《Progress in Brain Research》杂志2022年5月刊载[272(1):73-84.]西班牙马德里Ruber International Hospital的Roberto Martínez-Álvarez , Cristina Torres-Diaz撰写的《手术治疗自闭症:能做到吗？Surgery of autism: Is it possible?》（doi: 10.1016/bs.pbr.2022.03.001. ）。

自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder ，ASD)是一种大脑发育障碍，可能与严重的传导改变有关，如自我或异性攻击性以及强迫症行为（self or heteroaggression and obsessive and compulsive behavior）。这些患者中的许多人通过任何药物或行为治疗都无法得到改善，成为一个主要的社会问题（ do not improve with any pharmacological or behavioral therapy and represent a major social problem）。

我们描述对ASD患者的治疗结果，射频脑部毁损联合伽玛刀放射外科治疗对治疗抵抗的攻击性（ therapy-resistant aggressiveness），强迫性思维（obsessive thoughts）和强迫症（compulsions）。对ASD症状采用YBOCS、PCQ和EAE量表评估治疗效果。尽管所有患者都需要一次以上的治疗来维持这种改善，所有患者的症状均显著减轻(分别为YBOCS:34和22 PCQ 42和35,EAE 11和5.5，)。治疗结果对患者非常安全，他们的神经系统状态没有改变。

我们的结论是，这些患者术后在行为、生活质量以及与环境的关系方面有显著改善，没有连带损伤（ secondary damage）的证据。连接的改变（Changes in connectivity）可能介导临床改善，尽管需要进一步的研究来证实这些结果。

1.介绍

自闭症谱系障碍(ASD)是一种发育障碍，可引发明显的对社会、沟通和行为的挑战。自闭症谱系障碍患者的交流、互动、行为和学习方式可能与大多数人不同。自闭症患者的学习、思考和解决问题的能力可以是天赋异禀的，也可以是面临严重挑战的（range from gifted to severely challenged）。有些自闭症患者在日常生活中需要很多帮助;其他的则需要较少帮助。ASD患者的智商可以从高能力到严重残疾不等。ASD的诊断现在包括了几种过去可以单独诊断的情况:自闭症、未被明确说明的广泛性发育障碍(PDD-NOS)和阿斯伯格综合征（autistic disorder, pervasive developmental disorder not otherwise specified (PDD-NOS), and Asperger syndrome. ）。

目前有四个主要的诊断标准:导致对环境出现反应的社会互动和沟通中的持续恶化，有重复刻板的活动、兴趣和行为模式，以及干扰日常功能的起自幼儿期的持续症状，(continuous deterioration in social interaction and communication that results in reactions in the environment, restricted and repetitive patterns of activities, interests and behaviors and persistent symptoms from early childhood that interfere with daily functioning)。

根据美国自闭症和发育障碍监测网络(the US Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network，ADDM)的数据，大约每59名儿童中就有1名被诊断出患有某种类型的自闭症谱系障碍，男孩的患病率大约是女孩的四倍。ASD无法治愈;然而，早期发现和早期干预可以改善患者的预后。

最常用的控制ASD症状的药物是抗精神病药、ɑ-肾上腺素能激动剂、苯二氮卓类药物、抗癫痫药或情绪稳定剂;也有一些疗法，如“应用行为分析”，已经显示出疗效(The most used drugs to control the ASD symptoms are antipsychotics, alpha-adrenergic agonists, benzodiazepines, antiepileptics, or mood stabilizers;there are also therapies such as "Applied Behavioral Analysis" that have shown efficacy)。然而，尽管有所有可用的治疗方案，，无论是药物、心理还是社会疗法，在50%的患者中，ASD患者的症状演变是负面的(despite all available treatment options, either pharmacological, psychological, and social therapies, the evolution of symptoms in patients with ASD is negative in 50% of cases, especially in patients with low IQ )。当异常行为伴随着不受控制的自我攻击或异性攻击，或非常严格的强迫活动时，对其管理往往是困难的，导致患者及其亲属的生活质量的重大损失。（Whenever abnormal behavior is accompanied by uncontrolled self- aggression or hetero aggressivity, or very restrictive compulsive activities, its management is often difficult, resulting in a significant loss of quality of life in patients and their relatives.）在严重的情况下，由于有自残或伤害照顾者的风险，患者与家人同居是不可能的，需要在机械约束下被送入医疗机构( In severe cases, cohabitation with the family is impossible because of the risk of self-harm or injury to caregivers, and they need to be admitted in institutions under mechanical restraint）。

