肝癌切除术后胆汁漏并发症的预防及彭氏经胆囊测漏技术的应用

莫书天1, 2, 3，彭涛1, 2, 3

1.广西医科大学第一附属医院肝胆外科（南宁 530021）

2.区域性高发肿瘤早期防治研究教育部重点实验室（南宁 530021）

3.广西消化道肿瘤加速康复外科基础研究重点实验室（南宁 530021）

引用本文：莫书天,彭涛.肝癌切除术后胆汁漏并发症的预防及彭氏经胆囊测漏技术的应用.中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(6): 641-645. doi: 10.7507/1007-9424.202303028

作者简介

彭涛，主任医师、二级教授、博士生导师，广西医科大学第一附属医院大外科主任、肝胆外科主任，广西医科大学第一附属医院国家临床重点专科肿瘤专科带头人。中国医疗保健国际促进会肝胆疾病专业委员会委员、中国医师协会外科学分会肝脏外科专业委员会委员、广西医学会肿瘤学分会主任委员、广西器官移植质量控制中心主任委员、广西抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员、中国医师协会广西分会器官移植专业委员会副主任委员、广西医学会临床流行病学与分会常务委员、广西医学会普通外科学分会委员会常务委员、美国癌症研究协会（AACR） Associate Member。Liver Int、Annals of Surgery、Toxins、Food and Chemical Toxicology 等SCI 期刊特邀审稿人。以第一负责人承担国家自然科学基金、教育部新世纪优秀人才课题等10 余项。在Gut、Ann Surg、Hum Genet、Ann Surg Oncol、Carcinogenesis、 Cancer Letters 等杂志发表 SCI 收录研究论文 100 余篇。获得省级科技进步二等奖3 项。

摘要

胆汁漏是肝癌切除术后常见且影响患者预后和医疗质量的主要并发症之一。针对病因及相关危险因素而采取相应的预防措施有助于降低肝切除术后胆汁漏的发生率，提高肝癌诊疗质量与安全性，实现2022版国家癌症中心肝癌质量控制的主要指标。笔者结合其所在团队的彭氏经胆囊测漏技术研究和临床实践浅谈个人体会。

肝癌切除术是目前根治性治疗肝细胞癌（以下简称肝癌）的主要方法。随着围手术期管理、手术技术、医疗器械等的进步和规范，肝切除术的死亡率已经大幅度降低。然而肝切除术后各种并发症发生率仍居高不下，其中术后胆汁漏是最常见的并发症之一。胆汁漏的危险因素多，且严重胆汁漏会继发腹腔感染、腹腔出血、延迟出院和胆汁漏迁延不愈甚至需二次手术。并发症、死亡率、住院时间和住院费用是2022版国家癌症中心肝癌质量控制的主要指标，因此对胆汁漏的预防和治疗应引起我们的高度重视[1]。许多学者已经提出了术中预防胆汁漏的方案，但是目前亦尚无集经济、安全、有效和便捷为一体的措施。笔者所在团队在术后胆汁漏的预防中开展了基础和临床研究，在此结合团队的研究和临床实践，浅谈个人体会。

1肝癌切除术后胆汁漏并发症现状

2022年国家癌症中心颁布了最新的中国肝癌规范诊疗质量控制指标，旨在促进全国范围内肝癌诊疗的规范化、同质化、标准化，最终提高恶性肿瘤患者的生存率和生活质量；其中并发症发生率和死亡率是两个关键的质控指标，提示了这两项指标对肝癌患者生存率和生活质量起到了关键作用[1]。根据全球和全国癌症流行病学数据，肝癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，在2020年全球有超过90万新发肝癌病例，2016年中国有超过38万的肝癌新发病例[2-3]。尽管靶向治疗和免疫治疗及其联合治疗给肝癌的治疗带来了新的希望，目前手术治疗仍然是根治肝癌，尤其是早期肝癌的主要方法[4]。尽管围手术期管理的进步显著改善了肝切除术死亡率，但术后并发症的发生率并没有明显降低[5]。此外，并发症的发生会导致患者住院时间的延长、医疗成本的增加、以及就医体验和生活质量的下降，甚至导致患者需要再手术或死亡。因此最新的中国肝癌规范诊疗质量控制指标颁布，对提高肝癌诊疗水平，指导术后并发症的预防和管理更显重要。

