一、简介

人体泌尿系统由四个主要部分组成：肾脏、输尿管、膀胱和尿道。肾脏过滤血浆并产生尿液。尿液通过输尿管排入膀胱，储存在膀胱中，直到通过尿道排出体外。输尿管是一种肌肉管，长约 250-300 毫米，将肾脏产生的尿液输送到膀胱。在肾盂和膀胱之间，输尿管的直径从 1 毫米到 10 毫米不等。输尿管近端（肾盂）位于肾门，分为大肾盏和小肾盏。当肾盏和输尿管近端因尿液积聚而膨胀时，就会开始蠕动收缩。这种收缩从肾盏开始，向下蔓延到肾盂，并沿着输尿管的长度将尿液顺着输尿管推入膀胱。蠕动收缩的频率以及尿液流经输尿管的速度取决于肾脏过滤尿液的速度和膀胱压力。

泌尿系统支架是插入输尿管的空心管，用于维持肾脏的排尿功能并克服梗阻。它们被广泛用于泌尿外科，为肾结石、肿瘤、狭窄和感染等各种适应症提供微创治疗。支架还可以作为支架促进愈合，或作为预防措施防止狭窄形成。尿路支架的设计、材料和涂层种类繁多，对每种支架的物理化学特性都有影响。尿路支架会引起一系列并发症，包括疼痛、感染和移位。理想的 "支架应在放置后保持稳定、不透射线、抗感染和结壳，并能提供长期引流。

输尿管支架用于泌尿外科已有 40 多年的历史，最常用于预防和治疗肾结石引起的梗阻。在通过输尿管镜、经皮肾镜碎石术或冲击波碎石术（SWL）手术取出结石之前或之后，都会植入支架。

预防性支架植入术可使较大的结石颗粒通过尿路而不造成梗阻，并减少感染。输尿管支架可通过重新调整输尿管壁和作为上皮生长的支架来促进输尿管的愈合。支架的插入会使输尿管松弛，从而进一步增加尿液的通过量。

大多数输尿管支架的末端都是盘绕的，以防止移位。盘绕的末端具有形状记忆特性，可在插入后恢复形状。最常见的设计有尾纤支架、J 形支架、交叉盘绕支架和双尾纤支架。首款双端尾纤支架于 1978 年问世。这种设计至今仍是黄金标准，而双 J 型则是使用最广泛的输尿管支架。这些支架可以沿输尿管全长提供有效的引流。大多数支架由聚氨酯或硅树脂制成（富临塑胶供应用于制作长期植入泌尿支架的“有机硅聚氨酯共聚物”）。它们具有较高的抗拉强度、良好的生物相容性和较低的摩擦系数。它们还具有多个侧孔，可改善引流和流量。亲水涂层可使表面更光滑，减少摩擦并最大限度地减少结壳。

泌尿科支架已成为泌尿科医生不可或缺的工具。然而，特别是在考虑支架的长期使用时，感染、生物膜形成和包壳、增生形式的尿道反应、移位和病人不耐受等问题依然存在。这些支架的研发工作一直在努力，试图通过改进支架的设计、材料、涂层和长度来缓解其中的一些问题，但迄今为止在临床实践中只取得了有限的成功。

在尝试发明、开发或改进尿路支架时，在对人体进行临床评估之前必须遵循某些步骤。通常，这一过程始于计算机建模和计算机模拟评估。然而，尿路是一个高度复杂、动态和多变的环境。持续的尿动力学和物理化学变化、蠕动、与支架相关的膀胱输尿管反流以及泌尿感染、生物膜形成和结壳的多因素性质等因素使得计算机模拟极具挑战性。

因此，每项临床前评估都需要经过体外、体外和体内评估等进一步的步骤。

体外支架评估模型通常研究人体尿液或人工尿液中尿路支架上的结壳和生物膜形成情况。然而，这些模型在准确反映（病理）生理条件方面本身就非常有限。在过去的几十年里，人们开发并尝试了许多模型，每种模型都有一定的优势和局限性。在本文中，我们尝试对这些模型进行批判性评估。