尽管已经确定了包括遗传和环境方面一些保护性和危险因素，(certein protective and risk factors have been identified, including genetic and environmental aspects )，还不完全清楚ASD的病理生理基础。另一方面，对大脑代谢的神经生理学和影像学研究表明，存在大脑连接改变，导致对外界刺激的异常反应(neurophysiological and imaging studies of brain metabolism suggest that there is an alteration of brain connectivity, responsiblefor abnormal responses to external stimuli )。这些异常最初的特征是连接，特别是在大脑半球间的连接，减少，虽然其他研究根据个体患者的演变似乎指出有连接增加和连接的动态变化，(alhough other studies appear to point to increased connectivity and a dynamic variation in connections, according to the evolution of the individual patient )。磁共振(MRI)波谱的某些研究表明，视觉活动记录与对照组视觉皮层中的GABA和谷氨酸水平之间存在密切联系(a close link between visual activity recordings and GABA and glutamate levels in the visual cortex in controls )，而在ASD中GABA和谷氨酸水平增加，这表明抑制信号通路存在中断。通过分析28例ASD儿童和28例健康对照的静息状态下连接的MRI，发现感觉运动区大脑功能连接增加，前额皮质和中颞上回功能连接减少(brain functional connectivity was increased in the sensorimotor areas and reduced in prefrontal cortex and medium and superior temporal gyrus)。其他对区域性代谢和静息的MRI研究也提示ASD组的双侧的整个额叶脑白质、内囊、顶叶背侧、基底神经节、丘脑和杏仁核的灌注值高于正常发育儿童的（other studies of regional metabolism and resting MRI also suggest that the infusion values in the ASD group are bilaterally higher in the white matter of the entire frontal lobe, the internal capsul,the dorsal parietal lobe, the basal ganglia, thalamus and amygdala than in typically developing children）。越来越多的证据表明，(“边缘系统的新皮层表征[the neocortical representation of the limbic system ]”从尾状核头部到前额叶皮层背外侧的连接(connections from the head of the caudate nucleus to the dorsolateral prefrontal cortex)，在需要改变专注的交替任务中是基本的（fundamental in alternating tasks that require change in focus. ）。在自闭症谱系障碍中，这些技能会被削弱，因此患者会反复出现重复刻板的行为(repeatedly perform restricted and repetitive behaviors )。

几十年来，患有自闭症谱系障碍和严重行为障碍的患者，如果采取保守措施无效，就会接受手术治疗。所使用的靶点包括内囊、下丘脑后内侧、丘脑杏仁核和背内侧核，用于治疗难治性攻击，结果很有希望（The targets used have been internal capsule, posteromedial hypothalamus, amygdala and dorsomedial nucleus of the thalamus, for the treatment of refractory aggression, with promising results. ）。早期的研究是以动物实验为基础的。已经有可能表征边缘回路，以及从根本上参与调节攻击性行为的结构（It has been possible to characterize the limbic circuit, and the structures fundamentally involved in the regulation of aggressive behaviors ）。在第一个系列研究中，大约80%的患者症状得到控制，当时的并发症发生率可接受。在随后的几年里，在特定的中心，应用现代和精确的方法和适当的评估量表下，继续使用立体定向技术和放射外科进行毁损手术。报告的结果令人满意，尽管文献很少包括ASD和其他病因相关的病理攻击患者。对ASD患者除攻击性以外的其他症状的疗效尚未见报道（the effectiveness on other symptoms of ASD patients apart from aggressiveness has not been reported. ）。对这些结构的毁损改善ASD症状的作用机制还有待阐明。其他技术，如深部脑刺激，似乎是有效的，然而，神经调节的作用机制也没有得到准确地确定。

