中较为常见。与较常见的物功能腺瘤类型（如无功能促性腺激素腺瘤 NFG-PAs）相比，SGH-PAs 可能更具进袭性（aggressive）。值得注意的是，以往的研究仅通过生长激素（GH）染色呈阳性来定义 SGH-PAs。尽管最新的 2022 年世界卫生组织（WHO）进一步建议通过阳性垂体转录因子 1（PIT1）表达来确认其为 PIT1 系谱的 SGH-PAs ，但遵循这一更新标准的临床研究却很少。

通过常规的PIT1 免疫组化染色，在临床实践中越来越多地发现了 SGH-PAs。但是，仍不清楚它们的预后以及其内分泌静默表型背后的分子机制。现有研究表明，超过70%至 80%的 SGH-PAs 表现出多种激素的表达。其中，源自同一 PIT1 系统的泌乳素（PRL）的共分泌是最常见的，占多激素表达病例的 80%以上。这些多激素表达的 SGH-PAs 有时被认为具有较低分化程度的肿瘤，可能与内分泌活动受抑制以及更具进袭性行为有关[Among these, co-secretion of pro-lactin (PRL) derived from the same PIT1-lineage is the mostcommon, accounting for over 80% of cases with multi-hor-mone expression. These multi-hormone-expressing SGH-PAsare sometimes suspected as tumors with lower differentiation,possibly associated with suppressed endocrine activity andmore aggressive behaviors]。还有一些人假设某些 SGH-PAs 可能代表肢端肥大症的早期阶段，在此阶段循环中的 GH 水平尚未充分升高。然而，尽管有一些最初表现为SGH-PAs 的病例后来发展为明确的肢端肥大症，这一假设无法解释大多数被诊断为无明显激素过度分泌的大的垂体腺瘤的病例（,this hypothesis does not explain most cases diagnosed as largepituitary adenomas without obvious hormonal hypersecretion）。

本研究旨在比较SGH-PAs 患者的临床和病理特征与功能性 GH-PAs（肢端肥大症）以及其他常见的无功能性 PAs 的特征。通过研究这些差异，我们将进一步探究这些内分泌“静默性”肿瘤的潜在机制。

材料与方法

静默性生长激素腺瘤患者

我们对2019 年 4 月至 2023 年 11 月期间在北京协和医院（PUMCH）接受垂体肿瘤切除手术的所有被诊断为无功能性垂体腺瘤的住院患者进行了筛查。患有静默性生长激素腺瘤（SGH-PAs）患者的纳入标准为：（1）被诊断为无功能性垂体腺瘤的患者，在手术前没有出现与肢端肥大症相关的生长激素高分泌症状；（2）血清胰岛素样生长因子 1（IGF-1）水平低于年龄和性别特异性的正常上限（ULN）；（3）垂体磁共振成像（MRI）显示存在腺瘤；（4）免疫组化显示生长激素（GH）和 PIT1 的共表达，且有不同程度的阳性染色（包括阳性、部分阳性、弱阳性、局灶性、散在性或偶尔阳性）。经验丰富的垂体病理学家还通过光学显微镜进一步审查所有疑似 SGH-PA 病例，以确认存在的腺瘤并评估谱系特异性转录因子和垂体前叶激素的表达情况。

排除标准包括：（1）没有可供进行组织病理学审查的肿瘤组织切片的患者；（2）在组织病理学检查未能证实垂体腺瘤组织中存在胰岛素原-1 和生长激素共表达的情况下；（3）术前已证实存在其他功能性垂体腺瘤（如库欣综合征、中枢性甲状腺功能亢进症和功能性促性腺激素分泌垂体腺瘤）但根据临床和实验室检查结果无法排除这些情况的患者；（4）术前有高泌乳素血症但无法由肿瘤相关的轴突效应解释的患者，包括那些 PRL≥150 ng/mL 或肿瘤大小＜1 cm 但 PRL≥100 ng/mL 的患者；（5）口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间生长激素最低值≥1.0 ng/mL 的患者；（6）没有充分的文件证明治疗前 IGF-1 水平处于正常范围的患者。