在体外评估之后，下一步应该是在部分功能器官中测试支架的体外模型。我们试图以生物可降解支架为例，总结建立此类模型的必要步骤。

完成这两个步骤后，人体试验前的最终评估应该是动物模型。目前有许多不同动物物种的模型可供使用，我们试图讨论这些模型在泌尿系统支架测试中的优缺点。

本文的目的并不是要再次回顾支架评估模型。我们的目的是对所需的临床前实验评估步骤进行实用性概述和批判性讨论。我们希望这将有助于感兴趣的读者在完成计算机评估后，从支架评估流程的一开始就选择正确的方法。

二、材料与方法

欧洲改进尿路支架多学科研究网络（ENIUS）是一个由欧洲科技合作组织（COST）支持的合作项目。该项目为期四年，旨在促进来自欧洲大多数国家和许多邻国的多学科临床医生和科学家之间的直接合作。在 ENIUS 项目中，成立了多个工作组来评估目前可用的支架、其临床应用、流体动力学的硅模拟、支架材料和涂层、药物洗脱技术以及未来的研究方法。本文作者试图评估临床前支架评估的三个步骤：即体外、体外和体内测试。

三、体外支架结壳模型

3.1. 背景

将生物材料植入泌尿道会受到晶体形成、细菌粘附以及最终通过生物膜形成的结石的阻碍，而生物膜的形成是由于多种物理化学和生物化学过程之间的微妙平衡受到了多因素干扰。非感染性结石的形成和结石的形成通常是由于新陈代谢失衡造成的，这种失衡往往发生在肾小管层面。相比之下，感染性结石的形成和生物膜引起的结石与细菌的酶活性有关。最著名的是产生尿素酶的细菌，如神奇变形杆菌，它会增加尿液的 pH 值。这种碱化反过来又会降低尿液中钙和镁盐的溶解度，从而促进结壳。因此，尿路植入物的使用因多种因素而变得复杂，如支架表面因形成晶体的尿离子沉积而结壳、尽管经过抗生素治疗和预防，仍有细菌定植和生物膜形成、对尿路上皮的机械刺激以及支架内部和周围尿流的改变。

3.2. 过去和当前的体外系统及其局限性

模拟细菌感染和生物膜形成的体外模型的开发始于对无柄细菌及其在人类慢性感染中的作用的初步观察。生物膜形成一个不规则的网络，允许细菌之间交换营养物质和遗传物质。它们保护细菌免受物理、化学和生物压力的影响。因此，生物介质中流体流动造成的剪切应力是影响稳定生物膜形成的主要因素之一。

早期的方法侧重于使用连续流系统，如恒温培养箱模型，其优点是可以定期供应新鲜的液体介质，同时保持恒定的体积。许多模拟泌尿系统设备结壳的体外模型都来自经典的微生物学方法，通常不能反映重要的生理因素，如体内复杂多变的泌尿系统理化环境或混合物种感染。

根据特定的研究问题，设计了两组开放式系统（分批进行）：塞流反应器（PFR）和连续流搅拌罐反应器（CFSTR）。塞流式反应器（PFR）可以描述恒定流动系统的特征。流体在反应器内沿轴向移动，形成一排连贯的 "塞子"。每个 "塞子 "可以有不同的成分。

美国疾病控制中心（CDC）的生物膜反应器是一种最新的商用流式 CFSTR 系统。一个带有聚乙烯盖子的容器内装有独立的杆，杆上装有可拆卸的试样。在反应器内部，有一个旋转的磁力搅拌器，对试样施加持续的高剪切力，类似于导管内的尿流。该系统可实现完美混合，并在稳定状态下运行。生物膜形成的结构和生理过程可通过共焦激光扫描显微镜（CLSM）进行非侵入式监测。