2.由我们小组开发的研究

我们研究的目的包括:描述与自闭症相关的抵抗性攻击（resistant aggressiveness associated to autism. An）患者的手术结果。分析立体定向联合手术(双侧内囊毁损术、扣带回毁损术和单侧杏仁核毁损术)，然后对侧杏仁核和杏仁核进行GK放射外科治疗对ASD患者攻击性、强迫思维和强迫行为的疗效和安全性（analyzing the efficacy and safety of combined stereotactic surgery (bilateral capsulotomy, cingulotomy, and unilateral amygdalotomy), followed by GK radiosurgery on the contralateral amygdala and cyngulum, in aggressiveness, obsessive thoughts and compulsions in patients with ASD）。我们还评估了这些患者在环境和生活质量方面的社会演变。

3.方法

我们已经开发了一项回顾性研究，并得到了本中心伦理委员会的批准。我们选择所有在Ruber国际医院接受过严重且难治性攻击性和强迫症治疗的ASD患者，随访至少两年，总共10例。纳入标准包括由至少两名独立的精神病学家或神经学家诊断患有严重的耐药的攻击性和强迫行为的ASD，且这些症状的演变时间超过10年。

这些患者已通过射频或伽玛刀放射外科治疗内囊（IC）、杏仁核、扣带回和/或终纹的毁损。

所有患者均接受神经病学和精神病学评估，并接受DTI功能MRI检查，以评估基线连结性，并选择初始手术侧杏仁核毁损术。选择的半球是基于杏仁核的大小和内囊纤维的数量。

4.手术治疗

射频毁损内囊、杏仁核、扣带回及终纹:在全身麻醉下行立体定向头架安装(前8例为Leksell G型，后2例为 Elekta Instruments的Vantage行)及立体定向MRI。轨迹计划采用由Ruber国际医院功能神经外科开发并获得专利的特定软件程序(由Cabrera & Rey, 2006年开发的version2.0;)，合并了之前的大脑MRI和纤维束示踪成像与立体定向条件下获得的MRI。

内囊毁损术的坐标为:x-双侧至中线19-21mm, y-0和z-0与前联合相关，这大致对应于内囊的中部区域，在壳核内侧边缘的后区水平（he coordinates for the capsulotomy were: x-19–21 mm bilateral to midline, y-0,and z-0 related to anterior commissure, which corresponds approximately to the middle area of the capsules at the level of the posterior region of the medial edge of the putamen）。对于杏仁核毁损术、扣带回毁损术和终纹毁损术，可以通过直接可视化来鉴别。在所有情况下，电极的进入点都是根据血管的顺序选择避开路径中的血管。采用单极电极(直径2 mm，长度4 mm)热损损法，在每个毁损部位温度70℃，持续90 s。在距靶点近端0、2、3和5毫米处的每处内囊上分别进行4次毁损。杏仁核、扣带回和终纹的毁损是在距靶点0和2毫米处形成的。电极的导入通过双侧终纹、扣带回和内囊毁损的两个钻孔进行，杏仁核采用我们开发的轨迹，通过颞叶钻孔进行正交入路(图1)。术后即刻，患者仍处于全身麻醉下，通过CT扫描确认毁损的正确位置和无并发症。

当进行放射外科时，在全身麻醉下植入支架，并由(Perfexion型)伽玛刀单元提供辐射。我们在等剂量线为50%的情况下用24Gy的剂量治疗颞杏仁核。对于扣带回毁损，根据DTI数据选取其最前部，使用4mm准直器两个靶点，每个靶点的最大剂量为120 Gy。使用T1 MRI全脑容积图像和T2轴位和冠状位图像定位靶点(图2)。患者在治疗当天出院。

根据患者的临床情况，在随访期间进行了第二次、第三次手术或伽玛刀手术。所有患者均行对侧手术或照射终纹、杏仁核和单侧扣带回毁损术。

5. 结果

我们的研究系列包括10例患有严重病理攻击性和强迫症的男性ASD患者。手术时的平均年龄为25岁(15-36岁)。术后平均随访时间为13年±7.3。

这些患者遭受自我攻击和异性攻击，有不规律的睡眠模式和与秩序和惯例有关的强迫症（ffered self and hetero aggressiveness, with irregular sleep patterns and compulsions related to order and routines）。所有的患者都表现出一种刻板的行为（rigid behavior），其中两例患者曾经吃过不合适的东西，还有一名患者吃了昆虫而产生过敏。在自我攻击行为中，患者最多的是打脸或撞墙（most hit themselves on their faces, or against the walls）。异性攻击性表现为打、咬或掐亲戚和照顾者（hetero aggressiveness was shown by hitting, bitting,or pinching relatives and caregivers）。

