心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）是指堵塞的心肌血液灌注恢复后发生的心肌细胞损伤[1]。相关研究表明全世界每年大约有超过700万人被诊断为急性冠脉综合征，虽然及时进行经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）或血运重建术后可降低患者死亡率，但是与其他疾病相比患者死亡率仍然较高[2]。随着我国心肌梗死发生率逐年上升，MIRI患病率也随之升高。心肌细胞在血液灌注恢复后更易发生损伤，且情况更加严重，甚至出现不可逆的损害[3]。MIRI已成为心内科目前亟待解决的主要问题，但因其病理机制复杂，仍处于探索阶段，故未有特效治疗药物。而目前被广泛接受的机制中大多都与线粒体内环境稳态息息相关[4-5]。线粒体质量控制系统（mitochondrial quality control，MQC）是调节线粒体内环境稳态的关键点，可维持线粒体数量、形态、质量的相对稳定，保证功能与结构的完整性[6]，因此，探索MQC如何调控线粒体内环境稳态对预防MIRI尤为重要。目前研究表明MQC调控MIRI的发生发展涉及多环节、多靶点、多途径，主要包括线粒体生物发生、动力学、自噬、氧化应激、蛋白稳态、细胞凋亡等。此外，MQC的适度调控对心肌细胞是一种有益的代偿反应，而过度激活可能进一步使线粒体功能发生紊乱，导致心肌发生损伤，因此MQC调控具有双向性[7]。故此，探索靶向调控MQC对治疗MIRI十分重要，在此基础上总结中医药相关疗法靶向MQC干预MIRI，为MIRI的新型治疗策略研究提供借鉴及思路。
MIRI表现为胸痛、心律失常、心肌顿抑、心肌细胞水肿等，与中医的“胸痹”“心悸”相似。而主要病机是在胸痹基础上形成的。《难经》记载：“气主呴之，血主濡之”，气是血液生成的动力，血是气化生的载体，气与血相互转化、相互依从。因此若血液运行骤停，心失濡养，所致心中悸动不安；《金匮要略》曰：“胸痹而痛，所以然者，则其极虚故也”，复流后血液虽得以通畅，但正气仍亏，不能推动全身络脉血液运行，甚可再发瘀血致心肌细胞不能恢复正常状态，出现“无复流”现象，导致心肌顿抑；久病虚衰，气血不足，气虚与血瘀相互掺杂，进一步导致机体紊乱，气机升降失衡，水液停聚发为心肌细胞水肿、凋亡和心脏损伤，故发疾病。因此病机仍以气血亏虚为本，痰浊瘀血阻络为标，治法应以益气活血祛瘀为主。课题组前期使用CiteSpace与Meta分析证明中医药在治疗MIRI方面疗效确切[8-9]，且可通过多靶点、多途径调节线粒体凋亡改善MIRI[10]，并且进一步探讨了MIRI的发病机制及预防靶点[11]。在此基础上，本文进一步从线粒体稳态和MQC方面深入总结中医药靶向治疗MIRI，为中医药防治MIRI提供更充实的依据与方向。
线粒体几乎存在于所有真核细胞中，主要功能是产生以三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）为主的能量。此外，线粒体为调节信号传导、细胞代谢的主要场所，可进一步调控氧化应激、炎症反应、内质网Ca2+超载、细胞凋亡、自噬等[12]。线粒体功能受到伤害时，会过量产生超氧化物并出现大量堆积，从而加速线粒体功能紊乱，导致氧化DNA损伤，破坏细胞存活和增殖[13]。线粒体一些成分和代谢产物可以作为损伤相关分子模式释放到细胞质或细胞外环境，从而促进炎症反应的发生，当线粒体自我稳态系统超载或存在缺陷时，这些炎症反应成为严重疾病的诱因[14]。此外，Ca2+离子在细胞器功能和动态平衡中具有重要作用，承担第2信使的角色，受到内质网-线粒体共同调节。当内质网-线粒体失衡时，病毒利用Ca2+信号产生感染，逃避宿主免疫防御，造成疾病的发生[15]。在正常情况下线粒体具有使蛋白导入、分类、折叠和降解功能，当线粒体蛋白稳态紊乱时可导致线粒体功能障碍破坏，并阻止有丝分裂进程，甚至导致细胞凋亡，从而直接影响心脏功能出现相关的心肌疾病[16]。当前研究表明线粒体能产生或降解几乎所有蛋白质组成的20种氨基酸，因此维持线粒体稳态对细胞功能和生存尤为重要，是真核细胞中能量产生、代谢和细胞信号转导的中心枢纽[17]。
