共计4条简讯 | 阅读时间约为4分钟◆◆ ◆

01

辉瑞因患者死亡暂停临床试验

近日，据一家致力于解决杜氏肌肉营养不良症（DMD）的社区性非营利机构PPMD报道，一名参与辉瑞公司杜氏肌营养不良症（DMD）II期临床试验的男孩已经死亡。

报道内容来源于辉瑞提交给该非营利机构的信件，根据这封信描述的信息来看，该男孩参与了辉瑞名为Daylight的临床试验，并于2023年年接受了该公司的AAV9（腺相关病毒）基因疗法fordadistrogene movaparvovec的治疗。（研发代码：PF-06939926，我们这里简称926）。

辉瑞在社区信中表示，它尚未掌握有关该男孩发生的所有信息，目前正在与试验现场调查员合作以了解更多信息。有鉴于患者死亡，目前辉瑞已经停止了与III期临床CIFFREO交叉部分相关的给药。

这其实不是该药物的第一次死亡事件，在2021年12月时辉瑞公司就报道了一名年轻患者在临床中死亡。

本文将对926的临床问题和DMD领域的开发背景进行简单汇总。

难以攻克的DMD堡垒

在DMD领域使用AAV的尝试，其实先行者几乎都碰了壁，对于DMD这一疾病缺乏足够了解是一方面：因为DMD这一疾病主要涉及心脏，而不同突变类型DMD导致情况更加复杂；AAV技术还有很多不成熟的地方是另外一方面：如AAV的免疫原性，人体对AAV的先天免疫效果

先行者辉瑞，Sarepta，Solid biosciences均在这一领域上栽了跟头，第二梯队的安斯泰来等企业也在这一过程中遭遇了众多问题，后续采用AAV递送的CRISPR基因编辑甚至也导致了死亡案例。

1.Solid biosciences

Solid可能是前三家中最惨的一个，技术上他们的SGT-001采用的是与辉瑞相似的AAV9将合成dystrophin的基因（microdystrophin）递送给DMD患者身体。

但很快就受困于AAV剂量限制毒性，19年临床就被FDA叫停，虽然后来工艺迭代一度解除临床暂停，但公司方面最终还是选择放弃，不得不迭代AAV新衣壳去开发SGT-003来解决问题。

2.Sarepta

而Sarepta/罗氏的AAV疗法Elevidys采用的是AAVrh74，虽然成功上市，但其实有一定争议，Elevidys在研究中其实没有达到临床终点，只是依靠积极的次要终点才成功上市。

3.辉瑞

当时Sarepta临床终点没有达到时，辉瑞的CSO兼研发总监Mikael Dolsten称，这使得他们的926在某种程度上成为了 the main game in town（美国俚语：无可奈何的选择）。

也确实是无可奈何的选择，辉瑞方面的问题同样很多，之前I期临床时926就出现过涉及非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)样补体激活的急性肾损伤，使得患者后续需要血液透析和补体抑制剂eculizumab进行治疗。

而接下来就是三起严重不良事件，三名患者接受926治疗后出现严重肌无力，其中两起涉及了心肌炎，而对这一问题的持续探索（由三家先行者共同发起的探索）导致新的临床研究方案将排除具有外显子9至13突变（外显子缺失，复制，插入或点突变）或外显子29和30缺失的DMD患者。

似乎这些特定的缺失患者完全不适用AAV基因治疗……

紧接着就是2021年12月时，一名高剂量组患者因为针对AAV的先天免疫，累及心脏，导致心力衰竭和心源性休克。

4.安斯泰来

而后续跟进的安斯泰来则直接连续砍去三款管线：AT702，AT751，AT753，本来安斯泰来是通过收购基因疗法公司Audentes来获得AAV技术的，他们采用的方法是利用经过修饰的AAV载体来提供反义序列来靶向有问题的DMD蛋白，但来自Audentes的技术却先后出现严重问题，在AT132在2020年到2021年被先后不断被曝死亡事件，且被暂停临床后，这三款DMD的临床管线也遭到了裁去。

