伤口细菌感染和伤口愈合一直是日常生活中不可避免的问题，医用敷料能够起到皮肤屏障的部分功能，为创面愈合提供一个有利的微环境。其中，水凝胶敷料是近年来发展的一种新型创伤敷料，具有优异的灵活可调性、吸湿性和可降解性等优点，已成为最具竞争力的伤口敷料候选材料之一。
表1 常见抗菌材料及其优缺点
目前，大多数水凝胶敷料不具备抗菌性能，这限制了其临床应用。因此，抗菌水凝胶敷料的开发具有重要的研究意义和社会经济效益。表1列举了目前部分常用的抗菌材料及其优缺点。综合来看，通过将抗菌材料和水凝胶敷料有机结合，能够有效赋予其抵抗细菌感染的能力。由此，EFL在下方为大家整理了抗菌水凝胶敷料的设计策略，并结合案例进行分析，供大家参考学习。
从常见制备方法来看，抗菌水凝胶的设计核心在于三个方面：①组成水凝胶网络的大分子链；②负载在水凝胶网络中的物质；③水凝胶网络的交联策略。
一般而言，构筑水凝胶网络的大分子链主要包括天然高分子和合成高分子。天然高分子主要包括壳聚糖、透明质酸、明胶、葡聚糖和海藻酸等，由于天然组分的存在，天然高分子基水凝胶通常具有高度的生物相容性和良好的可降解性，有利于其生物医学应用。合成高分子主要有聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸和聚丙烯酰胺等，由于可选择的单体和聚合方法的多元化，合成高分子基抗菌水凝胶的可设计性更强，因此能够适用于不同的应用场景；此外，这类抗菌水凝胶的机械强度更高，有助于延长其使用寿命。
水凝胶中含有三维多孔结构，因此非常适合封装和传递治疗药物（如小分子药物、蛋白质、纳米材料和活体细胞等）。对于抗菌水凝胶而言，负载物质的选择在很大程度上决定了其抗菌方式、抗菌效率和使用方法等。此外，一些负载物质除了能够提供抗菌性能外，还可以提供其他独特的生物医学功能（如抗氧化、抗炎和促血管生成等），有利于推动抗菌水凝胶的多功能应用。
水凝胶的力学和生化特性与其交联策略密切相关，常见的交联策略主要包括物理交联和化学交联两种。物理交联策略通常是基于离子/静电相互作用、亲/疏水相互作用、π-π相互作用和氢键等分子间作用力，在制备过程中可以避免使用化学交联剂，有利于提高水凝胶的细胞相容性；更重要的是，基于物理交联的水凝胶通常在室温下即可具有自愈合性和可注射性，这种特性可以满足体内应用的需求。化学交联水凝胶是由聚合物链之间的共价键而驱动形成的，常见交联方法主要包括自由基诱导聚合交联、酶诱导交联、形成动态共价键和迈克尔加成等。相比于物理作用，化学键更强，因此这类水凝胶在生理条件下具有更强的稳定性和机械性能。
除了上述抗菌水凝胶的设计要点以外，与其他领域应用的水凝胶相比，抗菌水凝胶的最核心的设计要点在于抗菌策略的选择和如何引入抗菌功能组分。因此，在下面的内容中，我们将从抗菌组分的选择和引入方式的角度来解析抗菌水凝胶的设计思路。
赋予水凝胶的大分子骨架抗菌性能是制备抗菌水凝胶最直接也是最方便的策略。通常，可以对大分子进行改性（如季铵化）或选择含抗菌功能单元的合成高分子做为水凝胶骨架，也可以选择一些自身具有抗菌性能的大分子骨架（如壳聚糖）来制备水凝胶。
以含有季铵盐基团的大分子作为水凝胶骨架（Advanced Science, IF=17.521）
抗菌策略：季铵盐基团具有正电荷性质，能够通过静电作用吸附到带有负电荷的细菌细胞膜上，随后疏水基团可以插入类脂层，进而改变细胞膜的通透性，破坏膜结构，导致细菌胞内物质泄露以及酶或蛋白质变性等效应，发挥杀菌功能。
设计思路：一般而言，季铵盐基团可以通过后修饰或参与聚合的方式引入到水凝胶的大分子骨架中。例如，研究人员将含有季铵盐结构的单体通过表面引发聚合的方式接枝到天然材料细菌纤维素中，得到含聚阳离子的大分子骨架，并进一步将其引入到聚多巴胺/聚丙烯酰胺水凝胶中制得抗菌水凝胶敷料。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202003627
