随着化疗和免疫治疗对实体肿瘤原发灶控制的提高，转移性病灶的处理成为癌症患者的主要关注点。目前的脑转移瘤(BM)治疗指南包括立体定向放射外科(SRS)或放疗作为高效局部控制的关键方式。鉴于放射外科治疗对脑转移瘤的重要性，神经外科医生和肿瘤学家在治疗脑转移瘤患者时经常遇到与治疗相关变化(TRC)。

与治疗相关变化（TRC）在临床实践中存在以下问题:从目前的影像学模式很难区分TRC和疾病进展（PD），另一个原因是直接病理确诊并不总是可行的。TRC与疾病进展(PD)的鉴别也是TRC患者管理中存在争议的一个问题，因为两者在常规磁共振成像(MRI)中都表现出相似的T1加权序列中增大的、不均匀的边缘强化。尽管一些高级的成像方法，如灌注或弥散加权、磁共振波谱和放射影像组学导向的研究试图区分TRCs和PD，但它们往往缺乏组织学验证，离在临床应用还很远。

一个表现欠佳的癌症病人可能不适合手术切除药物难治性TRC。即使进行了活检，其结果也可能不能完全覆盖转移病灶的异质性病理。

据我们所知，还没有统一的关于TRC的放射影像学和病理定义的标准指南。TRC根据照射后的时间有不同的分类，以往的研究都附有病理诊断。例如，急性放射损伤被定义为在几天到几周内发生的短暂的、可逆的神经毒性现象。相反，早期延迟型TRC，也称为假性进展，被认为在放疗后几周到几个月出现。放射性坏死(RN)是一种常伴发于迟发型TRC的病理，在放射治疗至少3 - 6个月后才作出鉴别诊断。与急性放射损伤或假性进展不同，多数表现为不可逆的临床病程，常伴有神经系统症状，需要积极治疗。先前的研究显示，有症状的局灶性脑坏死在接受伽玛刀放射外科(GKS)的患者中发生的比例高达10%。放射性坏死（RN）导致永久性发病和额外手术切除的总体风险报告为4.7%-7.0%。从这些角度来看，目前TRC的管理主要集中在相关症状的控制上。有症状的TRC患者通常用类固醇或血管内皮生长因子(单克隆抗体贝伐单抗，Avastin），作为一线治疗，而有些患者因为无法控制症状而需要手术治疗。虽然切除TRC是必要的，但手术后的临床过程却鲜为人知。

本研究旨在通过探讨迟发型TRC的实际病理诊断及手术切除后的临床预后，来确定TRC的临床意义。

本文中，TRC仅包括迟发型和有症状的TRC，需要手术减压，不包括急性放射性损伤或假性进展等其他可逆性病理。我们认为TRCs的几个组织学特征可能是活的肿瘤细胞与放射性坏死（RN）的混合，而不是单纯的坏死。通过比较诊断为TRC晚期MRI但病理报告证实肿瘤细胞为TRC的患者与影像学及病理诊断均为转移进展的患者的临床病程，探讨TRC的临床意义。

迟发性与治疗相关改变(TRCs)，代表放射影像学上的放射坏死(RN)，常发生在立体定向放射外科(SRS)治疗脑转移瘤后，通常需要手术治疗。本研究旨在验证在高级磁共振成像(MRI)中的与治疗相关改变(TRCs)的手术切除真实病理并探讨其临床意义。

回顾性分析86例脑转移瘤接受放射外科治疗疗再行手术切除的患者。

从2009年到2015年，作者使用Perfexion型或Icon型Leksell伽玛刀(均为瑞典斯德哥尔摩Elekta AB公司)进行放射外科。获得1.0 mm T1加权切片和2.0 mm T2加权液体衰减反演(FLAIR)对比增强MR图像，并将其传输到Leksell GammaPlan软件版本 11.1.1 (Elekta AB)。肿瘤体积大于10cc，最大肿瘤直径>3 cm及再治疗的转移病灶应作大分割放射外科治疗。在MRI上，总靶体积和临床靶体积的定义与T1增强的周长一致。计划靶体积或处方等剂量线体积(PIV)在单次或两次分割放射外科中为0 mm边缘扩展，在三次或四次分割放射外科中为2 mm边缘扩展。剂量计划按照放射治疗肿瘤组90-05研究指南进行。在这些指标中，PIV被用作放射外科因素。辐射体积，而不是肿瘤的几何体积，更有可能影响转移性病灶的临床过程。