已获得知情同意，并且本研究已获得PUMCH 伦理办公室的批准（伦理批准编号：K3380）。

对照组：肢端肥大症和无功能促性腺激素细胞垂体腺瘤

从PUMCH 医院同期接受垂体手术的患者中建立了两个对照组，分别作为功能性垂体腺瘤和无功能性垂体腺瘤的对照样本。第一个对照组包括所有被诊断为无功能垂体促性腺激素细胞垂体腺瘤（NFG-PAs）的患者。如果他们的病理报告显示有不同程度的卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌激素受体（ER）或类固醇生成因子 1（SF-1）的阳性表达，则将这些患者纳入该组。排除标准包括表达 PIT1 或 T-PIT 的病例，以及术前临床特征提示可能存在其他功能性垂体腺瘤但现有数据无法排除的患者。第二个对照组包括肢端肥大症患者，作为功能性肿瘤对照样本。这些肢端肥大症患者按年龄和性别与 SGH-PAs 组进行 1：2 匹配。

肢端肥大症的纳入标准为：治疗前血清IGF-1 水平升高，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中生长激素最低值≥1.0 纳克/毫升，并且有 GH 表达的病理学证实。若患者术前无垂体瘤大小数据，或医疗中心无垂体腺瘤病理报告，则该患者将被排除在外。

病史与随访

所有医疗数据均从北京PUMCH 的电子记录中收集（截至 2024 年 5 月）。我们使用以下方法更新SGH腺瘤患者的最新疾病控制状况以及对照组的状况：（1）以 2024 年 5 月为基准，收集我们中心的最后一次就诊数据；（2）（在2024 年 2 月至 2024 年 4 月期间）对所有确诊为SGH腺瘤的患者进行电话随访。我们收集的数据包括基线的生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、疾病进程、磁共振成像（MRI）特征、与肢端肥大症相关的并发症（如糖尿病（DM）、高血压和垂体前叶功能障碍，包括促性腺激素缺乏性性腺功能减退、继发性甲状腺功能减退和继发性肾上腺功能不全）、癌症病史、病理特征以及所有组的最新疾病状况。对于SGH腺瘤和NFG腺瘤患者，如果在最后一次就诊时（初始手术后至少 3 个月）MRI 上没有明显的残留肿瘤且没有持续的症状（如头痛），则被视为肿瘤缓解。而如果在最后一次就诊时有残留肿瘤但在早期阶段实现了肿瘤缓解，则被视为肿瘤复发。对所有符合条件的患者进行了临床数据收集和基线特征分析，仅对随访时间≥ 6 个月的患者进行了肿瘤复发或残留情况的分析。

生长激素垂体腺瘤的病理亚型分类

对于所有被诊断为生长激素垂体腺瘤的病例，资深垂体病理学家会进一步对样本进行评估，以根据2022 年世界卫生组织关于 PIT1 系谱肿瘤的标准确认其病理分类。这些病理亚型包括：（1）生长激素细胞瘤（进一步分为致密颗粒型或稀疏颗粒型）；（2）泌乳腺生长激素细胞瘤；（3）成熟多激素 PIT1 系谱肿瘤；（4）未成熟 PIT1 系谱肿瘤；（5）嗜酸性干细胞瘤；（6）多激素肿瘤。在这些亚型中，生长激素细胞瘤、成熟多激素 PIT1 系谱肿瘤和泌乳腺生长激素细胞瘤被归类为成熟的肿瘤，而其他类型则被视为未成熟肿瘤。用于免疫组织化学的抗体列于补充表 1 中。

统计分析

对于非正态分布的连续变量，以中位数[四分位距（下四分位数、上四分位数）]表示；对于正态分布的连续变量，以均值（标准差）表示。定量数据的正态性通过夏皮罗-威尔克检验进行评估。对于两个独立组之间的连续变量和分类变量，分别采用 t 检验或曼-惠特尼 U 检验以及皮尔逊卡方检验或费希尔精确检验进行检验。P 值<0.05 被认为具有统计学意义。多变量逻辑回归分析使用性别、手术时年龄、IGF-1%ULN、肿瘤大小、肿瘤侵袭性分级（海绵窦侵犯：Knosp 级≥3；进袭性肿瘤：侵袭海绵窦、鞍上区域或蝶窦）以及 Ki-67 指数作为至少随访 6 个月患者的危险因素来评估 SGH-PAs 术后复发的风险因素。缺失数据被省略。分析使用 R（版本 4.2.2）进行。

