糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，也是造成社会沉重负担的重大公共卫生问题^［ 1 ］。早在1999年，国际糖尿病足工作组（International Working Group on the Diabetic Foot，IWGDF）就首次发布了糖尿病足防治指南^［ 2 ］，成为全球管理DFU的指引。随着对DFU愈合标准的更新，以及研究人员对治疗与护理的探索，高质量证据也不断增多^［ 3 ］，2023年5月，指南继2019年更新后再次更新^［ 4 ］，对原有推荐进行了修订和扩充。更新后的指南从清创、敷料选择、气体疗法、创面物理疗法、皮肤替代物、细胞产物、药物治疗、负压创面疗法（negative pressure wound therapy，NPWT）以及健康教育9个方面提出29条推荐。我们将通过比较2019版与2023版指南，针对指南关注的促进DFU愈合的临床问题，结合更新要点及证据形成的研究对指南及其最新推荐进行全面解读，以期为临床实践提供依据，为开展高质量研究提供参考。

2023版指南在方法学以及证据的呈现方面有一定的调整：（1）扩大文献检索范围，不仅限于2019年之后的研究，而是将既往的研究全部纳入，并采用最新的标准完成新旧文献的质量评价；（2）引入新的推荐等级“有条件的（conditional）”，根据推荐分级的评估、制定与评价（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE），该推荐等级表示推荐可能取决于患者的价值观和偏好、可用的资源或干预实施环境，可由患者和临床医师商量决定^［ 5 ］；（3）只纳入随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）以呈现高质量证据，因此一些先前支持的干预措施在2023版指南中没有被推荐；（4）2023版指南进一步完善自身结构，将推荐重新归类到临床问题主题下，使其导向性更强。相较于2019版指南，本版指南新增2个临床问题，即“药物治疗”和“健康教育”。2019版指南中有部分推荐包含多个临床问题，在2023版指南中，工作组做了更为详细的划分和证据内容阐述，使每条推荐对应的证据支持更为明确；（5）本版指南在内容上更加关注干预的不良反应、公平性及可行性，将足溃疡持续愈合、资源利用、生活质量、功能维持、日常活动能力、感染的复发等也纳入到研究的评价中，使证据内容更加丰富，为实践者提供更加全面的循证证据，最终形成29条推荐以作为最佳治疗与护理^［ 6 ］的辅助疗法（ 表1 ）。

1.清创：清创在糖尿病相关足溃疡的治疗中十分关键，通过清除表面碎片、腐肉和坏死组织，使组织保持清洁和活力、促进创面愈合。锐性清创仍是指南推荐的首选的清创方式，其能快速地为创面局部建立无菌区，操作不受特定环境的限制，且成本较低。相较于2019版指南，2023版指南更为详细地罗列了不同清创方式如物理（外科、锐器、水清创术或气体清创术）、生物（幼虫）、自溶（水凝胶）或生化（酶）方法，并给出推荐。自溶性、生物外科、化学、激光清创因缺乏相关的研究，故不推荐使用。关于酶清创，例如使用胶原酶软膏，纳入的5项RCT^{［ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 ］}均为探索性研究，存在偏倚风险，缺乏较长时间的创面随访结果和明确的创面愈合定义，证据确定性低，不予以推荐。但考虑到一些地区进行锐性清创受材料或者技术人员的限制，在此情况下可考虑使用。关于超声清创，纳入的3项RCT^{［ 12 , 13 , 14 ］}比较了低频超声与锐性清创的效果，仅有1项研究显示超声清创在创面愈合上比锐性清创效果更好，其他2项均未发现差异。再加上3项研究在设计上不够严谨，缺乏成本效益分析，无法明确超声清创的优越性，故不推荐使用。关于外科清创，仅纳入1项RCT^［ 15 ］进行分析，鉴于该研究存在高风险偏倚，专家组考虑到手术清创的成本高，且对环境和资源要求高，可能存在延误及时清创的风险，也不推荐。但应根据具体情况进行选择，如患者是否存在危及生命的指征等^［ 16 ］。另外，针对清创的频率，2023版指南也提出了推荐意见，证据来源于1项RCT^［ 17 ］，其比较了每周1次与2周1次进行锐性清创的效果，结果显示，两组在创面闭合与愈合方面没有差异。该研究偏倚风险高，证据级别低。因此，无法判定每周1次还是2周1次作为清创频率效果更佳。鉴于目前暂无正式的成本效益数据，而且锐性清创的频率对患者来说是可接受的，因此，指南建议清创频率应由临床医师根据临床需要确定。

