《Pituitary》杂志 2024 年6月 19日在线发表韩国The Catholic University of Korea,的Yeo Song Kim , Stephen Ahn  , Youn-Soo Lee  ,等撰写的《根据2022年WHO分类的无功能垂体腺瘤的临床病理分析。Clinicopathological analysis of non-functioning pituitary adenomas (PAs) according to the 2022 WHO classification》（doi: 10.1007/s11102-024-01414-y. ）。

目的:

对于无症状无功能垂体腺瘤(NFPA)，保守方法如观察是首选。然而，一些NFPA表现出不良的预后。因此，本研究的目的是探讨肿瘤的临床病理特征，以确定预后不良的肿瘤。

垂体腺瘤(PAs)约占脑内肿瘤的10-20%，PAs主要为良性且生长缓慢。然而,一些PAs可能更具进袭性。它们可以侵袭周围结构，生长相对较快，和/或对常规治疗表现出抵抗耐药性。在2004年WHO对内分泌肿瘤的分类中，“不典型”PAs定义为Ki-67指数高于3%，有丝分裂指数升高，p53的核反应性广泛。然而，符合不典型标准的肿瘤可能并不总是表明有侵袭性病程。即使是普通的PA也可以满足这些标准。因此，关于这一分类的实用性出现了问题，导致2017年的范式转变，当时新的WHO分类强调转录因子和激素免疫组织化学分类。“不典型PA”一词被删除，“高风险PA”一词被重新定义。高风险PAs被描述为进袭性肿瘤，生长迅速，复发频繁，对常规治疗有更大的抵抗性。此外，有人指出，在MRI和直接手术观察中，高风险垂体PA常表现出侵袭性，Ki-67水平较高。然而，截至2022年WHO分类，缺乏确凿证据支持高危PAs的统计学方面的不良预后（there is a lack of conclusive  evidence supporting a statistically unfavorable prognosis  of high-risk PA）。此外，高风险PA的正确性（the validity）仍然是一个有争议的话题。功能性PAs需要多种治疗方法，如手术、药物治疗和放射治疗。具有肿块占位效应的无功能PAs (NFPA)通常采用手术切除治疗。然而，关于治疗无症状NFPA的数据有限。人们倾向于采用保守的方法。没有既定的后续诊疗流程。此外，指南一般以临床经验为依据。根据我们的经验，NFPA的预后因患者而异，因此很难预测。在症状出现之前预先决定手术是具有挑战性的，因为每个肿瘤的预后不能提前知道。因此，本研究旨在根据2022年WHO内分泌和神经内分泌肿瘤分类进行临床病理分析，以确定预后不良的肿瘤

方法:

回顾性分析我院2017年11月至2022年12月接受手术治疗的125例NFPA患者。我们回顾了临床、放射影像学和病理资料，包括激素谱系、肿瘤大小、存在海绵窦侵袭和Ki-67指数水平。根据2022年世卫组织标准确定高风险PAs。统计分析包括Kaplan-Meier生存分析和Cox回归来评估与肿瘤进展或复发相关的因素。

研究数据库

本回顾性研究经我院机构伦理审查委员会(IRB)批准(编号KC21WASI0276)。由于其追溯性，内部审查委员会放弃了知情同意的要求。从2017年11月到2022年12月，137名NFPA患者在我们机构接受了手术。其中10例转录因子分析信息缺失，1例因中风无法确定免疫组化特征，1例组织样本丢失，均被排除在本研究之外。最后，本研究共分析125例患者的所有相关信息。

临床、放射影像学和病理特征

收集临床变量并进行回顾性分析。这些变量包括性别、年龄、诊断时症状的存在以及联合垂体功能检查(CPFT)的结果。由临床症状和CPFT结果定义的功能性腺瘤被排除在本研究之外。Drummond等提出了静默性和功能性腺瘤之间的连续谱系：零细胞，静默性，临床静默性，低语性和功能性[a continuous spectrum between silent and functioning adenomas as; Null cell, Silent, Clinically Silent, Whispering,and Functioning]。在本研究中，当临床阳性、生化阳性、激素阳性和转录因子阳性时，肿瘤被认为是功能性的。所有其他类别，包括零细胞和静默性腺瘤，被归类为NFPA。影像学评估包括肿瘤大小、有无海绵窦侵袭、有无结节延伸。选择这些变量是因为它们在最近发表的一项前瞻性多机构研究中显示了对NFPA治疗的临床意义。由神经放射科医生根据既定方案进行术前磁共振成像(MRI)，评估海绵窦侵袭或结节性扩张的大小和存在。根据2015年发表的修订Knosp分级，只有Knosp分级3b和4级患者被归为海绵窦侵袭。此外，根据Trouillas在影像学上对海绵窦侵袭的定义，当肿瘤包裹超过67%的颈内动脉时，即定义为海绵窦侵袭。TRANSSPHER研究对结节延伸的定义为小叶侵犯邻近的额叶、颞叶、后颅窝或脑室[a lobular invasion into the adjacent frontal lobe,temporal lobe, posterior fossa, or the ventricle ]。