胆汁漏是肝癌肝切除术后最常见的并发症之一，是由于胆汁从受损的胆管流入腹腔，而不是通过正常途径从胆管流入消化道，从而引起腹部疼痛、发热、切口感染的症状。严重胆汁漏可能引起黄疸、腹水、电解质紊乱、酸中毒、腹腔感染等并发症，出现恶心、呕吐、头痛、嗜睡、休克等不适症状。文献报道，不合并胆道重建的肝切除术后胆汁漏发生率为6.4%~30.6%[6-8]。一项最新的meta分析发现，胆汁漏总体的发生率在9%左右。但由于诊断标准不统一，根据国际肝脏外科研究小组（International Study Group of Liver Surgery，ISGLS）对胆汁漏的诊断标准，部分文献仅纳入了B级和C级的胆汁漏患者，因此胆汁漏的实际发生率应大于9%[9-10]。因此，胆汁漏在肝癌切除术中的高发生率，增加了临床工作医疗资源的负担，还给患者带来了身体、精神和经济上的压力，影响肝癌患者的生存率和生活质量[1]。因此在新的国家质控标准体系中，胆汁漏是严重的负性指标。

2胆汁漏发生的病因及危险因素

了解胆汁漏发生的原因和危险因素，才能针对患者采取相应的措施。

肝切除术后胆汁漏发生的常见原因有以下几点：

①对残余肝脏切面胆管横断残端未进行结扎或结扎不牢靠，是导致肝切除术后胆汁漏最主要的原因；

②胆管相关吻合口漏或T管周围胆管缝合/愈合不牢靠；

③术中胆管损伤，包括各种肝内外胆管损伤；

④患者自身原因导致胆管愈合不良，例如营养不良、等；

⑤治疗相关因素，如反复经导管动脉化学治疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、靶向治疗导致胆管动脉血供受损、新辅助放疗后胆管愈合能力下降等。

国内外学者对肝切术后胆汁漏发生的大量研究，提示了众多可能的因素，如合并胆道重建、转移性肝癌、术前化疗、手术时间、术中输血、肝大部分切除术、术前白蛋白水平、糖尿病、肝吸虫等[10-15]。广西既是中国肝癌高发区，又是我国肝吸虫病流行地区，在《精准肝胆外科》书中表明，肝吸虫感染和术后胆汁漏关联度为69%～80%，合并肝吸虫感染的肝癌切除构成广西地区的特殊挑战[16]。但胆汁漏的发生作为一个临床结局，往往是综合因素导致的，如患者自身因素、手术因素、疾病相关因素等。

胆道重建是肝胆胰外科常见术式，广泛应用于肝内外胆管结石、胆管癌、胰头癌、先天性胆管囊肿、肝癌等疾病的治疗。因肝癌而行胆道重建在真实世界中并不多见，但这类手术的患者病情往往相对复杂，一般状况欠佳，或者合并胆道梗阻，或者前期接受过TACE治疗影响重建吻合口胆管血运，进而导致手术难度增大及胆肠吻合口漏风险增加。因此，合并胆道重建的肝癌切除在围手术期需要给予更多的关注。

结直肠癌等转移性肝癌受益于系统治疗的进步，部分患者获得转化切除的机会。靶向/免疫联合血管介入治疗也让部分中晚期肝癌获得降期和转化切除的机会[17-18]。这些系统治疗对肝切除手术也可能潜在增加胆汁漏并发症的风险。如术前化疗对肝脏细胞和血管有着潜在的破坏，化疗后软而脆的肝实质和血管导致术中微型胆管的识别和闭合产生了困难[19]。

手术时间延长、术中输血、肝大范围切除术等因素提示手术难度与术后胆漏的风险呈正相关。首先，一些困难手术的肿瘤体积大，需要处理的断面面积大，管道多，手术步骤复杂；其次，困难手术的手术时间长，导致术者注意力下降；最后，可能是处理出血时情况紧急，操作精细程度下降，胆管未能结扎牢靠。这也提示我们，在进行困难手术时需要充分的耐心；术中遇到紧急情况时，处理完成后需要对术中不完善的地方进行妥善的检查的修补，从而减少术后胆汁漏的风险。