所有患者术后均有明显改善。攻击性危机变得不那么频繁或消失;他们变得更容易乐意接受（receptive），对亲人表达爱意，在照顾任务中合作（showing affection towards their relatives and collaborating in care tasks）。患者的强迫和强迫行为变得不那么频繁，更容易接受学习和执行不同的活动（Patient obsessions and compulsions became less frequent and were more receptive to learning and performing different activities.）。

患者在OCD、PCQ和EAE量表上的得分证实了照顾者的观察结果，显示与基线相比，所有患者的OCD特征(表1)、父母评价(表2)和攻击性(表3)得分显著降低(YBOCS:34和22,PCQ 42和35,EAE 11和5.5)。

在一段时间后，病人间各不相同，所有的病人都或多或少地倾向于复发。所有患者均未恢复到术前状态，考虑二次治疗。所有患者均行2次治疗，6例行射频治疗，4例行伽玛刀治疗。2例患者需要3次手术，平均间隔3年(6个月-10年)。

对所有患者均行CT或MRI图像对照，以排除任何并发症，并确认正确的靶区位置。内囊、扣带回、杏仁核和终纹病变的平均体积分别为2.47±6.64 mm³、1.73±1.88 mm³、6.77 ±1.30 mm³和1.26±1.91 mm³。

考虑到副作用，患者护理人员报告说，所有患者在术后头几天都有暂时的主动性丧失和虚弱（ all patients suffered temporary loss of initiative and asthenia during the first postoperative days）。1例患者术后出现自限性水肿，表现为头痛、双重尿失禁、精神迟缓，持续15天。局部感染1例，门诊解决。我们没有观察到手术和放疗后的其他并发症。手术后患者的神经和认知状况没有恶化。

6.手术治疗ASD的临床及病理经验

在我们的系列研究中，10例ASD患者伴有药物难治性的病理性攻击性和强迫症（OCD）症状，射频和伽玛刀毁损IC、杏仁核、扣带回（cingulate gyrus）和终纹（stria terminalis），是安全的，并带来症状控制。在统计上这种改善反映在他们的心理测量量表显著评分减低。对于自闭症，特别是为了控制难治性攻击性，已经进行了内囊毁损术和对其他脑部区域射频毁损(capsulotomies and radiofrequency lesions in other brain areas have been performed)，尽管系列研究总是包括由于各种病因而具有攻击性的患者。

此外，以前的研究只评估了这种症状，而忽略了与自闭症谱系相关的其他严重的行为改变。最近的研究由Garcia- Munoz等(2019)发表，他们描述了12例继发于各种病因的难治性攻击性患者的显著改善，其中3例被诊断为(阿斯伯格综合症患者)自闭症。5例下丘脑毁损术及双侧杏仁核毁损术后随访3年，其余均为单侧杏仁核毁损术，成功率100%。根据作者的说法，当在对侧进行主导运动时，双侧毁损带来的好处与单侧毁损的相同（Regarding to the authors, bilateral lesions brought the same benefits than unilateral lesions, when they were performed on the contralateral side to motor dominance）。还有其他较近期的系列，在这些系列中总是在异质性组中使用射频技术来控制病理攻击性。

关于伽玛刀内囊术（Capsulotomy with Gamma Knife, we ha），我们已经报道过它在强迫症患者中的有效性，并证明在这些不同病因的患者中有75%的疗效(Spatola等，2018)。

早期研究表明，杏仁核和下丘脑深部脑刺激(DBS)有积极的结果。在这些系列中，80%的不同病因的难治性攻击性患者受益于DBS。最近的研究表明，DBS的作用机制不同于病变，在前者中，微环境和小胶质细胞的改变、毛细血管形态、生长因子的产生和炎症等因素可能会改变结果。