WHO 2022年分类提供了更详细的信息，并对一些罕见类型进行了具体分类。根据免疫组织化学，垂体转录因子分为三类。垂体特异性阳性转录因子(Pit-1)、生成生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺素细胞。T-box家族成员TBX19 (TPit)诱导分化生成促肾上腺皮质激素细胞。最后，类固醇生成因子-1 (SF-1)是一种负责促性腺激素细胞发育的转录因子。其他未分类的均为无明显细胞系的PA[PA without distinct cell lineages ]。回顾了每个肿瘤的免疫组化档案。在怀疑病例中，通过进一步的免疫组织化学分析得到证实。此外，同一病理学家使用相同的抗体对每个样本重新评估有丝分裂计数和重新分析Ki-67指数，并尽可能统一地评估它们。Ki-67指数根据WHO 2004标准和Trouillas指南分为3%或3%以上和3%以下。在本研究中，我们根据2022指南对高风险PAs的定义将肿瘤分类为“高风险”;具体来说，高风险肿瘤是由病理学家判断为稀疏颗粒状性生长激素细胞腺瘤、男性患者的泌乳素细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤和未成熟的Pit1谱系腺瘤。此定义中不包括其他特征。

手术结果评估及随访计划

垂体肿瘤手术后，在初次手术后1-3天内对垂体进行MRI扫描,随后按年计算。GTR是指术中大体肿瘤被完全切除，术后MRI未发现残留肿块。当残余肿块小于原肿瘤体积的10%时，则定义为次全切除(STR)。所有其他切除范围定义为部分切除(PR)。当术后MRI结果不确定时，特别是高风险患者，在初次手术后3个月进行进一步的随访成像。在第一次术后MRI上记录肿瘤残余的存在。肿瘤进展定义为初始手术后基于MRI的残余肿瘤的生长。肿瘤复发的定义是在初始手术中GTR后出现新的肿瘤。肿瘤进展或复发的患者分为进展/复发。患者观察至2023年10月30日。为审查目的记录最后一次磁共振扫描日期。

结果:

高风险组肿瘤进展/复发率明显高于低风险组(p值= 0.004)。在多因素分析中，诊断时的高风险人群仍然是NFPA的独立预后因素(p值= 0.0148)。高风险组中年轻患者的比例(高风险组80.0%比低风险组62.2%，p值= 0.016)和女性患者的比例(91.4%比34.4%，p< 0.001)也较高。海绵窦侵袭和Ki-67指数升高在高风险人群中更为常见，但这些因素对整体预后没有显著影响。

基线特征

共纳入125例NFPA患者，其中男性62例(49.6%)，女性63例(50.4%)。平均年龄57.6±13.1岁。总随访期的中位数为23.0 [11.0;30.0)个月。补充图1显示了基于血统及其子群的分布。根据2022年指南，在组织学分类时，有12例Pit-1, 28例TPit, 71例SF-1, 14例无明显细胞谱系。根据2022年WHO分类定义的谱系，临床、放射影像学和病理结果见表1。各系间性别差异有统计学意义(p < 0.001)。在不同谱系间海绵窦侵袭存在显著差异(p = 0.001)。

进展或复发

图1通过Kaplan-Meier分析比较了不同谱系、风险组(高与低)、有无海绵窦侵袭(有与没有)和Ki-67指数(≥3%与< 3%)之间的PFS。PFS在不同的细胞谱系中表现出显著的差异，其中Pit-1的进展和复发率最高，其次是TPit，没有明显的细胞谱系，以及SF-1 (p = 0.004，图1A)。低风险组的PFS明显高于高风险组(p = 0.002，图1B)。没有海绵窦侵袭的患者比有海绵窦侵袭的患者更高(p = 0.011，图1C)。Ki-67指数的分类在< 3%和≥3%之间无显著差异(p = 0.71，图1D)。

我们调查了预测NFPA术后进展/复发的独立因素。单因素分析时，我们检查了性别、年龄、肿瘤大小、GTR率、高风险组、侵袭性和Ki-67指标。当p < 0.05有统计学意义时，高风险组和侵袭性组的进展/复发率明显高于对照组。在多变量分析中结合这些标准后，只有诊断时的高风险组仍然是NFPA进展/复发的独立预测因子(表2,p值= 0.0148)。