以抗菌肽作为水凝胶骨架（ACS Nano, IF=18.027）
抗菌策略：抗菌肽是机体先天性免疫系统的重要组成部分，广泛存在于自然界生物体中。此外，研究者也模拟天然抗菌肽的结构和组成，设计出了多种抗菌肽模拟物用于对抗细菌感染。由于抗菌肽及其模拟物中含有大量阳离子，一般认为这类物质的杀菌机理是通过静电作用引发细菌细胞膜损伤，破坏其完整性并产生穿孔现象，造成细菌细胞内容物溢出胞外而死亡。
设计思路：一般而言，抗菌肽及其模拟物可以通过后修饰到大分子骨架中或直接作为骨架材料引入到水凝胶中。例如，研究人员以从蜜蜂蜂王浆中提取的天然抗菌肽jelleine-1为骨架材料，在腺苷二磷酸溶液中自组装得到抗菌肽水凝胶。研究表明该水凝胶对细菌和真菌均表现出良好的抗菌活性。
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.1c11206
以天然抗菌聚合物及其衍生物作为水凝胶骨架（ACS Nano, IF=18.027）
抗菌策略：壳聚糖是一种典型的具有抗菌活性的天然多糖，广泛存在于自然界中，其抗菌作用一般认为来自于分子骨架中富含的氨基。此外，壳聚糖的一些衍生物包括季铵化壳聚糖、羧甲基化壳聚糖和甲基丙烯酰化壳聚糖等也具有良好的抗菌作用。
设计思路：由于富含氨基基团，壳聚糖可通过共价结合、金属配位、氢键和静电相互作用等多种方法形成水凝胶；其中，将壳聚糖及其衍生物与其他富含醛基的多糖衍生物（如氧化透明质酸和氧化葡聚糖等）通过席夫碱键交联，是制备壳聚糖基抗菌水凝胶最常见的策略之一。例如，研究人员将季铵化壳聚糖与氧化葡聚糖交联制备水凝胶，同时负载其他功能组分以获得增强的抗菌性能。该复合水凝胶在感染性烧伤创面中表现出优异的抗菌和治疗性能。
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c05557
在水凝胶的三维网络结构中负载抗菌剂是抗菌水凝胶的另一种设计思路。常见的制备模型为：选用较高生物相容性的大分子作为骨架材料，再根据所需的抗菌策略而选择合成的负载物质。相比于使用抗菌功能化的大分子作为骨架材料，通过负载策略制备的抗菌水凝胶的抗菌手段更加多元化，负载物质的形式可包括小分子、蛋白质和纳米材料等，因此其可设计性也更强。下面对常见的一些负载物质及其衍生的抗菌策略进行介绍。
负载抗生素的抗菌水凝胶（Advanced Healthcare Materials, IF=11.092）
抗菌策略：虽然细菌对抗生素的耐药性问题正在席卷全球，但不可否认的是，抗生素仍然是目前使用最广泛和最有效的临床抗菌药物。自青霉素被发现以来，研究者已经开发了各种天然抗生素和人工合成抗生素，用于细菌感染的治疗。常见的抗生素包括β-内酰胺类，四环素类，大环内酯类，糖肽类和氨基糖苷类等；其抗菌靶点也多种多样，如破坏细胞膜/细胞壁的形成、蛋白质的合成或DNA的复制等。
设计思路：将抗生素负载到水凝胶中，能够实现感染处精准释放，避免全身给药带来的潜在副作用；同时可以通过引入响应性单元实现控制释放抗生素的目的，有效缓解大量释放抗生素带来的耐药性问题。一般而言，抗生素被作为药物分子直接通过物理负载进入水凝胶中；一些具有特殊基团的抗生素（如含有氨基的氨基糖苷类抗生素）也可以作为水凝胶的交联剂，同时兼备抗菌和交联的功能；此外，通过氢键和离子相互作用等方式，一些抗生素还可以直接与部分小分子/大分子进行自组装制备抗菌水凝胶。例如，研究人员通过氨基糖苷类抗生素妥布霉素和纤维素纳米晶体之间的离子相互作用，制备了一种可喷雾化的水凝胶，用于治疗局部细菌感染。研究表明该水凝胶在体内和体外均表现出良好的抗菌活性，能够加速细菌感染伤口处的愈合速度。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adhm.202201286