术前白蛋白水平、糖尿病等危险因素提示患者的营养状况不佳，可能增加感染风险和导致结扎胆管愈合不佳，从而增加术后的胆汁漏的发生。白蛋白水平客观反应了患者的全身营养情况，而外源性输注白蛋白和经口或经静脉营养治疗措施提升白蛋白水平，能够有效减轻组织水肿，促进创面愈合，维持渗透压稳定，对患者的恢复有着重要的生理功能。因此，在围手术期的处理中，我们需要及时补充营养，控制血糖，补充白蛋白，减轻组织水肿，促进胆管和肝脏切面的愈合。

3胆汁漏的预防措施

根据胆汁漏的危险因素，有可能在术前预判胆汁漏高危人群，然而患者客观情况复杂多样，且各个单位围手术期质控存在客观差异，因此综合预防是对手术中心质控体系的巨大挑战。胆汁漏一经发生，部分患者即使经介入、内镜等治疗仍效果不佳，形成顽固难治的胆汁漏，往往需要二期手术、甚至多次手术解决，从而增加了患者负担和医疗资源消耗。因此，笔者认为应强调胆汁漏的预防重于治疗。

目前，已有许多对胆汁漏的术中预防研究。Inoue等[20]提出术前口服5-氨基乙酰丙酸，术中采用不同波长光照射肝脏切面可发现术中胆汁漏，可显著降低术后胆汁漏的发生率。Trehan等[21]提出，术中采用稀释的过氧化氢溶液置于肝脏断面中，与胆汁形成氧化反应，能够在术中发现更多的胆汁漏。Ma等[22]发现，肝切除后，进行第一肝门阻断增加胆总管压力，以确定肝断面是否存在胆汁渗漏，能够显著降低术后胆汁漏的发生率。根据Zimmitti等[23]的研究，肝门阻断后，经胆囊管注入空气检测肝断面有无气泡判断有无胆汁漏，也能有效降低术后胆汁漏的发生率。Maulat等[24]和Nanashima等[25]使用经胆囊管胆道引流，预防术后胆汁漏的发生，但结果提示该方法未能有效减少术后胆汁漏的发生率。此外，Nanashima等[26]和Paquet等[27]的研究表明，使用大网膜包裹肝脏切面未能有效预防胆汁漏。概括上述技术方法，有的过于复杂，需要荧光显影或特殊波长光波照射；有的因注入空气或者脂肪乳剂检测效果不理想；亦可能因阻断肝门后注射药物，引起胆管内压力不可控，进而造成原本已经被热效应凝闭的胆管再次出现漏口。综上所述，我们发现目前的技术并不总能在多中心研究中得到验证。因此一种经济、安全、有效和便捷的术中胆汁漏预防技术是临床未被满足的需求。

在前人的基础上，笔者提出的“彭氏测漏技术”能在术中有效检测胆汁漏，并能降低术后胆汁漏的发生率。笔者现就这一方法，并结合其所在团队的基础研究和临床工作实践，浅谈“彭氏测漏法”的理论基础和应用经验[28]。

4彭氏经胆囊测胆漏法的理论基础与设计要点

4.1术中检测胆汁漏是否需要阻断第一肝门

在我们团队的前期研究[29]中发现，阻断第一肝门时进行测漏实验不能降低肝切除术后胆汁漏的发生率。有研究[30-31]提出，阻断肝门的亚甲蓝试验是术后胆汁漏的独立危险因素之一。可能的原因是阻断肝门后，注射显示剂时胆管内压力过高，导致原本已经被热效应凝闭的或结扎的胆管再次出现漏口，反而可能增加胆汁漏风险。并且有研究[32-33]提示，在胆汁漏试验时胆管内压力过高会导致胆汁静脉反流和胆管炎的发生。在此基础上我们设计动物实验确认，过高的胆道压力可能会增加胆汁漏风险，而不阻断肝门以Oddi括约肌控制胆道内压力时进行胆汁漏试验，不仅能够有效检测胆汁漏的发生，也可以控制压力过高带来的风险，使得该试验更符合胆道生理状态，安全性更高。