在伽玛刀毁损的背景下，最近有证据表明，它也可以作为一种神经调节模式。在功能性神经外科中，对于某些疾病，应用中等剂量(边缘等剂量为17-24Gy);一些影像学和神经生理学研究发现，这些区域的组织破坏是最小的，因此很可能是通过修改微环境和小胶质细胞来实现治疗效果(Regis, 2013)[In the case of Gamma knife lesions, there is recent evidence that it could also act as a mode of neuromodulation. In functional neurosurgery, there are certain pathologies for which moderate doses (17–24 Gy at the marginal isodose) are applied; it has been found by certain imaging and neurophysiological studies, that the destruction of the tissue in these areas is minimal, so it is likely that the therapeutic effect is carried out through modifications in the microenvironment and microglia]。其他一些研究已经证实，电离辐射对实验动物的电压依赖性钠通道产生抑制作用，这种抑制作用持续了几个月(ionizing radiation causes an inhibitory effect on voltage-dependent sodium channels in experimental animals, which develops over several months )。血管变化也产生大脑神经调节作用。辐射后12小时内内皮血管增生明显，限制了神经元的血液供应，并可能限制其活性。反应性胶质细胞增生发生在辐射后的几个小时内，可以改变突触。少突胶质细胞的损伤会降低神经元之间的传输速度(Regis, 2013)[Vascular changes also produce a cerebral neuromodulation effect. Endothelial vascular hyperplasia has been shown to be evident within 12 h of radiation, limiting blood supply to neurons, and may limit its activity. Reactive gliosis, which occurs within a few hours of radiation, can alter synapses. Damage to oligodendrocytes can reduce the speed of transmission between neurons ]。

在文献中，几乎没有研究分析毁损治疗前后的大脑连通性。在最近的一项研究中，Yin和同事描述了36例强迫症患者，他们接受内囊毁损术，其中56%有反应。其中，腹侧纹状体与伏隔核、背侧四边形之间的连通性降低（the connectivity between the ventral striate and the accumbens, and the dorsal quadrangle was reduced, an），这些变化与YBOCS的改善相关。

除了与病变结构相关的主要传导束体积和纤维长度的变化(因为传入神经阻滞，这是合乎逻辑的)，我们还看到了治疗后内侧前脑束（mid forebrain bundle after ）的长度、FA和体积的一些变化。然而，由于分析的患者数目有限，无法得出任何结论。除了传导束的变化，毁损的可能作用机制可以用其他因素解释。例如，在ASD患者中发现的结构改变，如前额叶和颞叶皮层神经元组织紊乱的斑块，相对于大直径轴突，前额叶皮层区域小直径的轴突的比例增加，以及杏仁核的细胞密度增加，这可能与他们的神经和精神并存疾病有关（structural alterations such as patches of neuronal disorganization in the prefrontal and temporal cortexes, increased proportion of small diameter axons relative to large diameterones in regions of the prefrontal cortex, and increased cell density in the amygdala,have been seen in patients with ASD, which might be associated to their neurological and psychiatric comorbidities）。最近的荟萃分析发现，通过对厚度和表面积的测量，皮层和皮层下区域(如杏仁核)过度生长与情绪处理相关（excessive growth in cortical and subcortical regions involved with emotional processing such as the amygdala, as measured by thickness and surface area）。有可能，这些区域的部分破坏将使这些结构的大小正常化，因此它们的功能变得更加生理性，尽管这最终会导致连通性的变化。

初步损伤后的组织再生是一个有文献记载的现象，这可能与初步治疗后的复发有关。根据我们的经验，进一步的治疗对所有患者都是必要的，以稳定他们的改善。最后一例患者选择伽玛刀治疗，考虑到并发症风险较低，无需如此急迫性的治疗。

最后，在我们的系列并发症是暂时和可控的。照护者所描述的缺乏主动性（ck of initiative ），有时很难物化。这些患者改善后停止重复活动，可引起一段时间的重新适应，当患者能够找到新的兴趣时就会得到解决(cessation of repetitive activities of these patients, after improving, could lead to a period of readjustment, which is resolved when the patient is able to find new interests)。

7.结论

根据我们对ASD患者的经验，对于具有的攻击性和保守治疗难治性强迫症OCD的患者，射频和伽玛刀对内囊（IC）、杏仁核、 扣带回,和终纹（stria terminalis ）的毁损是安全的，并使所有患者的症状得到改善。这种改善可能是由于对ASD患者过度连接的正常化。我们希望这一经验代表着向前迈出了一步，使ASD患者更容易接受手术治疗，因为它为有大量患者的社会群体提供了一个很好的机会。