术后每2-3个月对患者进行临床随访和MRI评估。采用我院脑肿瘤MRI方案，对每位患者进行3-T MRI扫描，包括5-mm T1加权成像、5-mm脂肪抑制回波T2加权成像、5-mm FLAIR成像、弥散加权成像 (diffusion weighted imaging, DWI)、使用b值为0和1000 s/mm2的自旋回声和动态磁敏感对比(DSC)-灌注加权成像(PWI) 。T2*-灌注数据处理非增强部分(NE)和对比增强部分(CE)的最大区域脑血容量(rCBV)比值，并使用MR供应商提供的软件(荷兰飞利浦Intellispace Portal 9.0)。放射影像学诊断由两位经验丰富的神经放射影像学家(S.T.K.和J.S.R，都有超过15年的神经放射学实践)作出。对于GKS治疗后病变，T2/FLAIR高强度T1增强提示MRI体积肿块占位效应，如果定性检查可见实性增强模式、较高的rCBV和弥散较为受限，则怀疑肿瘤进展。根据外周增强的“肥皂泡”或“瑞士干酪征”（“soap bubble” or “Swiss cheese” sign），T1加权对比增强后序列上的中央坏死病灶，低或恒定的rCBV，以及较少的弥散受限，能较好地诊断出TRCs。

图2。一个典型的TRC-PD病例。一例73岁男性非小细胞肺癌患者被诊断为左颞枕交界处2.9 cm的脑转移瘤病灶(A)。接受GKS治疗，初始处方剂量为20 Gy, 50% IDL。由于在第一次治疗后11个月怀疑肿瘤进展，给予第二次处方剂量17Gy, 50% IDL (B，第二次GKS治疗[黄色]和前一次治疗[蓝色] 的IDL)。在9个月的最后一个星期,病人去急诊室因颅内高压（IICP）症象,和MRI显示病变类似TRC,没有rCBV明显增加,没有弥散(C E)受限。进行了手术切除,病理证实是一个纯粹的转移性肿瘤细胞。切除病灶未接受局部辅助治疗，15个月无局部进展(F)。IDL等剂量线、IICP颅内压增高、PD疾病进展、rCBV相对脑血容量、TRC与治疗相关图像改变。

对于出现GKS治疗后神经功能障碍或颅内压增高（IICP）症状的患者，神经肿瘤学会议对治疗方案进行了深入讨论。影像学诊断为RN或PD的有症状患者主要采用口服类固醇治疗。若神经系统症状难以治疗，且患者病情可耐受手术治疗，且Karnofsky一般表现量表(KPS)评分大于60分，预期寿命大于3个月，则手术切除转移灶。根据组织病理学诊断，将患者分为以下组:PD组，切除标本中肿瘤细胞明显(>30%的病灶由肿瘤细胞组成);混合PD/RN组时，其切除标本主要表现为放射性脑坏死(>70%的病变)有活的肿瘤细胞(<30%病灶);RN组，标本中未发现活的瘤细胞。患者术后48小时内行MRI检查，术后1个月常规门诊随访，术后3个月随访一次，数据收集至2020年11月。