安斯泰来曾经试图用Cartesian Therapeutics的蛋白酶来针对AAV问题中的中和抗体，但他们后来显然放弃了。

5.CRISPR

而CRISPR的死亡案例也令人深思。2022年10月一名27岁的DMD患者在接受rAAV9递送的CRISPR疗法后第六天就发生了严重的心肺毒性，后续对该患者的尸检也表明该名患者不仅仅出现了补体激活，还因为AAV9导致的强烈先天免疫累及多器官衰竭。

总结

总的来说，在DMD领域的AAV开发不易，有些病情严重的患者有些时候也很难有更好的选择，这可能是相当难抉择的。例如出现事故的CRISPR-AAV疗法公司，那是哥哥为弟弟治病开发的AAV治疗公司，不愿意失去亲人的尝试谁都会去做。

只能期望未来通过对AAV各方面的改进，能够使其更加安全可靠。

（来源：佰傲谷）

02

一细胞疗法公司宣布倒闭

5月7日，据外媒Endpoint报道，工程化B细胞疗法初创公司Walking Fish Therapeutics（WFT）已经关闭。

这家位于旧金山南部的生物技术公司成立于2021年，成立的愿景是将B细胞用于疾病治疗。已知B细胞具有良好的抗体生产能力，WFT利用这种能力，通过工程化B细胞生产蛋白质作为治疗手段。这种B细胞能被定向到特定的组织，或归巢到它们的“原生”组织。

十多年前成立的Immusoft公司是第一个在人体中测试工程化B细胞的公司。Be Biopharma也已从ARCH Venture Partners和其他公司筹集了超过1.8亿美元的资金，该公司也在寻求将其工程化B细胞疗法推进临床。

在工程化B细胞领域，WFT希望成为下一个进入临床的公司。公司创始人Rusty Williams告诉Endpoint，在2022年初完成了7300万美元的A轮融资后，WFT正在努力筹集B轮融资，以帮助为概念验证I期研究提供资金。不过，细胞疗法的早期试验效率比较低，单个患者成本昂贵。

在B轮融资中，WFT希望40%的资金来自新投资者。据Williams称，在一位未公开的内部投资者以多年租赁的房地产债务为由退出之前，WFT已经实现了目标的约90%，而另一位投资者也在“3月份的一次决定性董事会上 ”效仿了他的做法。

“令人非常惊讶的是，我们的一位主要内部投资者在最后一刻突然撤回了他们的承诺。”Williams表示：“替换他们为时已晚。他们建议我们关闭公司。”

近期，已有数家细胞治疗公司倒闭或濒临倒闭。今年1月，Catamaran Bio的首席执行官Alvin Shih宣布，该公司将会停止日常运营，并为其CAR-NK细胞治疗候选物和技术寻找战略合作伙伴。

Catamaran Bio成立于2020年，致力于开发高效的同种异体CAR-NK细胞疗法，通过将新的功能属性与NK细胞固有的抗癌特性相结合，能够治疗具有挑战性的癌症，包括实体瘤。

4月，赛诺菲关闭3亿多美元收购的NK细胞疗法公司Kiadis Pharma。同月，在中国，全国企业破产重整案件信息网显示，因不能清偿到期债务，南京蓝盾生物科技有限公司被裁定破产清算。

（来源：生物谷）

03

大批仿制药战略性撤网

5月7日，河北省医用药品器械集中采购中心发布公告，即日起对部分不符合挂网条件的药品取消挂网。

本次撤网依据的是此前河北省发布的挂网竞价政策：同通用名、同剂型、同质量层次的化学药申请挂网企业2家及以上，最大差价一般不超过1.8倍，且不高于该企业药品全国最低挂网价。相应的，中成药、生物制剂最大差价不得超过3倍。

4月22日，河北已经整理出了一批拟撤网的药品名单，大部分是仿制药。健识局比对前后两份名单，只有11个品种“死里逃生”，其余上百个品种要么属于已挂网的将被撤网，要么就是不予挂网。