2.敷料选择：关于糖尿病相关足溃疡敷料的选择，除基本接触性敷料外，还有抗菌敷料、蜂蜜、慢性创面生物学敷料等。2023版指南删除了2019版指南中“敷料应依据渗出液的控制情况、舒适程度及成本来选择（强/低）”这条推荐。鉴于敷料种类较多，2023版指南根据目前使用的敷料类型分别进行推荐和阐述。关于抗菌敷料，仍不推荐使用，证据级别由原来的“低”调整为“中等”。证据来源于12项RCT，包括银、碘、庆大霉素、新型超氧化溶液敷料。虽然敷料的成本不高，有较好的可行性和可接受度，但多数研究结果显示，抗菌敷料没有体现出明显的效果；且多数研究存在未设盲、对照组干预不明确、随访时间短等问题，导致证据的确定性低，故不予推荐。关于蜂蜜敷料，证据来源于6项RCT，其中1项设盲的RCT结果显示，12周后的愈合效果与对照组没有差别^［ 18 ］。暂无研究报告患者的不良反应和成本效益，无法确定蜂蜜敷料用于糖尿病相关足溃疡的疗效，故不予以推荐。关于胶原蛋白或海藻酸盐敷料，证据来源于12项RCT，且多数研究的对照组处理不同，其中9项研究未报告创面愈合或溃疡面积减少的情况，可见证据质量低，虽然不良反应的发生率低，但鉴于疗效的不确定性，所以不推荐使用。关于蔗糖八硫酸盐敷料，证据来源于1项大型双盲多国RCT^［ 19 ］，该研究结果表明，使用蔗糖八硫酸盐敷料在处理难以愈合的非感染神经缺血性足溃疡，其第20周创面完全愈合相比安慰剂组有显著改善。因此，这个高质量证据提示，在神经缺血性足溃疡中，如果采用最佳实践未能达到理想效果，可考虑使用蔗糖八硫酸盐敷料。另外，相关成本效益研究显示，该敷料的使用对资源利用度低^{［ 20 , 21 , 22 ］}。但开始治疗的最佳时机仍有待确定，因此将推荐等级定为有条件推荐。苯妥英和传统草药敷料为2023版指南新增内容。关于局部使用苯妥英，动物实验表明，其可通过刺激胶原沉积、促进神经再生与成纤维细胞增殖、降低胶原酶活性和创面渗出等途径促进创面愈合^［ 23 ］。指南纳入分析的12项RCT，存在中高度偏倚风险，证据确定性低，因此不推荐使用。关于传统草药，因纳入的9项RCT使用不同的草药，无法确定真正的干预效果。另外，研究对象存在明显的异质性，且在研究过程中的依从性较差，证据质量低，也不推荐使用。

3.气体疗法：气体疗法主要包括高压氧疗、局部氧疗以及其他气体。氧作为创面愈合过程中的关键因素，可促进血管生成、胶原沉积和上皮化，通过改善足溃疡缺血缺氧来促进创面愈合。高压氧疗是在密闭的高压氧舱中使患者加压吸氧的一种治疗方法，可改善组织的缺血缺氧状态，加速侧支循环的建立和神经损伤的修复^［ 24 ］。因过去4年没有该疗法新的研究出现，2023版指南保留了2019版指南内容，推荐等级为有条件下推荐，证据级别被下调为低级。关于局部氧疗，作为一种较新的治疗方法，通过加压系统或特定装置给组织局部供氧，直接将氧气输送到创面床而不依赖于（受损的）血管系统或呼吸系统来改善氧缺乏^{［ 25 , 26 ］}。虽然在2019年以前没有足够的证据推荐将其用于糖尿病相关足溃疡的辅助治疗，但在过去4年中，随着几项新RCT的出现，其中不乏临床高质量研究，使得局部氧疗的证据得到增加。但因纳入研究提供的证据具有不确定性，总体治疗效果被评为中等。值得关注的是，与高压氧不同，患者可在家中进行局部氧疗，对患者和临床医师来说都是可行并可接受的；但是每次使用会产生一定的费用，使得公平性降低。所以，有条件下可考虑使用局部氧疗作为辅助疗法。关于冷大气、臭氧、一氧化氮和二氧化碳气体，结合7项RCT结果以及成本效益权衡，这些气体仍无法和标准治疗与护理相比，故不推荐使用。

