摘要：近年来，再生医学领域取得了重大进展，特别是在生物材料增强干细胞分化的应用方面。生物材料充当支架，可以支持细胞功能并通过生化和物理线索影响干细胞的命运。本文综述了用于干细胞分化的生物材料的最新进展，重点介绍了它们的组成、特性和在组织工程中的应用。我们探索了各种类型的生物材料，包括天然聚合物、合成聚合物、水凝胶和纳米材料，并讨论了如何定制它们以创造促进特定分化途径的微环境。此外，我们还强调了这个快速发展的领域的挑战和未来方向。

【NO.1】介绍

干细胞具有巨大的再生医学潜力，因为它们能够分化成各种细胞类型。干细胞所在的微环境极大地影响了它们的行为，包括自我更新和分化。生物材料在创造这些微环境方面发挥着至关重要的作用，提供可以指导干细胞命运的物理、化学和生物线索。随着这一领域的扩展，生物材料在干细胞治疗中的应用揭示了增强恢复结果的巨大潜力。它可能有助于解决与确保细胞在移植后保持健康和有效的相关挑战（图1）。因此，本文献综述总结了旨在增强干细胞分化的生物材料的最新进展。

图1：对干细胞如何分类的简单解释

【NO.2】干细胞分化机制

干细胞分化由机械转导途径（例如YAP/TAZ信号传导）和生物材料特性触发的表观遗传修饰驱动。例如，纳米图案表面激活整合素介导的黏着斑激酶（FAK）通路，增强心肌细胞成熟。此外，用适配体或生长因子（例如BMP-2、TGF-β）功能化的生物材料可以覆盖默认的分化路径，从而实现按需组织修复。干细胞转化为不同细胞类型的过程受到生物材料的显著影响，生物材料提供化学线索、物理特性和表面几何形状。干细胞发育成不同细胞类型的过程以各种方式受到生物材料的影响：

图2：干细胞分化的机制

1.生化信号

在生物材料中添加生长因子和细胞因子对于指导干细胞的形成非常重要。例如当用于特定的支持框架时，骨形态遗传蛋白（BMP）有助于骨细胞的发育。通过随着时间的推移释放重要信号，生物材料有助于确保干细胞获得充分生长和发育所需的一切。该系统有效地指导干细胞功能，从而改善组织再生结果（图2）。

2.机械性能

生物材料的刚度在确定从中发育出的特定类型的干细胞中起着至关重要的作用。已经发现，较软的表面有助于神经细胞的形成，而较硬的基质则有助于细胞转化为骨细胞。例如，研究表明，人间充质干细胞（MSC）在不同硬度水平的凝胶上生长时可以转化为特定的细胞类型。MSC分化为神经细胞或骨细胞受其培养表面类型的影响，无论是软表面还是硬表面。这突出了表面柔软度或硬度在指导干细胞分化为特定细胞类型方面的重要性。

3.地形引导

细胞行为，包括粘附在表面、生长模式和转化为不同的细胞类型，可能会受到这些表面的设计和特征的严重影响。为此目的专门设计的表面已被引入，以促进干细胞的排列并影响它们分化为各种细胞类型。研究表明，特定的表面图案，如凹槽或脊，促进细胞附着和组织化，促进骨骼生长。这些物理特征与化学信号相互作用以指导干细胞，为它们进化成其他细胞类型创造最佳环境。

【NO.3】细胞移植的挑战

细胞移植面临诸如递送过程中的机械剪切应力、免疫排斥和反式种植后失巢凋亡（脱离诱导的细胞凋亡）等障碍。生物力学通过以下方式解决这些问题：

1.提供结构支撑：具有可调粘弹性的水凝胶可保护细胞免受剪切力。

2.免疫调节：基于壳聚糖的支架通过抑制TLR-4减少巨噬细胞促炎反应。

3.增强植入：ECM模拟肽（例如RGD序列）可将细胞粘附和存活率提高60%。

最近的创新包括用于异质组织再生的具有空间分级刚度的3D生物打印支架，以及使用干细胞衍生组织模拟人类病理生理学的微流体器官芯片平台。本综述评估了生物材料的进步如何克服这些挑战，同时强调了降解率、细胞毒性和临床可扩展性方面的局限性。