健识局注意到，河北此次实施“1.8倍限价”机制，是建立在“四同药品”整治的基础上。大批药企或许是因为不愿影响到全国挂网价，才宁可选择在河北撤网。

1.8倍限价挂网机制是河北省2021年推出的，其基本原则和“四同药品”有相似性，但进一步限制了不同企业生产的“同通用名、同质量层次”药品价格。药企不光要跟自己在不同省份的定价去比，还要跟同行的定价去比，这样就能严格将价格控制在一定范围内。

不过，河北推出1.8倍限价制度后，响应者寥寥，只有山西、安徽、广西、青海等少部分省份跟进，具体实施条款也不如河北严格，近两年也很少看到这些省份还在按照1.8倍的原则整顿挂网价。

价差超1.8倍，大批国产仿制药被暂停挂网

去年12月，河北省政府新闻办专门举行“河北省深化医保改革 推进医保服务便民利民”新闻发布会，介绍了河北在创新发挥医保基金保障效能上做的一些工作。1.8倍限价制度，是河北省医疗保障局副局长李胜群重点介绍的内容。

根据李胜群的介绍，1.8倍限价制度实施当年，河北化学药挂网价格平均降幅32.5%。

这项由河北首创的制度规则，目前只在河北得到连续贯彻执行。去年8月，湖南曾发布征求意见稿表示，也要参照河北模式规范挂网价，但目前并未正式开展。

今年4月，河北根据1.8倍限价规则，整理出了不符合挂网条件的药品71个、已挂网不符合挂网条件的药品32个，其中不乏成都倍特、山东鲁抗、长春海悦、山东新华等诸多知名公司。

从名单可以看出，大部分药品是因为超过同质量层次药品最低价格的1.8倍。竟然还有一些药品，是因为比原研药定价还高而被撤网。

常山药业的达肝素钠注射液是国内首家过评产品，规格0.2ml、每盒2支的价格为68.76元，远高于原研药的水平，显然不符合挂网条件。该药品在浙江中医药大学附属第二医院的挂网价格是每支11.47元，如果河北没有查出，高价药可能一直挂在招采网上。

同厂家不符合差比，也是河北本次重点关注的对象。健识局获悉，差比价药品是将药品日均治疗费用降至规定范围之内，才能获得挂网资格。这显然是一种有效遏制仿制药费用随意上涨的手段。

“四同药品”和河北的1.8倍制度，如果结合起来，的确能够很大程度限制药品价格。分析人士指出，如今全国价格联动，倘若主力品种因1.8倍机制影响核心地区的销售，药企就只有两个选择：全国降价，或者放弃执行1.8倍限价的省份市场。

对于一个品种而言，如果河北是核心市场，撤网显然是不明智的，那就只剩下全国降价这一条路。

业内普遍认为，河北的规定是堵住产品挂网价格混乱漏洞的有效制度。但可惜的是，目前参照执行的省份太少。药企宁可战略性退出河北市场，也要保住其他省份的高定价，这就使得一项制度的效力大打折扣了。

结合四同价格整治，掀起挂网药品竞价整顿浪潮

自2021年起，河北已实施1.8倍价差机制有三年时间。目前已有山西、安徽、广西、青海少数几个省份陆续跟进。其原因是：药品的价格是由企业的主动定价，只有全国多省市联动才能发挥整体监督的作用。

在国家医保局启动“四同药品”价格治理后，这一局面有望被打破。

如今的改革已通过大数据把所有药品价格信息锁定，任何产品在任何地区的价格出现变动，监管部门都能第一时间掌握。分析人士指出：随着全国统一的医保信息平台已基本实现价格联动，一地降价全国跟进。

目前，1.8倍机制能否在全国推广，有两个截然相反的声音。

赞同者表示：1.8倍价差机制倘若能在全国推广，在药品价格完全公开透明的前提下，完全可以让药企要不然选择降价，要不然撤网，打消计算各地价格与销量之间的换算比例，停止与监管部门玩“躲猫猫”的游戏。

反对者认为，1.8倍机制目前仍处于探索阶段，全国推广的实际还不成熟，毕竟药品的品种千差万别，政策不可能全部照顾到，如果影响临床用药将会得不偿失。

显然，无论是否执行1.8倍机制，挂网价格透明已成无法逆转的趋势，今后市场竞争将越发激烈。仿制药行业集中度日趋提高，传统大型药企的成本优势越发明显，大批中小企业面临撤网风险。

