铜绿假单胞菌（PA）是临床常见的革兰阴性杆菌，在自然界广泛分布，可在人体皮肤表面分离，还可污染医疗器械甚至消毒液，具有易定植、易变异和多耐药的特点。PA 下呼吸道感染主要包括肺炎、支气管扩张症（简称支扩）合并感染和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重，由多重耐药 PA（MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难。

在近日召开的中华医学会第二十届呼吸系统感染学术会议上，来自贵州省人民医院呼吸与危重症医学科的刘琳教授分享了《吸入氨基糖甙类药物在下呼吸道铜绿假单胞菌感染中的应用》的主题报告，本文将梳理重要内容，以饕读者。

首先，刘琳教授分析了 2023 年 CHINET 数据并指出，氨基糖甙类药物常常与其他抗生素联合应用，治疗严重细菌感染。它的抗菌优点很明显：属快速杀菌药，对静止期细菌有效；杀菌作用呈浓度依赖性，杀菌速度和杀菌持续时间与浓度呈正相关；抗生素后效应长，且持续时间与浓度呈正相关；使用方便，每日单次给药。

但是缺点也很突出：无抗厌氧菌活性，必要时需联合使用抗厌氧菌药物；消化道不吸收，口服给药主要用于治疗肠道感染、术前准备等；肾皮层和内耳浓度高，损伤肾脏功能及第八对颅神经，虽然第三代氨基糖甙类抗菌素耳、肾毒性明显降低，但仍是限制其临床使用的主要原因。

氨基糖甙类抗生素是一类由氨基糖与氨基环醇以甙键相结合的碱性抗生素。1943 年，美国微生物学家 Waksman 从链霉菌中分离得到链霉素，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。链霉素对结核杆菌的特效作用开创了结核病治疗的新纪元（图 2）。

妥布霉素对 PA 活具有较好的抗菌活性，但是严重不良反应限制了妥布霉素注射剂的应用。吸入疗法是一种以呼吸道和肺为靶器官的给药方式。一项研究纳入 50 只雄性大鼠并分为两组，一组按 3 mg/kg 通过尾静脉推注硫酸妥布霉素溶液（50 mg/mL），另一组通过气管内雾化给药接受相同剂量的妥布霉素，结果发现，雾化给药后肺泡上皮衬液浓度分布 2.5 小时达到平衡，且浓度大约是静脉注射给药组的 250 倍。VAP 和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）诊治共识均推荐：联合吸入抗菌药物治疗，可提高局部药物浓度（图 3）。

遗憾的是，多款吸入抗生素治疗支扩症 III 期临床研究未达主要终点。吸入抗生素的研发难点在于要求药物局部浓度高、肺内停留时间长；保持合适的渗透压和 pH 值以避免咳嗽和气道痉挛；不含防腐剂和抗氧剂等致纤毛损伤成分，不含增加气道炎症的辅料。目前已经上市的针对不同适应症的吸入抗生素见表 1。

一项随机双盲对照试验旨在探索在口服环丙沙星的基础上加用妥布霉素吸入溶液治疗 CF 的支扩症患者急性加重的有效性。53 位患者随机分为两组，对照组（n = 27）接受 2 周的环丙沙星 + 吸入安慰剂治疗，治疗组（n = 26）接受环丙沙星 + 吸入妥布霉素治疗，实验组第 7 天和第 14 天 PA 的负荷较基线的下降显著优于对照组，且 PA 清除率更高。

一项随机对照研究纳入 115 名感染 PA 的 CF 患者，随机接受妥布霉素吸入溶液 300 mg/5 mL 或 80 mg 多黏菌素 E 甲磺酸钠注射液，每天两次。吸入妥布霉素和多黏菌素 E 甲磺酸钠治疗 4 周后，两组 PA 负荷均显著降低，妥布霉素组肺功能较基线改变量显著增加，多黏菌素 E 甲磺酸钠组肺功能变化无显著差异（图 4）。

一项多中心回顾性研究纳入西班牙 33 个中心 172 名 18 岁以上既往使用过妥布霉素的支扩患者，与用药前相比，吸入妥布霉素一年后支扩患者的急性加重次数和急性加重患者比例显著下降（图 5）。

刘琳教授分享了我国首个治疗伴 PA 感染的支扩症 III 期临床研究。这是一项目前支扩症全球最大样本量的多中心临床研究，并在全球范围内首次采用自主设计的双临床疗效研究终点（细菌负荷 + 生活质量）。治疗 28 天后，PA 的负荷较基线下降，QOL-B-RSS 评分得到改善，24 小时痰量减少，痰液脓性评分降低，且没有增加耐药风险。

该 III 期多中心临床结果显示：对伴 PA 感染的支扩症患者，妥布霉素雾化吸入治疗可显著降低痰液 PA 负荷，减少 24 小时痰量，降低痰脓性评分，显著改善患者的生活质量，且安全性良好（图 6）。

有研究显示吸入妥布霉素 2 年后能使 COPD 患者急性加重次数减少 27.6%，平均住院次数减少 25%，住院天数减少 2.5%。此外，吸入妥布霉素治疗 2 周后患者气道炎症因子较基线显著降低（图 7）。

一项回顾性分析纳入了 44 例由于 PA 感染导致的 VAP 患者，对照组采用全身抗菌药物治疗，实验组在全身抗菌药物基础上雾化吸入妥布霉素溶液，5 天内 PA 负荷由 6.3 log₁₀CFU/mL 降至 1.2 log₁₀CFU/mL，3 天内 CPIS 评分由 5.4 分下降至 3.6 分（图 8）。

此外，多项研究显示，联合雾化吸入妥布霉素，可降低 VAP 患者死亡率，提高拔管率，降低机械通气时间（表 2）。

一项 Meta 研究回顾了 VAP 患者的治疗方案，将患者分为静脉注射抗生素组、静脉抗生素 + 雾化阿米卡星组、静脉抗生素 + 雾化多黏菌素 E 组、静脉抗生素 + 雾化妥布霉素组，在死亡风险上进行组间比较，并对「预防死亡的疗效等级」进行评估并排序。结果发现，相比其他组，联合雾化妥布霉素的死亡风险最低；预防死亡的疗效等级排序为雾化妥布霉素（98.5%）＞ 多黏菌素 E（0.99%）＞ 阿米卡星（0.37%）。

表 3 展示了目前临床上常用的吸入抗菌药物的用法用量。

吸入抗生素在治疗下呼吸道铜绿假单胞菌感染方面展现出巨大的发展前景。作为一种直接针对感染部位的给药方式，吸入抗生素能够显著提高病灶区域的药物浓度，从而更有效地杀灭或抑制病原菌，减少全身用药带来的副作用。此外，随着耐药菌株的不断增多，吸入抗生素作为一种局部治疗手段，有望为治疗难治性下呼吸道铜绿假单胞菌感染提供新的解决方案。未来，随着吸入抗生素技术的不断进步和临床应用的深入探索，其在下呼吸道铜绿假单胞菌感染治疗中的地位和作用将得到进一步提升，为患者带来更加安全、有效的治疗选择。