结果

SGH-PAs 的特征

在我们中心接受垂体肿瘤切除手术的 1387 名无功能垂体腺瘤患者中，有 45 例（3.2%）经病理证实为 SGH-PAs（图 1）。这些 SGH-PAs 患者中女性居多（31/45，68.9%），平均诊断年龄为 41.3 岁，平均手术年龄为 42.5 岁。所有肿瘤均为大腺瘤（最大直径≥ 1 厘米），平均最大直径为 22 毫米。从影像学角度来看，26.8%的肿瘤表现出对海绵窦的侵袭性（Knosp ≥ 3），59.5%的肿瘤侵袭海绵窦、鞍上区域或蝶窦。术前随机的生长激素水平中位数为 0.3 纳克/毫升，平均 IGF-1 比正常上限值高 0.62。46.7%的患者有高泌乳素（PRL）水平。病理上，Ki-67 指数中位数为 3%。

关于病理分类（图 2 中示例），SGH-PAs 主要由嗜酸性干细胞肿瘤（18 例，40%）和未成熟的 PIT1 系谱肿瘤（11 例，24%）组成。其他病理类型包括 5 例稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤、5 例泌乳腺生长激素细胞瘤、4 例成熟多激素PIT1 谱系肿瘤以及 2 例垂体多激素细胞肿瘤（1例 PIT1 + T-PIT 和1例 PIT1 + SF-1 多谱系肿瘤）。未观察到致密颗粒生长激素细胞肿瘤。在最初在我们机构接受治疗的 39 名患者中，6 人（16.2%）术前存在下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴功能障碍，仅 1 人存在下丘脑 - 垂体轴功能障碍，没有患者出现中枢性甲状腺功能减退症（表 1）。

图2 不同病理亚型的静默性生长激素垂体腺瘤的代表性病理及免疫组化图像（放大 100 倍） 图中所示为诊断为（A）稀疏颗粒性生长激素瘤、（B）泌乳腺生长激素细胞瘤、（C）酸性粒干细胞瘤、（D）成熟多激素 PIT1 谱系瘤、（E）未成熟 PIT1 谱系瘤以及（F）多激素垂体瘤的肿瘤的 H&E 染色、生长激素（GH）、泌乳素（PRL）、促甲状腺激素（TSH）、PIT1 和 Ki-67 的情况。该多激素垂体瘤的同一肿瘤样本中还同时表达 TPIT 和 ACTH（未展示）。

基线 IGF-1 水平和随机 GH 水平均与肿瘤大小或侵袭性无直接关联（补充图 1）。同样，当根据 中位 IGF-1 ULN 0.6 ，将患者分为两组时，在手术年龄、诊断年龄、肿瘤大小、侵袭性、病理分类以及诸如代谢和垂体前叶功能障碍等合并症方面，均未发现显著差异。术后缓解率在 76 个人年的随访期内（中位随访时间：13 个月）相似，且未报告出现新的 IGF-1 升高或肢端肥大症病例。在至少随访 6 个月的患者中，有 7 人（26.9%）术后出现残留或复发性肿瘤，其中所有患者均为女性（表 1）。

图1 静默型生长激素垂体腺瘤患者的纳入与排除流程图。这项单中心回顾性研究从 2019 年至 2023 年期间在北京协和医院接受手术治疗的 1387 例无功能垂体腺瘤中，确定了 45 例静默性生长激素垂体腺瘤（SGH-PAs）。PAs：垂体腺瘤；GH：生长激素；IGF-1：胰岛素样生长因子 1；PIT1：垂体特异性转录因子 1；SGH-PAs：静默型生长激素腺瘤；T-PIT：T 垂体转录因子。ULN，正常范围上限。

表1 按 IGF-1 水平分层的 SGH-PAs 患者的基线数据及随访情况。

分化程度相对成熟的垂体腺瘤患者在确诊时年龄较小（36.5 ± 9.3 岁 对比 45.1 ± 11.4 岁，p = 0.018），其基线随机生长激素水平也较高（0.6ng/ml 对比 0.3ng/ml，p = 0.016）。此外，分化程度较高的患者中 IGF-1%ULN（0.69 ± 0.19 对比 0.59 ± 0.19，p = 0.072）也有升高的趋势。然而，在随访期间，不同组织学类型的患者在肿瘤大小、侵袭性、复发风险、高泌乳素血症或其他合并症方面均未观察到显著差异（表 2）。在比较各亚型时，未成熟的 PIT1 系统肿瘤与较低的血清 IGF-1 水平相关。未成熟且属于 PIT1 谱系的肿瘤以及泌乳腺生长激素细胞瘤可能在影像学上表现出较高的侵袭性（补充表 2）。