（来源：健识局）

04

28种耗材集体降价

集采总是充满未知与变数，有人脱颖而出，有人黯然退场。无论规则如何变化，企业都需要在这场博弈中重新找到生存方式，集采价格落地那一刻，新的竞争周期就开始了。

京津冀3+N联盟集采正式落地

5月7日， 河北省医用药品器械集中采购中心发布《关于做好京津冀3+N联盟28种集中带量采购医用耗材中选结果落地实施准备工作的通知》（以下简称《通知》），其中明确，28种医用耗材中选结果拟定于2024年5月15日在河北省落地实施。

根据《通知》，2024年5月7日-2024年5月14日，中选企业可通过招采管理子系统选择配送关系，每个统筹区可选择不超过３家配送企业，选择的配送企业应确保配送效率和服务质量。

2024年5月10日起，医疗机构、中选企业、配送企业应当通过招采管理子系统线上签订三方电子购销合同，明确权利义务关系。

此次京津冀3+N联盟集采共覆盖28种耗材，涉及外周介入、止血材料、神经介入、透析材料等诸多品类，参与地区超10省。

河北省是截至目前首个明确集采执行时间的省份。预计接下来，联盟其他地区也将相继确认集采执行时间，28类耗材将在联盟省份形成新的价格表。

此次集采的耗材中，部分品类以前已有集采推进。

以止血材料为例，内蒙古等15省区去年11月对纱布类、粉类、海绵类、胶类、骨蜡等10类止血材料进行了联盟集采，中选产品平均降幅72%，最大降幅97.6%。

据观察，除价格相对较高的粉类止血材料以及胶类止血材料（流体明胶+医用胶）集采价格在百元以上外，其余产品的拟中选价格多在15元以下。明胶海绵拟中选均价从575元左右下降到13.5元。

截至目前，内蒙古、辽宁已经明确了集采执行时间，分别于5月8日和5月25日起执行新的价格。两大联盟集采同时落地后，止血材料领域降价效应叠加，市场格局或出现新的变化。

此外，神经介入和外周介入类耗材继续受到集采影响。去年，河南曾开展神经介入和外周介入集采，这也是省级集采中覆盖神经介入和外周介入品类最广的一次尝试，2323个品规平均降幅达53.6%。

今年京津冀联盟集采中，神经介入导引导管、颅内支架、取栓支架、外周弹簧圈等品类被纳入，竞争颇为激烈，部分产品降幅超预期。后续或将对整体市场价格产生间接影响。

多个重磅联盟集采落地，降价时间表出炉

近期，第四批耗材国采、河南省际联盟通用介入和神经外科集采、内蒙古省际联盟止血材料集采等多个重磅集采进入执行阶段。

据赛柏蓝器械不完全统计，5月将有广东、陕西、河北、河南、吉林、辽宁、内蒙古、湖北等多地迎来相关耗材的新一轮降价。

除前述集采外，去年下半年至今，冠脉血管内超声诊断导管、输注泵、血液透析以及体外诊断领域的化学发光、生化试剂等，多个领域开展了大规模集采，预计也将在今年陆续落地。

整体来看，从国采到省际联盟集采，近期耗材集采平均降价基本在5折多到7折多之间。此前动辄平均降价超八成的“脚踝价”已很少出现。

集采降价整体趋向温和的背后，一方面是部分集采品类市场竞争尚不充分，存在议价难度。另一方面，国家及多地集采也从规则设计上鼓励多企业中选，减少不合理的超低价中选情况。

与此同时，对于仍未实现相对充分降价的耗材品类，未来集采将逐步收紧网子，把价格打下来。以国采为例，前期已实现集采全覆盖的人工晶体类耗材，又纳入第四批国采名单，将在今年实现新一轮降价。

集采轮番上演，而这也意味着，留给医疗器械企业的时间窗口在收窄，械企只有加快创新、继续提升运营效率，才能不被市场遗忘。

（来源：赛柏蓝器械）

—The End—