【NO.4】生物材料的类型

在再生医学领域，尤其是在干细胞研究中，生物材料是必不可少的组成部分。它们可以分为各种类型，每种类型都具有独特的特性，可以增强这些特性以改善干细胞的功能并促进它们转化为不同的细胞类型。主要类别包括天然聚合物、合成聚合物、水凝胶和纳米材料。生物材料按来源和结构分类，每种材料都有不同的优点和局限性（表1）：

表1：生物材料类别 – 特性和应用

1.天然聚合物

在组织工程中，胶原蛋白、明胶、藻酸盐和壳聚糖等天然物质因其生物相容性和与生物系统相互作用的有效性而经常被使用。这些材料模拟天然组织中存在的ECM环境，促进干细胞附着和发育成不同的细胞类型。这些生物材料与身体相结合的有效性以及它们的自然分解使它们对医疗保健目的具有价值。

1.1.胶原蛋白

作为ECM的关键成分，胶原蛋白具有高度的吸引力。基于胶原蛋白的结构已被证明可有效促进间充质干细胞（MSC）转化为骨和软骨细胞。胶原蛋白是存在于人体中的主要蛋白质。它在保持组织连接方面发挥作用，并使细胞能够相互连接并增殖。它的纤维状排列有助于三维支架的发展，这些支架与我们体内发现的ECM非常相似。科学家们广泛研究了胶原蛋白衍生的支架，以帮助皮肤恢复、骨骼修复和软骨形成。研究结果显示，在胶原蛋白基质上培育的干细胞转化为骨骼和软骨细胞的能力有所提高。

1.2.壳聚糖

壳聚糖起源于甲壳素。作为一种天然存在的材料，它可以防止细菌并有助于伤口的愈合过程。因为它可以分解自然并且环保，所以它是一系列医疗用途的理想选择。壳聚糖可以制成薄膜、凝胶或海绵，以促进干细胞生长并为其发育提供必要的关键元素。（图3）。

图3：促进组织愈合的壳聚糖成分

1.3.明胶

明胶是胶原蛋白的一种改性形式，保留了其许多有益特性。这种物质通常被嵌入到水凝胶和结构中，因为它有助于增强细胞附着。化学改性可以提高明胶材料的强度并提高其降解率，使其适用于组织工程应用。

1.4.透明质酸

自然界中发现的一种物质;它在我们细胞的结构构成中起着至关重要的作用。它促进细胞的相互作用和移动性。使用透明质酸水凝胶对干细胞和生长因子的保存非常有益。它们产生一个潮湿的环境，促进细胞生长和转化。

1.5.海藻酸盐

海藻酸盐是一种用于制造能够封装干细胞的凝胶的材料。通过缓慢释放重要蛋白质，这些凝胶在引导干细胞成为不同种类的细胞方面发挥着至关重要的作用。这种被称为海藻酸盐的物质来源于棕色海藻。在医学领域，它经常被用来促进新组织的愈合和再生，因为它与身体有效相互作用并形成封装干细胞的凝胶。

研究表明，封装在藻酸盐凝胶中的脂肪来源干细胞（ADSC）仍具有活力，并在较长时间内保持其原始结构。

2.合成聚合物

合成聚合物的强度可以变化，并且可以调节其降解速率。聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）和聚己内酯（PCL）是一些常用的人造材料。

2.1.聚乳酸（PLA）

PLA是一种自然分解的塑料。它来自可持续来源，包括玉米淀粉和甘蔗。由于其令人印象深刻的强度和可控的分解率，它被广泛用于组织工程领域。可以为PLA支架创建不同的配置，例如海绵状形式，以促进细胞迁移和营养物质运输。研究表明，当与适当的支持材料结合使用时，PLA可以促进间充质干细胞（MSC）的生长和转化为成骨细胞，称为成骨细胞。

2.2.聚己内酯（PCL）

PCL是一种可以自然分解的塑料。它以其灵活性和较长的分解时间而著称。这种方法经常用于需要扩展支持的情况，例如促进骨骼的恢复。PCL支架的逐渐分解使其能够有效地促进干细胞向脂肪细胞和骨细胞的转化。PCL支架可以使用一种称为静电纺丝的方法制成微小的纤维结构。通过类似于天然组织，这些结构促进了细胞的更好附着和发育。