表2. 对于相对成熟和不成熟的 SGH-PAs 病理类型的比较：基线特征及随访结果。

在我们的 SGH-PAs 队列中，包括性别、手术时年龄、IGF-1%ULN、肿瘤大小、肿瘤侵袭性分级和 Ki-67 指数在内的所有潜在风险因素在预测短期肿瘤复发方面均无统计学意义（补充表 3）。

SGH-PAs 与无功能性促性腺激素释放激素肿瘤（NFG-PAs）的比较：与 NFG-PAs 相比，SGH-PAs 患者中女性比例较高，年龄较小（女性比例 68.9% 对比 37.1%，年龄 41.3 ± 11.7 岁 对比 51.9 ± 12.6 岁，p < 0.001）。值得注意的是，SGH-PAs 患者中有 15.6%（年龄范围：15 - 76 岁）在 30 岁之前就被诊断出来，而 NFG-PAs 患者中这一比例仅为 4.2%（年龄范围：22 - 80 岁）。尽管两者均为物功能性肿瘤，但 SGH-PAs 患者的基线随机生长激素水平（0.3[0.1，0.6] 对比 0.1[0.1，0.3]ng/ml，p < 0.001）和 IGF-1 ULN（0.62 ± 0.20 对比 0.46 ± 0.19，p < 0.001）均高于 NFG-PAs 患者是（表 3）。

表3 SGH-PAs 和 NFG-PAs 的基线特征

SGH-PAs 患者中高脂血症的报告率较低（17.8% 对比 33.4%，p = 0.049），而高血压和糖尿病的情况与 NFG-PAs 患者的相似。SGH-PAs 的垂体肿瘤较小（22 ± 7 毫米 对比 25 ± 8 毫米，p = 0.008），但放射影像学侵袭情况相似。SGH-PAs 患者中出现头痛的患者比例较高（46.7% 对比 31.4%，p = 0.058），而视觉病变的报告率较低（26.7% 对比 49.4%，p = 0.006）。

病理学方面，SGH-PAs 肿瘤的 Ki-67 指数较高（3% [2%，4%] 对比 2% [2%，3%]，p = 0.011）（表 3，补充表 4）。与 NFG-PA 患者相比，SGH-PA 患者较常报告有性腺功能障碍的症状（32.3% 对 19.2%，p = 0.170），但血液激素水平并无显著差异。SGH-PA 患者出现 HPG 和 HPT 轴功能障碍的情况少于 NFG-PA 患者的，而 HPA 轴功能障碍或高泌乳素血症方面则无显著差异。按性别进行的子组分析显示，SGH-PA 患者出现视野障碍的可能性较低。

在较短的随访期内（SGH-PAs 的中位随访时间：13 个月，NFG-PAs 的中位随访时间：6 个月），恶性肿瘤的总体患病率相当（见补充表 4）。尽管随访时间更长，但 SGH-PAs 的总体未缓解率（20.0%）与 NFG-PAs 相比并无显著差异（见补充表 5）。

SGH-PAs 与肢端肥大症患者功能性 GH-PAs 的比较

值得注意的是，15.6%的属于SGH-PAs。与年龄和性别相匹配的肢端肥大症患者（68.9% 为女性，平均年龄 42.5 岁）相比，SGH-PA 肿瘤较大（22 ± 7 毫米对 18 ± 8 毫米，p = 0.004），且具有较高的侵袭性（59.5% 对 41.6%，p = 0.083）（表 4）。SGH-PA 患者中高泌乳素血症的发生率更高，而垂体前叶功能障碍的发生率则与肢端肥大症患者的相似。在代谢并发症方面，SGH-PA 患者患糖尿病（）DM的病例较少，高血压和高血脂的发生率与肢端肥大症患者的相似。在病理方面，SGH-PAs 的 Ki-67 指数较高，PIT1 阳性率相似，但 GH 弱表达率较高，PRL 共表达更频繁，上皮标志物 AE1/AE3 和 CAM5.2 的阳性率较低。在较短的随访期内，术后肿瘤残留或复发以及新发恶性肿瘤的发生率在两组之间相似（表 4，补充表 6）。

表4 静默性GH腺瘤患者与年龄及性别相匹配的肢端肥大症患者的基线特征。

讨论

在我们中心，SGH-PAs（静默性生长激素腺瘤）约占无功能垂体腺瘤的 3%，这类腺瘤在女性中较为常见。与常见的物无能性促性腺激素腺瘤（NFG-PA）相比，SGH-PAs 的 G 蛋白和胰岛素样生长因子-1 水平较高，肿瘤大小大于功能性生长激素腺瘤但小于无功能性促性腺激素腺瘤。SGH-PAs 的增殖活性略高于NFG腺瘤和功能性生长激素腺瘤，但在短期随访期间其基线侵袭性和复发风险与两者相当。