4.2经胆囊还是经胆囊管测漏？

既往研究中，我们发现部分研究采用了经胆囊管插管入胆总管内进行测漏[23,34]。而在实际操作过程中我们发现，经胆囊管插管操作步骤相对经胆囊注射显示剂更加复杂、失败率高，而且还可能会导致胆总管损伤，对患者造成更大的伤害[34]。并且胆囊壁的弹性可产生一定的“限流”作用，防止注射显示剂时导致的胆总管内压力突然增大。综上我们发现，经胆囊测漏不仅在操作上更加简便，也能够有效减少胆总管的意外损伤。

4.3显示剂的选择

在显示剂的选择上，有研究者使用了脂肪乳剂和生理盐水进行胆漏试验，结果发现检测效果并不明显；有研究采用了荧光发光法照射肝脏切面以发现胆汁渗漏点。而亚甲蓝具有对比效果强、价廉、使用方便等优势。

除此之外，亚甲蓝在临床上可用于解毒、镇痛、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、纠正感染性休克导致的血流动力学紊乱，或作为染色剂显影，且安全无毒、有效，因此在临床上得以广泛应用[35-37]。笔者所在团队前期研究时发现，使用彭氏测漏法时，患者术后第1天的直接胆红素水平和ALT显著下降，但亚甲蓝在促进肝脏血流循环、降低细胞水肿、减轻炎症反应、降低胆道压力和疼痛方面发挥的作用仍需进一步研究。

5彭氏经胆囊测漏法操作方法要点

基于上述原理，我们设计了彭氏经胆囊测漏技术，操作步骤[28]如下：

①肝肿瘤切除前，将胆囊从胆囊床逆行分离，保留胆囊动脉及胆囊管。

②肝肿瘤切除后，于胆囊体中部切开胆囊，吸尽胆囊内胆汁，不阻断第一肝门，经胆囊以轻柔压力（1mL/s）注入亚甲蓝（1mL稀释至50mL）观察肝断面有无亚甲蓝渗出，使用5-0或6-0无损伤缝线修补肝断面至无亚甲蓝渗出。

③切除胆囊。具体见图1。

图1示彭氏测漏法的主要手术步骤

彭氏经胆囊测漏技术应用于肝癌切除适应了如下真实临床场景：

①受限于中国肝癌患者多合并肝炎相关肝硬化、肝储备功能不佳，许多患者选择非解剖性肝切除术式，肝脏断面胆管断端多，胆汁漏风险高。

②许多肝癌患者接受TACE治疗作为切除术前新辅助或转化治疗，经肝动脉反复栓塞可能影响胆管血供并影响胆管断面愈合，增加胆汁漏风险。

③针对门静脉癌栓的术前新辅助放疗也可能影响胆管断面愈合，增加胆汁漏风险。

④肝吸虫病流行区肝癌，由于寄生虫感染，刺激胆汁分泌亢进，增加胆道内压，进而增加胆汁漏风险。但是，对于非肝癌肝切除术式，彭氏测漏技术是否仍然有效仍有待临床研究证实。

在我们的研究中，彭氏测漏法不仅能够有效地降低肝癌切除术后胆汁漏的发生率，缩短住院时间，减少住院花费，还降低了术后第1天的直接胆红素水平［4.9μmol/L（3.2μmol/L，7.9μmol/L）比6.3μmol/L（4.1μmol/L，10.1μmol/L），P=0.005］和ALT水平［162.5U/L（104.5U/L，316.5U/L）比245.5U/L（160U/L，383.8U/L），P=0.003］[28]。该方法简单易行，费用低，效果好，有助于改善我国最新肝癌诊疗质控标准中的几个重要指标如肝癌手术患者并发症发生率、肝癌手术平均住院时间、平均费用、肝癌患者围术期死亡率等[1]。

6总结与展望

肝癌切除术后胆汁漏是常见的术后并发症，发生率高，危险因素多，应强调预防重于治疗。笔者所在团队研发的彭氏经胆囊测漏技术可有效降低术后胆汁漏的发生率，降低胆汁漏对患者的危害，有助于提升肝癌患者生活质量，对于改善肝癌诊疗质量与安全有着的意义。

重要声明和参考文献略。

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