概述

目前介入治疗HCC的栓塞材料中载药微球在北美和欧洲最受欢迎，而常规栓塞材料如碘化油在中国、韩国和日本最受欢迎，但载药微球和碘化油等常规栓塞材料治疗 HCC的临床获益是大致相似的。

新型栓塞材料仍存在成本较高以及需要临床试验、大数据随机对照试验来验证其可靠性及安全性等多方面问题，这是临床工作研究者们亟待解决的难题。

还有许多新的栓塞材料以及技术实际上正在开发中，但是其中只有少数进入临床领域，还有部分材料文中尚未提（如凝血酶功能化微球、丝蛋形蛋白聚合物、沉淀疏水注射液等）。

传统 TACE栓塞材料

（一）碘化油

碘化油是目前传统 TACE手术中应用最广泛的血管栓塞剂。

图源自网络

碘化油在TACE术中除了作为造影剂、栓塞剂和药物载体外，相对于其他栓塞材料还有以下优点：

1.在 TACE 术后行CT 检查肿瘤内的碘油沉积量可以作为肿瘤坏死区的标志物，并且能够更好地预测肿瘤坏死范围和患者的预后生存率。

2.碘油的油性特性允许短暂的肝动脉和门静脉同时栓塞，这点不同于药物洗脱微球（drug- eluting beads，DEB）等栓塞材料仅栓塞肝内小动脉。

原发性肝癌诊疗规范明确规定了传统 TACE 术中使用碘油栓塞后应使用明胶海绵或聚乙烯颗粒、空白微球等颗粒栓塞剂进行补充栓塞，碘油后行补充栓塞能使碘油在肿瘤内沉积时间更持久，可提高疗效，降低肿瘤复发率等。

在使用碘化油的传统肝癌介入治疗（conventional transcatheter arterial chemoembolization，cTACE）术中，手术医师常依据数字化减影血管造影（DSA）透视监视下肿瘤区的碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为肿瘤的栓塞界限，介入术后根据CT灌注成像显示的肝内碘油分布及沉积、包膜外漏等情况或者根据MRI反映的介入术后残留病灶、复发病灶来评价介入治疗的效果，如CT 表现为病灶内碘油沉积缺损、沉积不良或增强CT/MRI 表现有强化病灶则提示需要额外的治疗。

（二）明胶海绵

明胶海绵（gelatin sponge，GS）是介入历史上 最常用的栓塞剂，它会导致动脉血管的暂时闭塞并且在术后两周左右发生血管再通。

图源自网络

目前临床上使用的明胶海绵主要有两种形式：明胶海绵微粒和薄片。其中明胶海绵微粒是临床常用的颗粒栓塞剂。

（三）聚乙烯醇微粒

聚乙烯醇微粒( polyvinyl alcohol，PVA)会导致肿瘤的永久或半永久栓塞，被广泛应用于各种肿瘤介入治疗和出血性疾病。

图源自网络

在过去的几年里，临床上更多地使用球形、尺寸严格校准的颗粒，如 8Spheres 聚乙烯栓塞微球，也被叫作空白微球，它能够进一步渗透到更远端的微小血管中 并且精确栓塞。空白微球栓塞具有极好的可变弹 性，可压缩变形至 50% 以上，并且可以快速恢复形状，从而提高了介入栓塞治疗的精准性。

传统 TACE 治疗 HCC 的栓塞材料除了上述 3 种外，还包括无水乙醇、弹簧圈和自体血凝块和组织等，但由于粒子栓塞技术的快速发展，它们目前很少应用于肝癌的临床介入治疗。

载药微球栓塞材料

药物洗脱微球（drug- eluting beads，DEB）是一种相对较新的介入治疗栓塞材料， 其中微球能利用离子键主动螯合药物，进而在目标病灶内缓慢释放化疗药物，并具有可控的药代动力学 。在使肿瘤局部维持较高血药浓度的同时延迟药物与肿瘤组织作用的时间，并减少由于全身药物循环而导致的相关毒性。

此外微球颗粒可使更深的小血管远端栓塞，可以根据所选择的颗粒尺寸来预测堵塞程度，确保肿瘤供血动脉的高选择性永久栓塞。

目前常见的微球有聚乙烯醇栓塞微球（CalliSpheres）、聚乙烯醇修饰物微球（DC Bead ）、 聚乙烯醇 / 丙烯酸钠共聚物微球（HepaSphere）、TANDEM 微球、LifePearl 微球等。