线粒体是执行和协调细胞内各种代谢过程的重要细胞器，既能产生促进细胞存活的ATP，又能诱导凋亡控制细胞死亡，因此必须有严格的控制机制调节线粒体的质量，以避免功能失调的线粒体对正常细胞造成损伤，而细胞已经进化出协调蛋白质和细胞器质量控制的机制[18]。MQC就是一种线粒体内源性的调节程序，也是反映线粒体质量的一个网络系统，对于监测和维持线粒体内稳态至关重要[6]，其通过细胞信号、分子蛋白质等多方面、多层次传导信息。在分子层面上，能灵敏感知机体内分子信号传导的平衡，并向细胞核发出信号来调节失衡机制；在外界刺激下，也可以通过诱导分裂或融合改变线粒体形态。且在严重极端情况下，线粒体可被自身的自噬降解[6]。因此，MQC涉及的线粒体生物发生、线粒体动力学、线粒体自噬、氧化应激、蛋白稳态、细胞凋亡等，其作用对细胞稳态调节尤为重要[19]，此外，还可以提升线粒体的功能，抑制器官衰老[20]。故MQC对真核生物的生存和功能具有重要作用，若MQC受损后可以激活先天的免疫反应，包括炎症小体介导的信号转导和环鸟苷酸-腺苷酸合成酶/干扰素基因刺激因子调节的干扰素反应[21]。目前研究已经证明MQC参与多种疾病的进展，其中包括缺血再灌注损伤[6]。
线粒体生物发生是指线粒体数量增加和质量改善而扩充线粒体池的过程，从现有的线粒体中产生新的线粒体，是一种自我更新的途径，对外界应激的一种反应，与细胞周期密切相关[22]。具有调节线粒体质量和功能，刺激或抑制机体内信号通路的传导，发挥修复和再生衰老细胞的作用[23]，对调节细胞稳态具有重要意义。目前已有研究表明线粒体生物发生与细胞凋亡关系紧密[24]，且课题组前期研究表明细胞凋亡是调节MIRI的关键环节[10-11]。机制可能是MIRI发生后刺激线粒体外膜透化，导致线粒体凋亡因子进入细胞质，释放细胞色素C，形成凋亡小体，导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）、Caspase-7激活使细胞凋亡，进一步使细胞的线粒体生物发生紊乱，导致心肌细胞受损。目前研究已经证明过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）是线粒体生物发生的中枢调节因子。而发生MIRI后，腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine phosphate activated protein
kinase，AMPK）表达被活化，启动心脏保护机制，并通过磷酸化进一步激活PGC-1α，随后磷酸化和去乙酰化的PGC-1α与核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）和线粒体转录因子A相互作用，启动线粒体DNA的转录和复制，并合成新的线粒体，调控心肌细胞凋亡[25]。在心肌缺血再灌注大鼠模型中证明显著上调PGC-1α的蛋白表达和mRNA水平后能降低大鼠的心肌细胞凋亡，改善心肌梗死与病理形态[26]。此外，另一项关于糖尿病大鼠MIRI的作用机制研究表明，激活AMPK/沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）/PGC-1α通路可抑制心肌缺血再灌注糖尿病大鼠模型的心肌细胞凋亡，改善MIRI [27]。
线粒体动力学是指线粒体裂变和融合过程，是线粒体新旧循环交换的基础。目前已经被证明，裂变和融合的动态平衡可有效防止线粒体损伤，稳定线粒体内稳态，从而进一步恢复线粒体功能[28]。首先，MIRI发生后线粒体裂变增强，可能是由于双特异性磷酸酶1（dual-specificity phosphatase 1，DUSP1）缺失，而DUSP1缺失可激活c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），JNK与线粒体裂变因子（mitochondrial fission factor，Mff）结合后激活其表达；同样MIRI提高孤核受体4A1的表达，促进Mff的磷酸化。