基于风险组、海绵窦侵袭及Ki-67指数的PAs比较

高风险组与低风险组比较结果见补充表1。高风险组由35人组成。在比较高、低风险组时，观察到65岁及65岁以下的个体在高风险组中发病率显著高于低风险组(80.0% vs 62.2%， p值= 0.016)。此外，在高风险组存在侵袭的明显高于低风险组的(高风险组54.3%比低风险组23.3%，p值= 0.001)。如补充表2所示，在40例(32%)患者中观察到海绵窦侵袭。当比较有或没有海绵窦侵犯的患者时，年龄和性别没有显著差异。然而，海绵窦侵袭的中位肿瘤大小大于无海绵窦侵袭的(有海绵窦侵袭的为30.0 mm，无海绵窦侵袭的为22.5 mm, p值< 0.001)。(补充表2)。海绵窦侵袭患者的高风险率高于无海绵窦侵袭患者(的有海绵窦侵袭的为42.5%，无海绵窦侵袭的为17.6%，p值= 0.003，补充表2)。此外，海绵窦侵袭的GTR率低于无海绵窦侵袭的(有海绵窦侵袭的为17.5%，无海绵窦侵袭的为54.1%)，p值< 0.001，参见表2)。当根据存在的海绵状窦侵袭进行分类时，根据2022年指南，谱系有显著差异(p = 0.001，参见表2)。Ki-67指数在91个人中小于3%，在34个人中大于3%。两组间Ki-67指数小于3%组的平均年龄高于另一组(59.0±12.6岁vs. 53.8±13.8岁，p = 0.049;补充表3)。其他无显著差异。

讨论：

我们根据谱系(2022年新引入的诊断标准)对单中心的NFPA进行了分类。之后，我们回顾性地检查了患者的特征并调查了预后因素的预后。此外，我们分析了海绵窦侵袭和Ki-67等因素，这些因素被预测与较高的进展/复发风险相关。我们首先调查了不同年龄段之间的显著差异，以确定不同的因素。在表1中，谱系之间存在性别差异。TPit的女性比例显著较高(p < 0.001)，而SF-1的男性比例显著较高(p < 0.001)。Pit-1和没有明显细胞谱系的没有明显的性别差异。这与先前的研究报告一致，即促肾上腺皮质激素腺瘤在女性中更为普遍，而促性腺激素细胞腺瘤在男性中更为常见。存在海绵窦侵袭根据谱系有明显的不同。Pit-1型对海绵窦的侵袭明显高于其他谱系(p = 0.040)。由静默性促肾上腺皮质激素细胞和Crooke细胞腺瘤组成的TPit谱系的存在或不存在侵袭的病例数量相等。然而，与其他谱系相比，与以往研究相似，海绵窦侵袭的发生率明显高于其他谱系(p = 0.020)。另一方面，未侵袭海绵窦的SF-1的比例明显较高(p < 0.001)。无模糊细胞谱系（no indistinct cell lineage ）与其他细胞系相比，侵袭性没有明显降低或升高。这些发现与先前报道相比TPit和SF-1谱系，Pit-1谱系侵袭发生率更高的研究结果一致。由此推测，胶原酶，尤其是MMP-9和MMP-2，可为穿透内壁进入海绵窦提供通路，促进了海绵窦的侵袭。不同谱系之间不同程度的侵袭的原因可能是由于与每个谱系相关的不同遗传谱。另外，有一致的报道称，累及海绵窦可导致较差的预后。在2022年WHO分类中，侵袭性未被纳入分类体系，但提到具有侵袭性的PAs表现出临床进袭性行为。因此，在我们的研究中，我们的目的是探讨存在海绵窦侵袭是否是影响PFS的一个因素。

在研究预后因素之前，我们首先检查了与海绵窦侵袭和Ki-67指数相关的结果，这是经常被提到的高风险PAs的关键特征。是否在高风险人群和海绵窦侵袭的情况下疾病进展更快的问题是一个有很多争论的话题。2017年WHO指南引入了高风险概念。高风险人群最初被报道与更高的进展/复发可能性、海绵窦侵袭增加和较高的Ki-67指数相关。一些文献报道了高风险人群与较高的进展/复发率、更频繁的海绵窦侵袭和较高的Ki-67指数相关，而另一些文献则没有发现这种关联。随后，2022年指南建议删除“高风险”一词。因此，关于高风险人群的重要性一直存在争议。甚至对高风险人群的具体分类也有争论。