载药微球的直径、加载药物量、药物释放速率以及悬浮时间是影响载药微球栓塞效果的重要因素：

1.一般来说，粒径尺寸为 40～100μm的载药微球适用于肝动脉末端分支栓塞；

2.尺寸为300μm 左右的载药微球适用于肝癌近端血管的栓塞；

3.尺寸为500～900μm的微球适用于子宫动脉的栓塞如纤维瘤的治疗 。

（一）DC Beads

DC Beads 是较早用于TACE的载药栓塞微球， 它包含一系列具有生物相容性、不可吸收性、亲水性的水凝胶微球。DC Beads有4种尺寸（70～150、100～300、300～500和 500～700μm ），通过离子交换机制来装载阿霉素或伊立替康等化疗药物。

（二）HepaSphere微球

HepaSphere 微球是一种生物相容、不可吸收、 可膨胀的载药微球，是由两种单体（醋酸乙烯酯和丙烯酸甲酯）结合形成共聚物 (丙烯酸钠醇共聚物 )，一般以粉末的方式储存。干燥的微球具有吸收周围流体的特性，当处于水溶液中会发生膨胀， 与其他球体不同的是，HepaSphere微球可以压缩80％ 。

（三）CalliSpheres载药微球

CalliSpheres载药微球是我国TACE术中使用频率最高的载药微球之一，目前有大量的研究表明，CalliSpheres 载药微球加载表阿霉素、阿霉素在 肝癌介入手术中具有显著的疗效 。

（四）TANDEM微球

TANDEM微球是具有生物相容性、严格校准的、不可吸收的聚甲基丙烯酸酯水凝胶微球，它们有3 种高度校准的微球尺寸：40 μm、75 μm 和 100 μm。 小尺寸的载药微球，特别是当粒径≤ 100 μm 时，可以更远端栓塞，并导致目标肿瘤内更高的药物浓度和更低的不良反应发生率。

（五）LifePearl微球

LifePearl 微球由聚乙二醇制成，是一种亲水材 料，具有良好的压缩性、弹性，并可以最大限度地延长悬浮时间。

其他类型载药栓塞材料

除了上述传统TACE栓塞材料和载药微球栓塞（DEB-TACE）常用栓塞材料外，还包括其他类型可降解性栓塞材料（如海藻酸钠微球、可降解淀粉微球等）、可成像栓塞材料（如氧化铁纳米颗粒、多磷酸盐玻璃微球等）、放射性栓塞材料（钇90微球）和液体 /凝胶载药栓塞剂（如原位凝胶化丝弹性蛋白聚合物）等。

（一）可降解栓塞材料

由于传统栓塞材料如碘化油、明胶海绵等会导致全身不良反应，可降解栓塞微球由于其生物相容性以及可降解性在未来或许有广阔的应用前景。

1.海藻酸钠

海藻酸钠是从藻类或海带中提取的多聚糖，具有良好的生物相容性、生物降解性、一定的pH敏感性和良好的水合作用，进入血管后可迅速膨胀，栓塞 肿瘤供血动脉及毛细血管，可彻底阻断肿瘤营养供给 。

由于海藻酸钠良好的生物特性，基于海藻酸钠成分制备的多种不同的新型微球栓塞材料也在被研究者们不断地摸索和尝试中。

2.聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物

聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（polylactic-co-glycolic  acid，PLGA）是一种经美国食品和药品管理局批准的具有良好的生物相容性、疏水性及可降解性的高分子有机物。

由于 PLGA 微球能够加载多种化疗药物或药物组合，目前基于 PLGA 合成的各种类型的载药微球也备受研究者们的青睐。

3.可降解淀粉微球

可降解淀粉微球（degradable starch microspheres，DSM）是由一种三维交联亲水性淀粉基质组成，该 基质在水悬浮环境中会显著膨胀，可被淀粉酶完全降解。由于其粒径为50μm（45 ±7μm），可使末梢动脉瞬时闭塞，半衰期约为40min。

（二）可成像栓塞材料

在传统的介入手术中，除碘化油以外，其余类型栓塞材料均无成像能力，介入医师只能通过注射造影剂来根据反流现象或静脉显影来判断栓塞范围，因此具有良好成像能力的微球将是一个巨大的进步。

1.DC Bead LUMI

DC Bead LUMI 是一种基于磺酸基修饰合成的聚乙烯醇水凝胶微珠，其中含有共价结合的碘， 具有不透射线性 。相较于普通的 DC Bead而言，可成像微球在载药时不会收缩，目前有小直径（40～90µm）的可成像微球被研发出来以促进微球在更远端血管的分布 。