4.创面物理疗法：物理疗法主要包括冲击波、超声波、激光疗法、磁性和电流疗法等。因纳入的研究结果存在相互矛盾，不同物理疗法的研究分析提供的证据有限，虽然这些疗法可能利于改善患者的预后，但对创面愈合的效果不明显，在大多数情况下，与标准治疗相比没有显著差异。且治疗会有较多的资源占用和医疗花费，降低了公平性与可行性，所以均不推荐使用。

5.皮肤替代物：皮肤替代物治疗为2023版指南通过结合2019版指南部分推荐形成的一个临床问题。皮肤替代物作为创面护理产品，用于未愈合的创面，为该部位提供结构和（或）生物支持，通常用缝线、胶条和（或）二次包扎来固定，可对创面起到临时性封闭、阻挡异物和病原体入侵，防止组织液丢失的作用，同时一些皮肤替代物中还含有生物活性物质，可促进机体创面周围的细胞增殖，加速创面愈合。皮肤替代物主要分为细胞替代物、脱细胞替代物和自体皮肤移植3种。关于细胞皮肤替代品，纳入的研究表明，细胞皮肤替代品可以改善糖尿病相关足溃疡的愈合，并能缩短愈合时间，降低截肢率。但因研究非盲法和高失访率使得证据不充分，另外，使用这些产品需要具有专业知识和一定的成本，导致可行性降低，所以不予推荐使用。关于脱细胞皮肤替代物，部分证据表明其效用性，但多数研究存在发表偏倚且受产品商资助，因此缺乏证据来确定哪种特定的脱细胞皮肤替代物更好，故不推荐。关于自体皮肤移植，目前还没有足够的证据证明其有效性和成本效用，同时，从患者自体取皮也是不小的挑战，因此不推荐使用。

6.细胞产物：细胞产物治疗是将2019版指南中的2项推荐结合最新证据而形成的一个临床问题。为了促进难治性足溃疡的愈合，一方面可通过促进细胞因子和生长因子的释放，让其参与组织修复、血管生成和炎症反应；另一方面可直接将因子供给创面。这些细胞产物主要包括自体细胞、人/重组生长因子和人胎盘衍生物。关于自体血小板，多数现有的研究都探讨了血小板凝胶的应用效果，但问题是需要适量的自体静脉血来产生此类产品；后有研究显示，使用血库血小板来替代可解决血容量的问题^［ 27 ］，虽在创面愈合上有明显的效果，但因其研究未设盲存在高风险偏倚，无法确定该疗法的有效性。另外，使用自体血小板会产生较高的费用，仅有1项纳入的研究描述了仅限于医院环境下的相关资源利用情况^［ 28 ］。高成本会降低公平性，使得低收入国家人群使用受限，故不推荐使用。关于白细胞、纤维蛋白和血小板贴片，一项高质量多中心设盲研究^［ 29 ］提示，对难治性的足溃疡患者进行干预，在愈合时间和创面面积缩小方面都有显著改善。虽然每周需要静脉取血18~36 ml，在新发感染、严重或轻微截肢、死亡率方面与对照组相比未发现有差异^［ 29 ］。因此，对于难治性足溃疡，经标准治疗尚未愈合，可考虑使用自体白细胞、血小板和纤维蛋白贴片。关于其他细胞疗法，包括脂肪细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、骨髓干细胞、异体骨髓间充质基质细胞和异体骨髓间基质细胞衍生物，各种类型细胞疗法的研究均存在中、高偏倚风险，也可能存在不良反应。另外，干预实施的成本过高，不利于低收入国家与地区开展，故不推荐使用。关于生长因子，包括血小板衍生生长因子、粒细胞集落刺激因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子，因纳入的多数研究没有报告创面持续愈合、截肢、资源利用、功能维持或死亡率的结果，且设计中存在偏倚，经专家组效果权衡后决定不推荐使用。关于胎盘衍生产品，人胎盘膜含有多种生长因子、富含胶原蛋白的细胞外基质以及包括间充质干细胞、新生成纤维细胞和上皮细胞的细胞，为创面愈合提供了基础。从胎盘和脐带的不同成分中提取的几种产品已经被开发出来，包括脱细胞羊膜、冷冻胎盘膜、脱水脐带。纳入的所有研究都描述了一定时间内的创面愈合情况，高质量研究结果提示治疗效果有所改善，可缩短创面愈合时间^{［ 30 , 31 , 32 ］}。其中有2项研究报道了相关费用，使用脱细胞羊膜治疗足溃疡的平均费用为2 000美元以上^［ 32 ］，使用脱水脐带产品治疗需3 000美元以上^［ 31 ］。所以，在有相关资源的国家或地区，除了那些需低温保存的产品，具有可行性和可接受度，因此有条件下推荐使用此类产品进行辅助治疗。