SGH-PAs 的临床特征在多个方面与无功能性促性腺激素腺瘤和功能性生长激素腺瘤有所不同。

首先，SGH-PAs 在女性和年轻患者中较为常见，这与之前的研究报告相一致。尽管尚不清楚这种性别和年龄分布的潜在机制，但通常认为可能与性激素的影响有关，如雌激素信号传导。然而，在我们的研究队列中并未观察到性激素水平的显著差异。此外，SGH-PAs 的临床表现，包括与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍相关的症状，并不能很好地解释所观察到的性别差异。基因差异是导致SGF-PA发病年龄较早的另一个潜在原因。对不同类型腺瘤基因突变的进一步研究或许有助于揭示静默性垂体腺瘤的潜在发病机制。

其次，SGH-PAs 的基线 GH 和 IGF-1 水平高于 NFG-PAs的，这表明尽管 SGH-PAs 的 GH 分泌水平较低，但其仍具有分泌 GH 的能力。较高的 GH 水平与多种肢端肥大症相关并发症有关。例如，这一发现与在 SGH-PAs 患者中观察到的低血脂症发生率低于 NFG-PAs 患者的情况相一致，这可能与 GH 的脂肪分解作用有关。然而，在高血压、糖尿病或恶性肿瘤的患病率方面，SGH-PAs 患者和 NFG-PAs 患者之间未观察到显著差异，这可能是由于 SGH-PAs 患者年龄较小以及亚临床 GH 升高对代谢的影响相对较轻所致。同时，诊断程序的差异可能导致 SGH-PAs 患者代谢异常的发生率低于肢端肥大症患者的。例如，所有肢端肥大症患者都接受了 OGTT 检查，这可能有助于诊断更多的糖代谢疾病。恶性肿瘤是肢端肥大症的另一种常见并发症；然而，尽管我们之前的研究报告称肢端肥大症患者患恶性肿瘤的风险较高，但在我们的研究队列中，SGH-PAs 与肢端肥大症在恶性肿瘤发生率方面并无显著差异。由于 SGH-PAs 患者数量有限且随访时间较短，这种比较可能存在局限性。简而言之，就代谢或肿瘤并发症而言，我们目前的研究结果表明，与典型的无功能性 PAs 相比，SGH-PAs 不存在足够的证据支持其需要不同的临床管理策略。

第三，SGH-PAs 的 Ki-67 指数较高，表明其增殖性较高。然而，其侵袭性变化和复发风险仍存在矛盾之处。一些先前的研究表明，包括 SGH-PAs 在内的静默性 PAs 可能具有较高的侵袭性和复发率。然而，我们的研究并未揭示 SGH-PAs 与功能性的 GH-PAs 在复发率方面的差异，这可能是因为随访时间相对较短。我们 SGH-PAs 队列中肿瘤体积较大的情况但无较高侵袭性的可能原因可能与肿瘤增殖更活跃以及由于缺乏明显的激素症状而延迟诊断有关。尽管 SGH-PAs 的增殖性略高，但这种增高的程度并不显著，因此不太可能明显导致肿瘤大小和侵袭性的差异。

此外，由于具有 PIT1 染色特征的历史病例数量有限，这限制了对老年型 SGH-PA 病例的研究结果，进一步限制了基于以往队列数据对长期复发模式的评估准确性。另外，作为一家三级转诊中心，我们所在医疗机构的侵袭性垂体肿瘤比例较高（约 40%），这可能使得 NFG-PAs 的相对较高复发率（15%-20%）与在其他研究中的有所不同。鉴于所有肿瘤类型中观察到的高复发率，样本量有限和随访时间不足给观察 SGH-PAs 与对照组之间复发率的差异带来了挑战。此外，本研究及大多数研究中对肿瘤侵袭性的评估依赖于影像学或报告中的标准，这可能会影响评估的准确性。未来研究结合影像组学来全面评估肿瘤的侵袭情况，可能会提供更可靠的预测不同 PA 亚型的侵袭特征和评估长期患者预后的方法。