2.超顺磁性氧化铁纳米粒子

图源自网络

超顺磁性氧化铁纳米粒子（superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPIO）是一种具有顺磁性和生物相容性的粒子。Liu等将卡拉胶、碘海醇和 SPIO组成新型可生物降解多功能多孔微球 （biodegradable multifunctional porous microsphere， BMPM），这种新型微球在DSA和MRI下均能良好显影，并且已被证实具有生物安全性和生物相容 性，具有巨大的临床应用潜力。

3.多磷酸盐玻璃微球

多磷酸盐玻璃微球（polyphosphate glass microspheres，PGM）是一种新型的可吸收的、不透X线的载药微球，凝聚层由 Ba2+、Ca2+、Cu2+ 复合的 聚磷酸盐链组成，可以在 PGM 合成之前用阿霉素负载，在体外阿霉素的释放是线性的，依赖酸碱度的。但是 PGM 的降解产物产生的 Cu2+ 具有高度的细胞毒性，考虑到成分优化，这种多磷酸盐玻璃微球有望应用于 DEB-TACE。

除了上述可成像栓塞材料外，基于重金属盐合成的不透X线栓塞材料如钽纳米颗粒、硫酸钡纳米颗粒等新型研发的栓 塞材料也有望用于HCC患者的介入手术中。

（三）磁性纳米粒子复合物微球栓塞材料

由于动脉内注射栓塞剂的非特异性分布可能会对健康组织造成不良损伤，因此具有靶向性的微球栓塞材料应运而生。在施加交变磁场时，这种由磁性纳米粒子和聚合物基质微球组成的复合微球在栓塞肿瘤的靶向聚集方面显示出了巨大的优势，有望作为新型栓塞剂用于肝癌 TACE治疗中。

（四）放射性栓塞材料

随着医疗技术及材料的发展，内放射治疗被越来越多地运用于肝癌的介入治疗，即选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy，SIRT ）。 

其中钇90（Yttrium-90，90Y）微球的全球研发以及使用是最为成熟的，目前已获批用于原发性肝癌的治疗。

目前使用的 90Y 微球主要有两种：钇 [90Y] 玻璃微球（Thera-Sphere）和钇 [90Y] 树脂微球（SIR-Sphere）。

图源自网络

Thera-Sphere玻璃微球主要是将90Y包裹在玻璃球内，直径为20～30μm，每个微球加载约2500Bq的剂量。SIR-Sphere树脂微球主要将90Y附着在微球表面，直径为20～60μm，每 个微球加载50Bq的剂量。

近年来我国关于90Y 放射微球的研究进行得如火如荼，SIRT作为一种新型的精准治疗方式，未来联合靶向及免疫治疗可能会对患者可能有更好的疗效，值得探索。

（五）凝胶 / 液体载药栓塞材料

由于尺寸限制，载药微球或其他微球不适合大型动脉瘤和供血血管内径较大的肿瘤，因此具有在注射前保持液体状态但在目标病灶内形成固体水凝胶能力的可聚合物水凝胶被研发了出来。它可应用于出血、恶性肿瘤、脑动脉瘤或用作血管密封剂。

Weng 等开发了一种由羧甲基壳聚糖和纤维素制成的多孔化学交联水凝胶，具有内皮细胞的生物相容性、血液相容性和溶菌酶的生物降解性等良好特性。

Nguyen 等 研发的物理交联水凝胶——聚己内酯丙交酯（poly N-caprolactone-co-lactide，PCLA）、聚乙二醇（poly ethylene glycol，PEG）以及聚氨酯硫化 SM（poly urethane sulfide SM，PUSSM）合成的阴离子嵌段共聚物（PCLA-PUSSM），其在 pH8.5的溶液中保持液态，并随着 pH降低而出现溶胶 -凝胶相变。

Lym 等通过自由基聚合法将聚己内酯（polyε-caprolactone，PCL）、聚乙二醇（poly ethylene glycol，PEG）和磺胺二甲嘧啶 （sulfamethazine，SM）合成为共聚物（PCL-PEG- SM），在 37℃环境下从 pH 8.0 到 pH 7.4 的过程中可经历溶胶 - 凝胶状态转变。

目前，具有环境响应能力的可注射水凝胶已经成功地应用于动物模型的 HCC 介入治疗中，并且其可以在肿瘤部位稳定地释放并保持高药物浓度的能力 。

温度敏感型凝胶栓塞剂聚（N-异丙基丙烯酰胺-共-甲基丙烯酸丁酯）（poly N-Isopropylacrylamide-co-butyl methylacrylate，PIB）纳米凝胶能在温度变化的情况下实现液体和固体形态的转变，并且在兔VX2 肝癌模型中表现出明显的肿瘤生长抑制作用，同时可以显著栓塞肿瘤血管。