负载金属纳米粒子的抗菌水凝胶（Nano Letters, IF=12.262）
抗菌策略：为了有效缓解细菌耐药性问题，一些其他具有高效抗菌活性的材料不断被开发出来。金属纳米粒子由于具有抗菌效率高和诱导细菌耐药可能性低等优势而被学术界和产业界广泛关注。其中，银纳米粒子是最具代表性的一类金属纳米材料，目前已经实现商品化。一般认为，银纳米粒子的抗菌性能来源于其释放的银离子能够和细菌细胞膜蛋白中的巯基结合，进而抑制细菌DNA的复制，从而杀死细菌。
设计思路：含金属纳米粒子的水凝胶的设计较为简单，一般而言有两种策略：第一种方法是预先制备好所需的金属纳米粒子，通过物理负载的方式结合到水凝胶网络中；第二种方法是将其对应的金属离子引入到水凝胶中，再通过原位还原的方式得到金属纳米粒子。例如，研究人员将硝酸银与水凝胶骨架材料丝素蛋白共混，在白光存在下，硝酸银被蛋白质内的酪氨酸残基还原形成银纳米粒子，而后通过液滴微流控的方法即可得到具有优异抗菌性能的有机/无机杂化水凝胶。
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.nanolett.9b04290
负载光热剂的抗菌水凝胶（Bioactive Materials, IF=16.874）
抗菌策略：光热杀菌策略具有广谱、高效和不诱导细菌耐药性等优势，近年来被广泛研究。该策略是基于光热剂吸收特定波长的光，并将其转化为热量，通过局部高热引起的细胞膜破裂和胞内蛋白质变性等机理杀死细菌。此外，由于该策略可以通过光来控制，因此具有优时空选择性高、毒副作用低、可控性强等优点。
设计思路：目前已开发的光热剂的类型较多，可供选择的种类包括含碳材料（如石墨烯）、金属纳米材料（如金纳米棒）、小分子材料（如吲哚菁绿）、聚合物材料（如聚多巴胺）和金属配合物（如金属多酚网络）等。除了种类以外，光热剂的吸收波长和光热转换效率也是需要考虑的方面，这直接影响了抗菌水凝胶的实施方法和抗菌效率等。一般而言，光热剂可以通过物理负载的方式被包埋在水凝胶中，也可通过化学偶联的方式结合在大分子骨架上；此外，一些光热剂（如金属多酚网络）也可作为水凝胶的交联剂。例如，研究人员以聚多巴胺作为光热剂，通过其分子中的氨基和邻苯二酚基团与聚丙烯酰胺中的氨基相互作用，并引入镁离子作为交联剂，制备了一种具有自愈合性能的多功能水凝胶，展现出优异的抗菌活性和生物相容性。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X21005806
负载光敏剂的抗菌水凝胶（ACS Nano, IF=18.027）
抗菌策略：光动力杀菌是另一种新兴的光控杀菌策略。该策略通过光敏剂吸收特定波长的光，将吸收的光子能量传递给氧气和其他生物活性分子以产生具有毒性的活性氧，通过破坏细菌细胞膜和胞内蛋白质等方式杀死细菌。
设计思路：一般而言，光敏剂分别有机光敏剂和无机光敏剂两大类：有机光敏剂主要包括卟啉类、酞菁类和吩噻嗪类和具有聚集诱导发光特性的有机分子等大环类化合物；无机光敏剂主要包括氧化锌、二氧化钛和二维材料（如C3N4）等。与在水凝胶中负载光热剂的方法类似，光敏剂也可通过物理负载和化学偶联两种方式结合到水凝胶中。例如，研究人员以二维材料黑磷纳米片作为光敏剂，负载到壳聚糖水凝胶中制备抗菌水凝胶。在模拟可见光的照射下，该水凝胶可产生大量活性氧，在10分钟内即可实现近100%的杀菌率。