术前患者特征及治疗参数见表1。整个研究人群的中位年龄为58岁(范围为40 - 81岁)。转移病灶多见于额叶区(40例，47%)和顶叶区(22例，26%)，三组间比例相似(p = 0.754)。三组间多次GKS治疗病史差异有统计学意义(p = 0.005)，尤其是手术切除病灶。在TRC -RN组中，63%的患者有切除转移病灶的多次GKS治疗病史，而在TRC-PD组中有9例(26%)，在PD组中有7例(22%)(Jonckheere-Terpstra试验，z = 2.68, p = 0.007)。相比之下，接受全脑放疗史的比例差异无统计学意义(p = 0.117)。中位处方等剂量线体积(PIV)为6.41 cm³(范围为0.14-62.29 cm³)。三组中观察到中位PIV之间有显著差异(p = 0.014),在事后检验中，TRC-RN组的中位PIV (4.06cm³，范围0.14 - 34.50cm³)小于TRC-PD组的(9.4cm³，范围1.50 - 40.72cm³)(p = 0.011)。所有患者的辐射剂量均达到50%等剂量线(IDL)。72例患者单次放射外科的中位处方剂量为18 Gy(范围8 - 25 Gy)。中位处方累积剂量为:1例患者，2次分割，18 Gy, 14例患者，3次分割，24 Gy(范围21 - 30 Gy)， 1例患者，4次分割，30 Gy。三组间接受大分割放射外科治疗的患者比例差异无统计学意义(p = 0.472)。从接受GKS治疗的日子到影像学诊断的中位时间为6.1个月(范围为1.0 -40.0个月)。经事后分析，TRC -PD组的影像学诊断时间比PD组的短(分别为4.1个月[范围1.0-18.1个月]和8.8个月[范围1.0-40.0个月];p<0.001)。

54例患者术前MRI显示TRCs，其中19例患者为纯放射性坏死（RN） (TRC-RN组)，35例患者为混合活性肿瘤细胞(TRC-PD组)。32例的MRI和组织病理学诊断均符合进展性疾病（PD-PD组）。TRC-PD组处方等剂量线体积(9.4 cm³)大于TRC-RN组(4.06 cm³, p = 0.014)，从接受SRS治疗到术前MRI诊断的时间间隔(中位4.07个月)小于PD-PD组(中位8.77个月，p = 0.004)。三组间无进展生存期有显著差异(p<0.001)，但在TRC-RN组与TRC-PD组之间没有差异(事后检验[post hoc test,]，p = 1.00)，而总体生存期无差异(p = 0.067)。

在本研究中，我们探讨代表放射病理和外科组织病理差异的TRC-PD组患者的临床意义。尽管在进展指南方面严重依赖常规成像，并注意T1和FLAIR对比成像在外观上的细微差别，但标准MRI检测进展的敏感性和特异性很低。最近，Chuang等人进行了一项荟萃分析，研究PWI和磁共振波谱(MRS)在区分不同脑肿瘤患者复发性肿瘤和坏死方面的应用。在13项研究的397例患者中，95名患者患脑转移瘤。荟萃分析显示，PWI获得的rCBV，以及对比增强病变中的MRS代谢物比值，在有局部进展的同有与辐射相关变化引起的病变的有显著差异。以往的研究也报道了PWI在敏感性(56-100%)、特异性(68-100%)和相对CBV阈值(1.52 -2.14)方面的可变诊断性能。虽然之前的许多研究尝试了PWI的定量方法，但目前还没有确定判断肿瘤进展的通用阈值，且重复性较低。最近的一项调查表明，由于较高的临床成本效益比，大约50%的受访机构不处理定量参数图（ A recent survey indicated that approximately 50% of surveyed institutions do not process quantitative parameter maps due to high clinical cost-to-benefit ratio）。MRS在检测肿瘤复发方面具有很高的特异性(几乎100%)。然而，相对较低的敏感性(33 - 50%)，限制了对小型病变的应用(<2立方厘米)是它的两个主要缺点。已经提出氨基酸正电子发射断层扫描在鉴别检查点抑制剂治疗后的脑转移瘤（BM）假性进展或放射性坏死（RN）与真实疾病进展的潜在获益，尽管证据是初步的。在我们的研究中，TRC或PD病变通常较大，中位体积为6.41 cm3(范围为0.14-62.29 cm3)，加重了神经功能障碍。因此，我们主要使用PWI和DWI加标准MRI方案进行术前成像，以实现诊断的准确性和确定紧急手术切除的时间成本效益。