MRD 和 CDC 生物膜反应器是原型测试不可或缺的设备，但不太适合筛选测试。这些半开放式设计的一个缺点是容易受到污染。因此，人们开始开发高通量静态生物膜模型。基于微孔板（MTP）的静态系统可能是最常用的生物膜模型系统。它们是研究生物膜形成早期阶段的重要工具。它们对研究生物膜形成的早期阶段特别有用。在这些系统中，生物膜通常生长在 MTP 的底部或侧壁上。基于 MTP 的系统是封闭系统，没有流入或流出（批处理）。因此，在实验过程中，MTP 井内的环境成分会发生变化。营养物质消耗殆尽，而信号分子却不断积累。有人认为，积累的生物量有一部分可能不是生物膜形成的结果，而是细胞沉积以及随后细胞沉积物在细胞外聚合物质（EPS）基质中被截留的结果。

卡尔加里生物膜装置（CBD）是对基于 MTP 的系统的一种改进，生物膜是在带有棒的盖子上形成的，棒可插入 MTP 的含菌孔中。一种较新的系统使用这种 CBD 作为商业化的高通量筛选试验，研究植入物上生物膜的形成和结壳情况。不过，盖子的配置方式是将材料固定在基质中。底部是一个孔板，将待测试的植入材料插入其中。基质与分析仪的高通量能力相结合，可以对多个结壳参数进行研究。使用基于 MTP 的检测方法有很多优点。MTP 价格低廉，而且可以进行多重实验，因为在一次实验中可以加入多种生物和处理方法。

基于 MTP/CBD 和基于流动的系统都有一些局限性。设计体外生物膜模型的一个常见误区是使用毒力较低的细菌菌株（通常只有一种），这反过来又导致从体外研究到体内研究的转化率较低。

大多数体外结壳模型使用基于尿素酶反应的合成尿液或产生尿素酶的细菌。然而，在现实生活中，大多数尿路感染都是由大肠杆菌引起的。这些细菌产酸，因此不会增加尿液的 pH 值。虽然使用尿素酶相关碱化的模型相对容易设计，但结石和结石形成过程中的多因素生理条件却没有得到适当体现。事实上，80% 的尿路结石和大多数尿路植入结石可能主要由钙和草酸盐组成。只有 10% 的尿路结石含有尿酸结晶，而作为典型的感染性结石，在临床上被发现的尿路结石不到 10%，通常出现在 pH 值大于 7 的碱性尿液中。

在临床实践中，由于存在受生物膜保护的非活性细菌，有感染性结石包壳的导尿管和支架必须始终予以移除。

尿路结石研究中的草酸钙体外结晶方法可以对上述结石模型进行补充。有不同的方法可供选择。这些方法多种多样，从定义无机溶液中的简单实验到复制尿流动态的全人尿实验。

目前正在开发的模型结合了连续流模型和静态模型的优点。芯片支架微流体模型（SOC）就是这样一个系统。SOC 试图模拟生理条件下支架输尿管的流体力学区域，包括引流孔和输尿管阻塞形成的空腔。此外，计算流体动力学（CFD）模拟有助于确定流场的空间分布以及 SOC 结构中结壳的沉积情况。随着时间的推移，包壳会通过光学显微镜进行监测和量化。目前已建立的用于识别和分析细菌粘附、生物膜形成和结壳的鉴定和量化方法已在其他地方进行了评估。CFD 模拟也为 CFSTR 开辟了新的前景。使用改良版生物反应器 Labfors 5（图 1），可以模拟插入支架后输尿管的生理反应（图 2）。

图 1. 生物反应器 Labfors 5。

图 2. 流动建模。

迄今为止，体外结壳模型仍是评估新型生物兼容材料的最佳选择，以评估其抗感染性和抗结壳性。表 1 列出了所选模型及其优点和局限性。

表 1. 用于研究泌尿系统器械上的包壳和生物膜的体外模型。

四、体内支架评估

01.背景

泌尿系统支架领域最常见的想法之一是使其具有可生物降解的特性，以降低支架失效的概率和相关问题，如支架遗忘、结壳和支架相关的发病率。为了改善这些内部装置的生物相容性，人们不断开发新的原型、涂层和生物材料。将对生理病理机制的精确了解与生物工程相结合，从而制造出药物洗脱生物涂层支架或新型可生物降解材料，减少或降低支架的不良影响，可能是制造接近理想支架的好方法。