2.3.聚（乙醇酸）（PGA）

PGA比PLA和PCL分解得更快。它通常与各种材料一起使用，以形成耐用的支撑结构，这些结构也以适当的速度降解。由PLA和PGA塑料制成的结构有助于维持细胞形状，同时促进干细胞的附着和增殖。支架的设计会影响GA如何促进干细胞分化为各种细胞类型。

3.水凝胶

水凝胶由吸引水的材料组成，是能够吸收大量水的3D网络。它们建立了一个柔韧和舒缓的框架，类似于身体的自然（ECM）。这些可以由来自自然界或人类创造的材料组成。由于水凝胶可以轻松适应不同的表面变化，因此它们特别有利于注射剂的交配和靶向药物传播。

3.1.天然水凝胶

天然水凝胶是藻酸盐、明胶甲基丙烯酰（GelMA）和纤维蛋白凝胶等物质。这些水凝胶通过创造一个温和湿润的空间来模拟自然组织环境。明胶甲基丙烯酰（GelMA）是一种在光照下会变硬的凝胶。因此，科学家可以毫不费力地调整其耐用性和分解速度，这对干细胞研究中的各种研究都是有益的。基质胶来自小鼠癌细胞，富含有助于支持干细胞生长和发育的蛋白质。通过定制这些天然凝胶以对环境的变化做出反应，包括酸度或热量的变化，它们可以以可控的方式有效地释放所包含的细胞或营养物质。

3.2.合成水凝胶聚

乙二醇（PEG）等人造水凝胶可以改变为具有不同的强度和分解速度。通过使用特定的蛋白质或生长物质，可以提高干细胞粘附和正确生长的能力。基于PEG的水凝胶用于创造专门的环境，通过掺入支持蛋白来促进干细胞转化为神经细胞。

4.纳米材料

纳米材料之所以流行，是因为它们在非常小的尺度上具有特殊的品质。这些可以包含在生物体用来提高其性能的材料中。

4.1.纳米颗粒

这些微小的颗粒可以帮助将药物或基因直接发送到干细胞，提高它们发育成不同类型细胞的能力。例如，科学家们正在研究使用金纳米颗粒将重要信号直接传输到干细胞的可能性。通过使用金和二氧化硅纳米粒子，重要分子被引导至干细胞，促进它们在所需途径中的发育。

4.2.纳米纤维

静电纺丝纳米纤维可以类似于体内天然纤维的结构，发出影响细胞行为方式的重要信号。根据研究，微小结构的存在可以促进肌肉干细胞的组织和成熟。使用静电纺丝纳米纤维可以形成影响细胞定向并促进分化为特定形式的表面。

4.3.纳米复合材料

纳米复合材料是通过将微小颗粒（纳米颗粒）与较厚的材料（聚合物）混合制成的。通过组合这些成分，我们可以提高材料的强度，同时确保它们对生物体安全。将小的羟基磷灰石颗粒掺入塑料支撑物中已被证明可以提高它们促进骨骼生长的有效性，这有利于骨组织工程应用。

【NO.5】不同生物材料之间的比较

胶原蛋白是在（ECM）中发现的一种主要蛋白质，支持细胞粘附、生长和分化为各种细胞类型。由于其出色的安全性且在体内快速分解，它非常适合软组织修复。甲基丙烯酰化明胶（GelMA）和其他基于胶原蛋白的物质通常用于组织制造，因为它们可以进行改性以获得更大的强度，并且与真实组织的外观和感觉非常相似。壳聚糖来自甲壳素，甲壳素存在于甲壳类动物的壳或真菌中。它具有抗细菌特性，有助于细胞凝聚，并促进组织的愈合过程。由于其带正电荷，它很容易粘附在带负电荷的细胞膜上，从而简化了干细胞的附着过程。一种来源于棕色海藻的化合物；当以温和的方式加水时，海藻酸盐可以产生凝胶状物质。它创造了一个3D环境，帮助干细胞保持活力和发育。然而，它不能自行粘附在细胞上，这就是为什么我们需要掺入RGD等特定蛋白质以促进其附着。胶原蛋白是一种蛋白质，对于维持我们的皮肤、骨骼和各种其他身体成分的强度和健康至关重要。GelMA水凝胶能够3D打印包含细胞和有益分子的复杂组织结构。这些结构调节干细胞分化成各种类型细胞的位置和方式。通过将胶原蛋白与BMP-2等生长因子相结合，可以促进骨骼生成，从而在骨骼愈合的早期评估中产生令人鼓舞的结果。注射壳聚糖制成的凝胶用于促进骨骼愈合。它们有助于将干细胞和生长因子运输到所需的确切区域，帮助骨骼生长。壳聚糖纳米纤维表现出与（ECM）相当的结构，通常用于促进神经修复。海藻酸盐是一种来自海藻的物质。这种物质经常用于增加食品的厚度、生成凝胶或塑造各种产品的模具。