另一个显著的区别在于静默性和功能性 GH-PAs 的病理分类。先前的研究表明，静默性生长激素垂体腺瘤（SGH-PAs）通常与多种激素表达模式有关。在我们的研究中，成熟性和未成熟 PIT1 多激素肿瘤占 SGH-PAs 的 40%，这两种情况在典型的肢端肥大症患者中都较为罕见。这些肿瘤表现出生长激素（GH）、泌乳素（PRL）和促甲状腺激素（TSH）的共表达，这表明其分化程度低于仅表达单一激素的肿瘤，例如致密颗粒状性生长激素细胞肿瘤。有趣的是，我们的研究还表明，SGH-PAs 的弱或阴性表达细胞外膜标志物 AE1/AE3 和 CAM5.2 的比率显著高于其他肿瘤的，进一步支持了肿瘤分化程度较低的观点。较低的分化程度可能有助于提高肿瘤的增殖性和侵袭性潜力。未成熟的 PIT1 多激素肿瘤具有明显的细胞异型性，被认为具有较高的复发风险。同样，在 SGH-PAs 中 PRL 的共表达在 SGH-PAs 中比在肢端肥大症患者中更为常见，嗜酸性干细胞肿瘤占患者的 40%，这是生长激素腺瘤中罕见的一种类型。一些研究人员提出，GH-PAs 可分为含或不含 PRL（泌乳素）共表达的两类，混合激素表达的肿瘤分化程度较低、侵袭性较强，且可能具有较高的复发率。我们的研究小组还发现，被归类为未成熟 PIT1 细胞系肿瘤或嗜酸性干细胞肿瘤的肿瘤可能具有较高的侵袭性，但在比较未成熟组和相对成熟组时，这种差异并不显著。每个组别的病例数量有限可能会掩盖一些差异。同时，在各肿瘤亚型之间，未观察到 Ki-67 指数或复发率的显著差异，这可能反映了增殖性、侵袭性和短期复发风险之间的复杂关系和相互作用。目前的病理分类与临床行为之间的关联可能不够强烈，可能需要其他生物标志物来进行进一步的风险评估。

该研究存在一些局限性。首先，样本量和随访时间相对有限。随着病理学的发展，包括 SGH-PAs 在内的静默性 PAs 越来越受到重视。然而，早期的研究通常缺乏 PIT1 和其他转录因子的染色，仅依靠激素染色来诊断肿瘤类型，这在某些情况下可能并不准确。

这种组织病理学上的实际变化限制了对历史病例的回顾性分析。因此，基于 PIT1 和 GH 免疫组织化学结果所建立的 SGH-PAs 队列的随访期相对较短，这降低了复发率这一关键指标的可靠性。持续招募新诊断的患者并对这种罕见但日益被认可的肿瘤类型进行长期随访对于确定 SGH-PAs 的随访策略至关重要。

其次，本研究中超过 40% 的 SGH-PA 患者表现出轻度高泌乳素血症，超过 80% 的患者表现出 PRL 的共表达。鉴于所有肿瘤均为大腺瘤，很难确定是垂体柄效应还是低活性的 PRL 分泌肿瘤导致了 PRL 的轻度升高（Given that all tumors were mac-roadenomas, it was challenging to determine whether the stalk effect or low-activity PRL-secreting tumors caused the mild elevation in PRL）。某些符合纳入标准的病例可能更符合静默性 PRL-PAs 的定义。然而，作为一种较大的腺垂体肿瘤，即使被归类为 PRL-PA，其低 PRL 分泌也反映了临床静默性肿瘤的特征。由于这些肿瘤同时符合 SGH-PAs 的诊断标准，且这种情况相对罕见，将这些病例纳入机制研究是合理的（Some cases meeting the inclusioncriteria may better align with the definition of silent PRL-PAs. However, as a large-in-size PA, even if classified asPRL-PA, their low PRL secretion also reflected the charac-teristics of clinically silent tumors. Since these tumors alsomeet the diagnostic criteria for SGH-PAs and the condi-tion is relatively rare, including these cases in mechanisticstudies is justifiable. ）。

在临床上区分同时分泌生长激素和 PRL 的静默总 PAs 与静默总 PRL-PAs 的区别可能缺乏实际意义，因为这些亚型之间的差异可能仅在病理层面显现出来（Clinically distinguishing between cosecretory GH and PRL-secreting silent PAs may lack practical significance, as differences between these subtypes may only emerge in pathologic dimensions.）。

总之，在肢端肥大症和典型无功能促性腺激素细胞瘤中，SGH-PAs 的增殖能力均高于 GH-PAs的，且其多种激素的共表达模式较为常见。SGH-PAs 在短期内仍保留着较弱的 GH 合成和分泌活性，且不会增加肢端肥大症相关并发症的风险。