硅学实验虽然有助于基础知识的教学，但无法准确反映临床情况。在人体试验之前，使用生物模型是更合适的方法。本节的主要目的是了解临床评估和生物工程中体内外方法学的一些重要概念，从而鼓励多学科合作，提供辅助工具，协助开发新型泌尿系统支架。

02.泌尿系统支架体内外研究的成功步骤

02.1. 材料相关方面

设计要求定义了限制设计的属性目标值，如物理、机械、功能、化学和生态属性。因此，我们将根据符合这些目标的特性选择与实验装置和过程相匹配的材料。

在医学领域，我们使用两类材料，即天然聚合物和合成聚合物。根据所需的留置时间和功能时间，材料可分为生物稳定型和生物降解型。前者用于不确定的时间，后者用于有限的时间。

在设计可生物降解的泌尿系统假体时，我们必须考虑到以下几点：

• 材料不能被吸收；
• 必须完全溶解，没有阻塞性的不可溶解碎片；
• 装置必须足够坚硬，以便于放置；
• 必须具有不透射线性和回声性，以便于后续成像；
• 可使用尿液颜色标记来显示降解率（最好不呈红色）。

此外，所用聚合物必须具备以下特点

• 降解速度可控；
• 对尿道壁有足够的生物力学阻力；
• 降解副产品无突变性、抗原性和毒性；
• 灭菌性；
• 生物相容性（即不会引起宿主的免疫反应）。

（富临塑胶供应用于制作长期植入泌尿支架的“有机硅聚氨酯共聚物”）

根据这些标准选择支架材料后，必须首先在实验室进行测试。下文介绍了在生物测试前对材料进行表征的最常用方法。

材料表征以评估抗菌或防污活性

• 表面化学

使用临床相关的标准化溶液模拟不同的体液对材料进行预处理和表征，然后在预处理后采用分析方法对表面进行化学表征。方法包括衰减全反射傅立叶变换红外光谱 (ATR-FTIR)、掠射角 FTIR、原子力显微镜 (AFM) 和 X 射线光电子能谱 (XPS)。

• 表面物理化学性质

为了评估材料表面的物理化学性质，需要测量表面张力、疏水性、表面电荷、形态、表面形貌和表面粗糙度等参数。这些对于微生物粘附在材料上非常重要。

• 物理机械性能

为了评估物理机械性能，必须分析材料的弹性、不透明度和硬度。对于药物洗脱材料，需要指定药物特性以及随时间释放的活性化合物量的评估。

• 生物相容性和细胞毒性测试

对于细胞毒性和生物相容性测定，指南遵循 ISO-10993 标准建议。

03. 体外微生物测试

有多种方法可用于测试和验证抗菌设计。有些是标准化的；其他则是特定测试。适用某些标准：

• 培养介质必须模拟宿主的条件。
• 设备必须处于近临床情况（即必须使用代表泌尿道的微生物概况，并且设备必须处于临床流动条件下）。

无论使用哪种微生物测试，在细菌或真菌暴露后都必须进行评估。为了评估代谢活性，可以使用细胞活力测定法，例如 MTT（3-（4,5-二甲基噻唑-2,5-二苯基-2H-四唑溴化物）或 XTT（细胞增殖试剂盒 II）测定法。对于细菌细胞活力，使用菌落形成单位 (CFU) 计数，显微镜识别物质并列出特性和形态。

04. 材料释放

在评估可生物降解材料的情况下，必须在测试中添加该产品释放的量化。为了量化释放的聚合物量，一种常用的测量方法是将样品盘单独放入 48 孔板中，在 37°C 下用 600 μL Milli-Q (MQ) 水孵育。每 24 小时收集 600 μL MQ 水进行测量，并在 5 天内连续更换，直到第 10 天。根据所用材料，使用吸光度测量进行聚合物测量。

05. 计算建模

为了研究尿液在输尿管内的流动，人们研究了许多方法。通常使用有限元法和流体结构相互作用。然而，我们建议在设计过程中使用 CFD 方法，因为它可以模拟不同生物组织的行为，并提供一个真实的计算环境来评估支架，同时考虑到输尿管从肾盂输尿管连接处 (UPJ) 的长度和曲率。假设支架输尿管中的蠕动受到抑制，因此忽略主动壁收缩，输尿管壁被建模为具有自然横截面积的弹性膜，尿液被认为是具有层流的牛顿和不可压缩流体。Navier-Stokes 方程用于研究尿液在输尿管内的流动（图 3）。