由藻酸盐和透明质酸制成的凝胶可促进干细胞的生长并延长其活力，存活率超过77%。功能性海藻酸盐支架可有效修复软骨，刺激软骨细胞生长的成功率达到80%。一个显着的缺点是酶会导致胶原蛋白迅速分解，使其在苛刻情况下的应用复杂化。虽然交联可以增强材料强度，但它可能会降低它们与活细胞的生物相容性。壳聚糖批次之间的差异及其在中性pH值下的溶解度挑战可能使其在医疗环境中的一致应用变得复杂。

海藻酸盐强度不大，当应用于承重区域（例如骨骼）时需要加固。如果胶原蛋白来源于动物且加工不当，则可能会发生与胶原蛋白相关的免疫反应。存在导致体内感染或反应的细菌风险。随着时间的推移，称为巨噬细胞的免疫细胞在藻酸盐周围形成纤维帽苏尔可能会对其性能产生负面影响。身体利用某种物质的效率及其成功结果的频率。胶原蛋白支架在帮助细胞粘附方面表现出令人印象深刻的85%成功率，并显示出促进骨愈合的巨大潜力，成功率达到70%。由壳聚糖和藻酸盐制成的水凝胶促进软骨细胞生长，软骨修复成功率达到70%。PLA（聚乳酸）是一种可生物降解的塑料，可以对其进行改性以表现出不同程度的耐用性。它有利于制作用于支撑骨骼的结构。PLA的分解导致乳酸的形成，从而影响其周围环境的酸度。PCL（聚己内酯）是一种会逐渐分解的耐用材料。这些属性使其成为用于长时间使用的设备或需要强度的物品的热门选择。

PEG（聚乙二醇）：一种亲水物质，可产生非反应性凝胶。由于它缺乏对蛋白质，PEG通常用于药物输送，并在软组织工程中起结构辅助作用。通过将PLA与β-磷酸三钙或羟基磷灰石等物质结合使用，我们可以创造出促进骨骼愈合的强大支撑物。静电纺丝产生的PCL纤维结构模拟细胞外基质，支持干细胞发育和转化为软骨和肌腱等组织。具有受控分解时间的改性PCL膜提高了它们对不同医疗用途的帮助。

独特的PEG凝胶可以缓慢输送生长因子，包括VEGF，研究表明促进新血管形成的成功率为75%。基于PEG的注射凝胶有助于在干细胞被放入体内的过程中保持活力（超过90%存活）。随着时间的推移，PLA会分解成酸性物质，从而导致炎症。由于其疏水性，PCL最初会对细胞附着构成挑战，除非表面经过一些修饰。PEG修饰不足可能会导致对周围组织造成压力或触发免疫系统的反应。PLA支架折叠在实验室测试中显示出65%的骨愈合成功率，因为我们能够改变它们的强度和灵活性。基于PEG的系统在生物打印使用中显示出超过90%的细胞存活率，并实现了约75%的受控药物释放成功率。水凝胶，包括由藻酸盐、PEG和壳聚糖/藻酸盐混合物制成的水凝胶，提供潮湿的3D结构，与天然体溶胶的特性非常相似。藻酸盐水凝胶中存在许多微小的孔和高表面积，当它们嵌入凝胶中时，可以促进营养扩散并支持细胞存活。超过77%的细胞存活两周以上。为了安全地促进特定的细胞相互作用，基于PEG的水凝胶通常采用独特的肽设计，这些肽不会在体内引起反应。