TRC-PD组患者的PIV(中位数9.40 cm³)大于TRC-RN组(的中位数4.06 cm³)，中位数处方剂量为18 Gy (TRC-RN组的为14-25 Gy, TRC-PD组的为8-22 Gy)无差异。在我们的研究中，从中位PIV得到中位直径，TRC-RN组的和TRC-PD组的中位靶尺寸值分别为15.95 mm和21.1 mm。对于这一范围内的靶区，边缘剂量为21-24 Gy，或至少>18 Gy，根据以往的研究，建议在当地进行防治。此外，Ambaugh等人证明，每一个靶尺寸(mm)最大剂量(Gy)单位的增加与SRS治疗BM中局部失效的减少相关，对较高处方剂量的要求与靶尺寸成正比（a unit increase in the maximum dose (Gy) per target size (mm) was associated with a decreased local failure in SRS for BM, with the requirement for a higher prescription dose being proportional to the target size）。这可能解释了相同边缘剂量下TRC-PD组与TRC-RN组相比的组织学局部失效。

TRC-PD组从最后一次GKS日到MRI诊断为TRC或PD的时间(中位数:4.07个月)明显短于PD PD组的(中位数:8.77个月)。最近的研究表明，18Gy对中、小型(1- 3 cm) BM病灶6个月的局部控制率为87-93%，12个月的局部控制率为49-91%。根据我们的结果，早期的局部组织学进展可能被忽略。在一些病人由于放射影像学诊断为RN。这将导致6个月的局部控制率较低。

对于激素难治性RN患者，手术减瘤可减轻神经症状，改善其工作状态。然而，在中位27.7个月的随访期间，36%的TRC-RN患者观察到有转移进展。因此，即使是单纯性坏死，仅切除TRC可能不足以控制局部。可能需要密切随访，应考虑术后放疗等辅助治疗方案。

TRC-RN和TRC-PD局部复发的病程在统计学上相同(p = 1.00)。根据局部复发的cox回归分析，PD组也被确定为复发的重要危险因素。其他局部因素如PIV、处方剂量、大分割与术后预后无显著相关性。在脑转移瘤患者中，与单次分割放射外科相比，大分割放射外科与较高的局部控制有关，放射坏死发生率可接受。但本研究患者有药物治疗难治性症状性放射性坏死。它可能认为，手术切除受照射区域，大分割对临床过程的影响是相当少的。

患者的总体生存率更多地与原发性病变类型的疾病控制有关，而不是与局部脑转移有关。事实上，病理学PD组的TRC-PD组和PD-PD尊的生存率有低于TRC-RN组的趋势，可能与原发系统性病变的状况有关。虽然放射转移病灶的病理显示TRC是一个活的肿瘤细胞，但在临床病程上与TRC显示的单纯RN的病理没有显著差异。

这些结果表明，病理异质性至少对肿瘤的局部预后没有显著影响。需要更多的多中心研究来更详细地研究TRC对总体生存期的影响。

本研究有一定的局限性。这是一项具有小队列的单中心回顾性研究。在放射性坏死（RN）的诊断中，需要更详细的指南来说明坏死和活的肿瘤细胞的比例，以及其他可以影响临床过程的组织学发现。由于个别治疗方案的异质性，我们没有包括系统性治疗，如化疗和免疫治疗，这是RN的可能危险因素。

综上所述，经GKS治疗的脑转移瘤产生的症状性TRC的组织学通常含有活的肿瘤细胞的混合物，而不是单纯的坏死。尽管存在这种异质性，但具有TRC特征的局部病灶术后临床病程无显著差异。虽然病理为进行性疾病，但经MRI晚期诊断，TRC组的局部预后优于PD组。而且，即使是单纯的坏死性病变，在长期随访中也有复发的可能，因此可能需要定期随访和辅助治疗。

SRS治疗后以TRCs为特征的脑转移瘤，常含有活的肿瘤细胞（contained viable tumor cells）。然而，这种组织学异质性对手术切除后TRCs的良性局部预后影响较小。