图 3. 用于研究尿液在输尿管内流动的 Navier-Stokes 方程。图例：v = 空间速度矢量；ρ = 流体密度；p = 静态压力；μ = 动态粘度；f = 体力矢量。

06. 与尺寸和直径相关的方面

确定合适的输尿管支架长度对于减少支架相关并发症非常重要。该参数可以通过射线照相术测量，我们测量肾脏、输尿管和膀胱的距离。对于输尿管长度≥29.4 cm 的患者，26 cm 输尿管支架是合适的。对于 27.1 至 <29.4 cm 的输尿管，24 cm 输尿管支架是合适的，对于 <27.1 cm 的输尿管，22 cm 输尿管支架是合适的。

至于支架直径，一项对5、6、7和8 Fr双J支架导管流速的研究发现，5 Fr双J支架输尿管的总流速高于其他尺寸双J支架输尿管。

五、用于支架评估的体内模型

01. 背景

实验性体内试验是医疗器械临床前验证的最后一步。这些体内评估应先进行新开发设备的相应计算机模拟、体外和离体研究。泌尿道构成一个复杂的动态环境，具有高度可变性，体外和离体模型往往无法反映某些决定泌尿支架安全性和有效性的因素。这些因素包括泌尿道的尿动力学行为、不断变化的物理化学条件以及泌尿道感染、生物膜形成和结垢的多因素性质。此外，输尿管蠕动和膀胱输尿管反流的潜在存在可能对新输尿管支架设计的成功起着至关重要的作用。

在将其转化为临床环境之前，需要在整个生物体中测试泌尿支架的安全性和性能，目前这由动物模型提供。动物模型克服了上述实验室环境下可重复性的局限性，还可以评估新装置对宿主的系统影响，包括其潜在的系统毒性。

新支架设计或创新的临床前评估的合理顺序应遵循从计算机模拟、体外和离体研究到最终体内试验的步骤。这样可以将所需的动物模型数量减少到最低限度，同时仍提供足够的统计能力，增加这些实验成功的可能性，同时保护动物福利。

关于实验研究中的动物福利，自 2013 年 1 月起，欧盟通过欧洲议会和理事会指令 2010/63/EU 强制对涉及动物测试的项目进行伦理评估，该指令制定了适用于保护用于实验和其他科学目的的动物的基本规则。为确保道德标准、科学有效性和公众信任，所有项目都必须经过伦理委员会的评估和批准。使用动物进行研究的合理性应通过仔细评估每项程序的科学有效性、实用性和与预期结果的相关性来判断。对动物的潜在伤害将与项目的预期收益相平衡。

本章的具体目标是：（1）报告哪些实验动物物种用于尿道支架的验证；（2）描述这些物种的哪些特征为这种测试提供了可靠的条件；（3）列举所述每种实验动物中验证的支架类型；（4）评估模拟某些情况（如泌尿系统病变或过程）的模型的存在；（5）描述研究中评估的方面以及这些动物接受的诊断测试。

02. 目前可用的体内模型——应用和局限性

关于动物研究的转化视角，物种的选择应基于所研究的医学状况与人体医学状况的相似性。理想情况下，我们应该寻找一种在解剖学、尿动力学、病理生理学、组织学和生化水平上尽可能与人类相同的模型。

02.1. 非人类灵长类动物

非人类灵长类动物在这方面是最接近的模型，除了两个解剖学差异：它们拥有单乳头肾脏，左肾位于腹部较低位置，与人类肾脏不同。然而，科学文献尚未报道灵长类动物尿道支架的评估，这可能是出于伦理、法律、经济和后勤方面的考虑。