通过将壳聚糖与海藻酸盐混合，混合物增强了壳聚糖的抗菌作用和海藻酸盐的凝胶形成特性，有助于增强软骨愈合。通常，水凝胶的强度不足，除非对其进行增强以提高性能。海藻酸盐需要钙离子来保持其形状，但它会在体内迅速分解。如果设计不当，PEG水凝胶可能会被身体的免疫系统排斥，或者可能会因过度肿胀而受到伤害。水凝胶非常成功，有效率从80%到90%不等，尤其是在软组织应用中，例如软骨修复和3D打印组织创建。这是因为它们具有与自然身体组织相似的品质。

由于它们较大的表面积和有效导电的能力，氧化石墨烯和碳纳米管等纳米材料具有非凡的适当联系。氧化石墨烯的使用通过优化脑细胞之间的连接来支持改善脑细胞之间的相互作用。在大脑连接研究中，它变得更好了大约60%。碳纳米管的准确率约为75%，通常用作传感器来定位干细胞产生的物质。使用纳米材料可能会对细胞产生不利影响。氧化石墨烯会产生活性氧分子（ROS），使细胞存活率降低约20%。碳纳米管表面的处理对于减少对血细胞造成损伤的可能性是必要的。

【NO.6】在组织工程中的应用

先进材料的使用与干细胞技术相结合，为组织构建带来了令人兴奋的机会，大大提高了愈合多个身体部位的有效性。

1.骨再生材料

如与间充质干细胞（MSC）一起使用的磷酸钙陶瓷，已被发现有助于治愈大骨损伤。在骨愈合中，磷酸钙陶瓷与称为间充质干细胞的特定干细胞相结合，在帮助修复大骨损伤方面显示出巨大的前景。通过鸸鹋利用天然骨骼的矿物质成分，这些生物群落为干细胞生长和转化为骨细胞创造了合适的环境，这对骨骼发育至关重要。研究表明，由磷酸钙陶瓷制成的支架有助于MSC附着和生长。此外，这些细胞促进成为成骨细胞的过程，有助于在早期试验中更有效地进行骨愈合。

2.心脏再生

科学家正在使用与心脏干细胞混合的特殊凝胶来帮助修复心脏病发作后受损的心脏组织。这些水凝胶有助于运输干细胞并为受损组织提供帮助。水凝胶中含有生长因子可以支持细胞存活并促进新血管的生长，这对于将血液输送回受损区域至关重要。调查表明，这些方法可以提高心脏的性能并减少心脏病发作后发生的疤痕形成。为了修复心脏病发作后受损的心脏组织，科学家们将独特的心脏细胞整合到水凝胶中。

3.神经再生

已经制造了有助于神经细胞更好地生长和愈合的新材料。这些物质促进能够帮助恢复神经功能的特定细胞的形成。这些物质可以产生模拟神经组织周围条件的电信号。这促进了神经细胞的健康生长和发育。研究表明，采用导电聚合物材料可以促进动物更好的神经恢复。这些复合物有助于神经干细胞的运动和成熟，使它们能够转化为可作的神经细胞。已经开发出创新的导电材料来帮助干细胞转化以进行神经修复（图4）。

图4：将间充质干细胞纳入医学治疗以支持身体恢复

【NO.7】3D生物打印

3D生物打印涉及包含活细胞和生物材料的生物墨水的逐层沉积，以创建三维结构。该技术允许对细胞放置进行精确的空间控制，并掺入多种细胞类型、生长因子和ECM基质成分。最近的研究强调了3D生物打印在干细胞应用中的几项进展：

1.定制生物墨水

研究人员正在开发与天然组织的生化和机械特性非常相似的生物墨水。例如，Gao等人的一项研究报告了一种结合了明胶甲基丙烯酰（GelMA）和藻酸盐的混合生物墨水，该墨水支持在以软骨样结构打印时将MSC分化为软骨细胞。

2.血管化

生物打印组织内的血管结构整合对于营养物质和废物交换至关重要。Fischer等人的一项研究表明，生物打印的血管网络可以增强人类多能干细胞（hPSC）向心肌细胞的存活和分化，从而改善体外功能。