7.药物：目前，用于改善糖尿病相关足溃疡愈合的药物包括非处方药（如维生素和矿物质等）和处方药，以及传统中草药。2023版指南共纳入18项RCT进行证据综合，最后均不推荐使用。关于促进灌注和血管生成药，因证据确定性低，药物干预与标准治疗差别不大，不予以推荐。关于补充维生素和微量元素的制剂，如维生素C、D、E，益生菌以及omega-3脂肪酸等，现有的证据表明，相关药物可能会促进溃疡面积减少，但在完全愈合方面没有显著差异。鉴于成本及公平性考虑不推荐使用。关于刺激红细胞生成或补充蛋白质的药物，纳入的研究未在创面愈合方面显示有明显的改善，不能确定药物产生的成本能够被较小的改善效果所抵消，所以也不推荐。关于其他药物，如氟康唑、中药制剂等，虽然药物干预涉及的资源成本适中，但是纳入的研究未提示与对照组有差异，因此不推荐使用。

8. NPWT：NPWT是一种利用负压吸引装置，将泡沫敷料填充于创面，并用特殊薄膜覆盖泡沫材料及邻近皮肤，通过连续或间歇施加负压，将细胞外炎症液体从引流管排出，从而促进创面愈合的技术^［ 33 ］。在过去4年中没有发表新的高质量研究，工作组仍保持2019版指南的推荐：考虑使用NPWT作为术后糖尿病相关足溃疡愈合的辅助疗法。另外，不要将其作为非手术糖尿病相关足溃疡愈合的辅助疗法。

9.健康教育：健康教育为2023版更新指南中新增的一个临床问题。指南纳入了1项通过健康教育以改善患者生活方式，从而促进创面愈合的RCT^［ 34 ］，但该研究存在高风险偏倚，且研究结果在创面面积减少方面的效果不明显，因此，该类证据的确定性很低。此外，健康教育的开展会需要一定的费用，该成本是否能被效果的改善所抵消不能确定，故工作组无法确定任何特定形式或内容的健康教育方案来促进糖尿病相关足溃疡的愈合，其效果能超越标准治疗与护理产生的效果。未来需要更多高质量的研究来探讨健康教育或生活方式在糖尿病相关足溃疡愈合过程中的作用与效果。

针对促进糖尿病相关足溃疡愈合的有效干预措施，IWGDF遵循GRADE循证指南制定的规则，更加关注干预实施的可行性与公平性，提供了更加全面的辅助疗法建议，最终形成29条推荐，其中8条为积极推荐，包括有条件下推荐使用酶清创，蔗糖八硫酸盐敷料，高压氧疗，局部氧疗，胎盘衍生物，自体白细胞、血小板和纤维蛋白，NPWT作为辅助疗法促进足溃疡愈合，可为医师和患者进行临床决策时提供建议。

指南的制定依赖于具有科学性的证据，证据来源于高质量的研究才具有说服力，IWGDF在进行指南更新的过程中，筛选并评价了大量新增研究文献，发现试验的质量仍参差不齐，多存在设计上的问题。未来的研究应在方法学上更加严谨，如在干预时考虑设计盲法、合理进行样本量计算、考虑将干预措施的不良反应、成本效益、实施的公平性、可接受性及可行性纳入到评价指标中去。另外，由于地区差异可能存在治疗标准的不同，这些往往在研究中被作为对照组进行比较，最好在研究中明确标准治疗与护理的具体内容，便于进行效果对比与证据综合。期待未来有更多高质量循证医学证据支持糖尿病相关足溃疡愈合的辅助疗法，为改善DFU患者预后提供更多可能。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

参考文献略

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