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.7b08500
负载声敏剂的抗菌水凝胶（Chemical Engineering Journal, IF=16.744）
抗菌策略：超声是一种具有可控性、无创性和高组织穿透能力的物理机械波，已被广泛应用于临床的诊断和治疗。声疗是基于超声和声敏剂协同作用的一种新兴抗菌策略。在超声的辅助下，声敏剂可以实现产生活性氧、超声机械损伤和声热效应等多种抗菌机制，诱导细菌死亡。
设计思路：常见的声敏剂包括有机小分子声敏剂和无机声敏剂两大类。受光动力疗法的启发，最早也是目前最常用的有机小分子声敏剂是卟啉类化学物；一些天然有机小分子（如姜黄素）也被报道具有声敏性质。最常用的无机声敏剂是二氧化钛，此外，一些金属有机框架化合物和半导体材料也被证明可以通过声敏作用杀死病原体。例如，研究人员以锡烯纳米片这种半导体纳米材料作为声敏剂，并将其负载到水凝胶中，得到了一种具有声动力效应的抗菌水凝胶，能够在超声作用下高效灭活包含耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在内的细菌，促进感染伤口愈合。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1385894722065901
负载纳米酶的抗菌水凝胶（Bioactive materials, IF=16.874）
抗菌策略：受启发于天然免疫系统通过酶催化对抗细菌，基于纳米酶催化的抗菌疗法在抗菌治疗领域展现出了巨大潜力。纳米酶（以无机纳米颗粒为主） 是一类具有类酶催化活性的纳米材料，可以模拟天然酶的催化活性，通过催化内源性代谢物或外源性添加物，将其转化为高毒性的物质（如活性氧）来杀死细菌。基于这种机制，基于纳米酶的抗菌策略通常具有较高的广谱抗菌活性，同时几乎不会引起细菌耐药性。
设计思路：具有抗菌功能的纳米酶主要包括金属/过渡金属基化合物、碳基纳米材料、单原子纳米酶和金属有机框架化合物等。这些纳米酶通常被物理负载进水凝胶中来构建抗菌水凝胶，在响应内源性微环境（如高葡萄糖表达）或添加外源性物质（如过氧化氢）的条件下，发挥类酶催化作用，进而杀死细菌。例如，研究人员通过单宁酸-铁络合物修饰二硫化钼纳米片，设计了一种具有类过氧化氢酶活性和类过氧化物酶活性的纳米酶，并将其负载到水凝胶网络中，制备了一种抗菌水凝胶敷料。基于纳米酶的良好的催化活性，该水凝胶能够维持伤口感染处的氧化还原平衡并发挥高效杀菌活性，同时也可以防止炎症的发生，能够促进细菌感染的伤口的愈合。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1385894722065901
除了上述介绍的抗菌水凝胶的设计策略，随着抗菌策略的开发和材料合成技术的持续突破，一些先进的抗菌水凝胶也势必会被不断研发出来，应用于生物医用领域。除了制备策略以外，抗菌水凝胶的多功能组合也是另一设计要点，由于篇幅有限，我们将在后续内容中对该类内容进行总结。
从宏观设计的层面出发，研究者可根据自己课题的需求从上述模块中选择合适的材料和方法学进行有机组合，制备具有不同特性的抗菌水凝胶，可供参考的方向包含但不限于：①开发基于新型抗菌手段（如磁热疗法、免疫疗法和代谢干扰疗法等）的抗菌水凝胶，拓宽其应用方式和领域；②通过多种抗菌功能组合等方式提高抗菌水凝胶的治疗效率；③引入刺激响应性功能，实现更安全、精准和高效的治疗；④关注一些抗菌水凝胶在不同应用场景中所需性质（如快速止血性、高黏附性和机械性能等），推动其向实用性转化的进程。
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