3.多材料打印

最近的进步允许在单个打印作业中使用多种材料，从而能够创建异质组织。Zhao等人开发了一种多材料打印方法，允许空间控制生长因子的释放，促进打印的骨样结构中MSC的成骨分化。

【NO.8】微流体平台

微流体平台利用小规模通道在微观尺度上纵流体，从而能够精确控制细胞微环境。器官芯片系统复制人体器官的结构和功能，为研究干细胞行为提供动态环境。

1.干细胞分化中的应用

微流控技术在增强干细胞分化方面有多种应用。微流体设备可以产生信号分子或剪切应力的梯度，模拟生理条件。Choi等人的一项研究表明，在微流控系统中施加流体剪切应力通过促进细胞排列和增强血管生成标志物来增强MSC的内皮分化。微流控平台允许同时分析多种条件，有助于对影响干细胞分化的因素进行高通量筛选。Lee等人的研究证明了一种微流控芯片，可以在hPSC上测试生长因子的各种组合，确定它们分化为神经谱系的最佳条件。器官芯片模型，这些模型整合了多种细胞类型，以创建更逼真的组织环境。例如，Viraj等人开发了一种肝脏芯片模型，该模型结合了肝干细胞和内皮细胞，允许在受控环境中研究肝脏分化和药物代谢。

【NO.9】挑战和未来方向

虽然干细胞开发材料已经取得了进步，但仍有许多挑战有待解决。

【NO.10】可扩展性

制造足够的生物材料用于临床用途是相当困难的。关键挑战之一是增加产量。为医疗保健目的大规模生产生物材料存在相当大的困难。现有技术经常导致材料难以大批量生产，同时保持稳定的质量和性能。当我们认识到需要充足的生物材料供应以实现有效的组织再生时，这种限制的重要性就更加突出，尤其是在创建可能受益于使用患者的自己的组织。正在进行的研究侧重于发现在不损害生物材料关键品质的情况下提高生物材料生产水平的策略。

【NO.11】监管障碍

遵循生物材料和干细胞治疗规则需要完整的安全性和有效性信息。满足生物材料和干细胞治疗的法律要求和指南是一个需要克服的重要障碍。在允许在医学中使用新的生物材料之前，监管机构需要有关其安全性和有效性的全面数据。这个过程可能耗时且成本高昂，这通常会阻碍有益的生物材料技术从实验室迅速实施到实际医疗实践中。证明生物材料对人体的安全性及其促进干细胞生长和分化的能力是一个复杂的过程，这给获得监管批准带来了挑战。

【NO.12】长期整合

确保生物材料能够长时间有效地与身体组织整合而不导致并发症至关重要。这是成功治疗的关键。虽然生物材料应支持细胞的初始附着和生长，但它们也需要保持稳定并在与周围组织整合时随着时间的推移表现良好。植入式生物材料的有效性会受到免疫系统反应、炎症和材料降解速度等因素的显着影响。然而，确保它们的长期整合仍然具有挑战性。未来的研究应该优先考虑智能材料的设计，这些材料能够在细胞级别内迅速适应周围环境的变化。这些材料可能包含根据pH值或温度等周围因素改变其特性的成分，从而提高它们在生物体内的有效性。此外，探索各种材料的组合以产生适应性支持物可以增强干细胞的功能并促进更好的组织愈合。这些创新概念将在应对当前挑战和推动组织工程领域的发展方面发挥关键作用。

【NO.13】结论

生物材料取得的进步大大提高了我们引导干细胞分化为有助于组织再生的特定细胞类型的能力。这为多个医学学科的治疗开辟了新的、激动人心的途径。研究人员可以通过检查生物材料和干细胞之间的相互作用来开发改进的技术来创造功能性可移植组织。采用先进材料和干细胞技术可以有效支持骨骼愈合、心脏健康的恢复和神经的再生。然而，提高产量、遵守法规和确保与身体组织的长期兼容性等挑战仍然是其在医疗机构中采用的重大障碍。随后的研究应优先考虑设计可以根据细胞周围条件改变其特性的响应材料。科学家们应该探索合并各种材料以创建适应性结构的可能性。材料科学、生物学和医学领域的合作对于应对这些挑战并将最新发现转化为有效疗法至关重要。这将改善接受再生医学治疗的患者的预后。

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