02.2. 猪

猪种是尿道支架设计评估最常用的动物模型。人类和猪的泌尿道解剖结构非常相似，使得该模型成为分析新设备存在时尿道行为的理想模型。猪有多乳头肾脏，有 8-12 个乳头，而人类通常有 4-18 个。猪输尿管往往比人类的更长、更曲折。此外，猪的肾脏生理学在最大尿液浓度、肾小球滤过率和总肾血流量方面与人类相似。由于雄性猪尿道由于其乙状结肠形态而无法进行逆行入路，因此涉及内泌尿外科手术的研究是在雌性猪身上进行的。理想情况下，干预措施应在 35-40 公斤的模型上进行，因为其尿道在该重量下的尺寸与人类成年人相当。

在猪模型中评估的设备主要是输尿管支架，例如聚合物、抗反流、可生物降解、药物洗脱和金属支架。通常，支架是逆行插入的，尽管已经描述了顺行和膀胱造口术方法。体内支架性能的评估包括血液和尿液分析、尿液培养和影像学检查，包括对肾积水程度的超声评估。其他放射学检查，如排泄性尿路造影和逆行性输尿管肾盂造影，可以提供有关尿路通畅性、支架移位、射线不透性和可生物降解装置降解方式的宝贵信息（图 4）。

图 4. 猪左肾输尿管单元的逆行性输尿管肾盂造影。

另一方面，猪模型无法通过排泄性膀胱尿道造影评估膀胱输尿管反流，但可以通过模拟排泄性膀胱尿道造影进行检查。

在猪模型中，组织学可以评估生物相容性、组织损伤，更具体地说，可以评估支架原位输尿管愈合情况。此外，可以测量输尿管支架的膀胱内和肾内压力以及输尿管蠕动和收缩力的变化。猪种的尿路支架研究通常在健康完整的模型上进行。然而，猪可能会通过手术和药物诱发病理特征，如输尿管狭窄和尿石症。此外，最近的研究还选择了猪种来评估上尿路局部治疗的灌注方法，作为非肌肉侵入性上尿路尿路上皮癌的辅助治疗，包括输尿管支架。

相反，鉴于雄性猪尿道的特殊性和附属性腺的解剖学差异，尿道和前列腺支架的验证通常不在猪身上进行。

02.3. 狗

狗已被证明是研究前列腺疾病的合适模型，因为它会自发或通过实验诱发发展出良性前列腺增生 (BPH) 和前列腺癌。金属、覆膜、药物洗脱和可生物降解的尿道支架已通过经尿道插入在健康和 BPH 诱发的犬类模型中进行评估。尿道直径通过逆行尿道造影术测量，从而可以监测支架的位置、扩张、通畅性和迁移情况。组织学可以评估支架相关的尿道损伤和尿路上皮增生。然而，使用尿动力学研究来测试 BPH 犬类模型的治疗反应并不可靠，因为与人类前列腺相反，犬类 BPH 会产生直肠梗阻而不是下尿路症状。

犬类模型偶尔被选为可生物降解输尿管支架的评估对象。Lumiaho 等人在狗身上测试了他们的第一批可生物降解输尿管支架原型，采用开放式手术方法插入支架。除了放射性同位素肾脏扫描外，还对肾功能、输尿管通畅性和膀胱输尿管反流的存在进行了分析，方法与猪类似。

02.4. 小型动物

小型实验动物（例如兔子和大鼠）具有更容易操作、更具成本效益且所需的基础设施和物流更少等优势。与猪和犬模型不同，猪和犬模型的尺寸和解剖结构允许对未来临床人体试验中可能无需修改即可测试的尿道支架进行评估，而插入兔子和大鼠体内的装置在形状和大小上可能与正在开发的最终原型不同。因此，小型实验动物对于评估支架升级（例如生物材料、涂层和物质释放）非常有用。