2017年定义的高风险人群包括稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤、男性泌乳素细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤和多激素Pit-1谱系腺瘤。然而，随着2022年组织病理学诊断的新标准的引入，分类发生了变化，将多激素的Pit-1谱系腺瘤替换为成像的Pit-1谱系腺瘤。此外，在这些新标准下，是否将零细胞腺瘤分类为高风险PAs的一部分仍存在争议。在我们的研究中，我们遵循2022标准进行所有组织病理学诊断。因此，高风险PA的定义也符合2022年的标准。然而，在进展/复发率方面，高风险PA和侵袭性PA有显著差异。我们的研究结果表明，高风险PA患者海绵窦侵袭的倾向增加。此外，在我们的研究中，高风险人群似乎在年轻人和女性中更为普遍。先前的研究表明，不同亚型的性别分布存在差异，但没有明显的年龄相关差异。一些研究报道，越年轻的个体预后越差。为了探索促成这些人口统计模式的基本因素以及对高危人群中个体预后的影响，进一步的研究是必要的。

为了进一步探讨预后因素，我们使用Cox回归模型对性别、年龄、高风险人群、海绵窦侵袭、Ki-67指数(≥3%和< 3%)、GTR状态和肿瘤大小等常用预后因素进行单因素和多因素分析。在Cox回归单变量分析中，只有海绵窦侵袭和高风险PAs患者的进展/复发率显著增加。然而，在多变量分析中，只有高风险组的患者表现出明显较高的进展/复发率。尽管“高风险PAs”一词是否准确反映了不良结果仍存在争议，但这表明高风险人群在这种情况下是一个有意义的预后因素。

一些研究表明Ki-67指数在预测复发方面具有显著的独立价值。该标准已被证明具有预测价值，通常与侵袭性表型有关，术后残留肿瘤的存在，以及组织学亚型。然而，最近的研究结果表明，Ki-67指数在预后方面可能没有显著差异。在我们的研究中，Ki-67指数在年龄较高和较低的患者之间有显著差异，但在其他患者组之间无差异。这一发现与先前的报告一致，报告显示Ki-67指数低于3%的组平均年龄更高。然而，也有研究发现Ki-67指数随着年龄的增长而升高。另一方面，也有研究认为年轻患者Ki-67指数越高，预后越差。然而，在我们的研究中，高Ki-67指数与预后不良无关。因此，在年轻患者中发现高Ki-67指数的意义需要进一步研究。人们期望较高的GTR率会导致较低的复发率。然而，在我们的研究中，与非GTR组相比，GTR组的进展/复发并没有明显减少。这种现象可能与我们的研究随访时间较短有关。此外，一些研究者认为病理特征本身比GTR率有更大的影响。

由于研究设计的原因，我们的研究存在一些不可避免的局限性。原则上，肿瘤的侵袭性应由病理学家评估。然而，病理学家不能评估侵袭性，如果侵袭区不包括在标本中。这可以解释为抽样误差。因此，海绵窦侵袭是根据影像学来确定的。在本系列病例中，32%的患者有海绵窦侵袭的影像学证据。这一频率与文献报道的NFPA相似。这与报道的所有组织学类型PAs的侵袭率为30-45%一致。在我们的研究中，有海绵窦侵袭的病例肿瘤体积明显大于无海绵状窦侵袭的病例，手术切除率明显低于无海绵状窦侵袭的病例，这与既往研究结果一致。其他局限性包括本研究的回顾性性质。病例数量有限和观察机构的后续行动时间相对较短也是制约因素。

我们从2018年开始对转录因子进行评估，但SF-1等一些因子直到最近才得到适当的评估。因此，需要进一步研究更大的样本量和更长的随访时间来阐明我们的发现。尽管存在这些局限性，但我们的论文可以作为支持高风险人群预后较差的重要证据。与其他研究不同，该研究通过纵向分析证明了高危人群的预后较差。另外，值得注意的是，高风险人群中年轻人和女性患者的比例较高。

结论:

我们的研究结果表明，高风险NFPA患者的病程更具侵袭性，进展或复发率较高。这一高风险人群的患病率较高的是年轻人和女性患者。他们可能受益于更密切的监测和可能更积极的治疗方法。

我们的研究重点是125例接受手术的NFPA患者，结果显示高风险垂体腺瘤（PA）有显著的进展/复发趋势。此外，在风险组中，年轻和女性患者的患病率更高，海绵窦侵袭的发生率也更高。另一方面，Ki-67指数水平在不同谱系之间没有差异，在进展/复发率上也没有差异。因此，应正确识别高风险PAs患者，并应在充分监测的情况下考虑更积极的治疗方案。