• 大鼠

至于大鼠模型，它能够分析新支架的抗菌和抗结垢潜力，因为尿石症和尿路感染 (UTI) 可以通过实验以受控方式诱发。UTI 模型是通过膀胱内滴注细菌悬浮液诱发的，最常见的是金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和铜绿假单胞菌。通过饮食控制、胃肠道切除术和施用致石剂，在大鼠中诱发尿石症以促进支架结石。这些动物通常被选为尿道和输尿管支架的验证对象。输尿管支架通过膀胱或输尿管的膀胱切开术插入。除了评估装置的性能外，当放置在输尿管中时，还可以进行输尿管-输尿管吻合术，以便随后对输尿管愈合和瘢痕形成过程进行组织学分析。尿道支架在膀胱和尿道中进行测试，根据支架的大小和特性，经尿道放置可能是可行的。大鼠的尿道可用于检测和组织学分析支架放置过程中的损伤以及由于纤维化和增生组织形成而导致的尿道狭窄的发展。

• 兔子

兔子已用于支架材料的生物相容性研究。为此，可以通过钝性解剖将支架样本插入肌肉中，最好是背部肌肉，以防止动物自残。关于这种动物模型中尿道支架验证的科学文献很少，这可能是由于兔子和人类的尿液成分存在显著差异。通过经尿道膀胱内放置输尿管支架样本进行微生物培养和组织学分析，评估了生物材料和药物释放对支架相关尿路感染的潜力。兔子的尿道可以评估尿道和前列腺支架，包括健康和尿道狭窄模型中的放置、材料降解、治疗成功和组织学。

六、结论

在将尿道支架改造或创新应用于临床实践之前，必须采取的必要步骤是计算机模拟、体外、离体、体内和人体试验。从计算机绘图板（计算机模拟）到插入人体之间必须采取三个关键步骤，即体外、离体和体内测试。

所有模型都难以准确反映泌尿系统这个高度变化和复杂的环境的状况。

体外模型主要用于评估支架的结垢、耐用性和细菌耐药性。虽然它们可以提供关于生物膜形成和结垢的潜在机制的宝贵见解，但它们还远远不能反映尿道内的真实情况。未来，对尿道微生物组的检查可能会为了解尿道支架上生物膜形成和结垢的潜在机制提供有希望的见解。有人提出，与先前的假设相反，泌尿道并非完全无菌的环境，共生菌可能在患者易受感染以及与支架并发症相关的尿液微生物组组成中发挥作用。因此，OMIC（基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）提高了我们对泌尿道微生物相互作用的理解。现在可以识别泌尿道中定植的所有微生物物种。将 OMIC 研究结果与体外生物膜研究相结合，有可能在未来对临床实践产生真正的影响。

下一步将是体外实验。上文以可生物降解支架为例，讨论了在实验室工作台上用动物器官成功进行实验的必要考虑因素。需要定义与体外研究相关的成功终点，以便将其成功转化为体内工作。这些标准应包括但不限于以下支架相关终点：

• 所用聚合物的生物相容性是决定设备是否正常运作的一个因素。
• 它们的化学结构必须包含易裂解的不稳定基团。
• 降解时间的选择将根据临床实践中常规支架的留置时间，针对每种具体适应症进行。
• 可生物降解的装置可能会因降解碎片而阻塞尿道，这是该领域研究的主要障碍之一。
• 至于支架的防污性能，体外实验并不是决定性的。需要比较体内和体外实验。
• 必须正确进行实验室测试，以便结果与人体相容。

最后，对于动物研究报告，建议遵循 ARRIVE 指南。制定这些指南是为了确保涉及活体动物的研究遵循方法论的严谨性，报告足够详细，并实现可重复性。该工具主要用于撰写和修订科学出版物。然而，它们对于研究规划和实施也很有价值，因为它们可以帮助研究人员设计严格可靠的体内实验，最大限度地减少偏见，并记录有关研究方法的重要信息。此外，伦理审查委员会、资助者、机构和学术团体可以依靠它们来帮助促进最佳实践，并确保体内临床前研究的严格设计和透明报告。

ENIUS 汇集了所有对尿道支架改进感兴趣的各方。在整个项目过程中，很明显许多研究人员正在研究支架研究的非常有限的方面，没有意识到更大的前景，即最终将研究产品应用于临床实践以造福患者。因此，像 ENIUS 这样的合作不仅值得称赞，而且对于结合各个学科的优势和改进其弱点也是必须的。我们希望本文能够成为实现这一目标的垫脚石。

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