而Mff磷酸化后吸引胞质中的动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）固定于线粒体上，在线粒体周围形成一个潜在的收缩环，激活线粒体裂变[29]。其次，MIRI发生后线粒体融合减弱，可能是线粒体融合必要的2种调节剂，即线粒体融合蛋白1/2（mitofusin 1/2，Mfn1/2）和视神经萎缩蛋白1（optical atrophy 1，OPA1），在MIRI刺激下表达下调，导致线粒体融合减弱、心肌细胞损伤。另一方面还导致线粒体活性氧产生增加，损伤线粒体呼吸复合体，抑制线粒体融合[30]。研究发现，在MIRI大鼠中下调DUSP9的表达可促进心肌细胞凋亡，而上调DUSP9表达可增强抗凋亡作用，证明MIRI可能与线粒体裂变激活有关[31]。另一项研究表明，经过运动训练后显著保护MIRI的心肌细胞，其机制与Mfn1和Mfn2水平升高，Drpl表达降低相关[32]。Jiang等[33]发现Mfn2和OPA1表达升高，Drpl表达降低有利于改善线粒体功能，进一步保护心肌细胞的再灌注损伤。
正常的线粒体自噬是一种生理保护机制，能够选择性隔离细胞内受损的线粒体进行自噬。从而维持线粒体稳态，防止线粒体紊乱，避免细胞受损[4]。线粒体自噬分为受体依赖性和非受体依赖性途径。如B淋巴细胞瘤-2相互作用蛋白3（B-cell lymphoma-2 interacting protein 3，BNIP3）、FUN14结构域蛋白1（FUN14 domain containing 1，FUNDC1）和NIP3样蛋白X（NIP3-like protein X，NIX）在外膜上表达，被称为受体依赖性途径；而Parkin蛋白存在于细胞质中，刺激后直接启动线粒体自噬，称为非受体依赖性途径。MIRI与受体依赖性自噬和非受体依赖性自噬均有密切关系，且自噬是一把双刃剑，适度自噬可以抗凋亡，提高线粒体质量与功能，而过度自噬导致细胞死亡，损害线粒体稳态。目前相关研究表明，FUNDC1受体依赖性途径激活后线粒体自噬增强，减少活性氧的产生、清除受损线粒体和阻断凋亡来保护线粒体，而缺血再灌注损伤发生时会显著减少FUNDC1的表达，导致线粒体的自噬停止，增加细胞凋亡可能性[34]。而另一项研究表明再灌注24 h后Parkin非受体依赖性途径诱导的内皮细胞线粒体自噬显著升高[35]，导致自噬的发生，从而损害内皮代谢，最终打开线粒体通透性转化孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP），导致线粒体细胞死亡[36]。此外，MIRI还可能影响活性氧、内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthases，eNOS）和内皮素-1来调节内皮细胞的线粒体能量代谢，控制着内皮屏障和微血管完整性，这些机制均调控线粒体自噬[30,37]。Yang等[38]证明FUNDC1过表达能增强线粒体自噬，抑制NLRP3炎性小体介导的炎症反应，减少缺血再灌注损伤。Liu等[39]在MIRI大鼠中采用药物激活PTEN诱导假定激酶1（PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）/泛素蛋白连接酶（Parkin）通路后调控线粒体自噬，进一步显著降低了心肌梗死面积，改善心肌结构异常，对MIRI发挥保护作用。
氧化应激是由机体内氧化与抗氧化的机制失衡导致，而线粒体是氧化应激的主要发生场所。因此，氧化应激反应的产生会对细胞的线粒体和蛋白质造成不可逆的损害，从而导致线粒体细胞色素C的释放，进一步激活线粒体凋亡途径[40]。目前研究证明氧化应激可能参与MIRI，而MIRI发生也会加剧氧化应激反应[41]。心肌缺血期间细胞线粒体受到损伤导致氧化磷酸化受损，直接影响活性氧过量产生和ATP生成不足。因此，无氧呼吸生成乳酸增多，导致pH值降低。再灌注时恢复pH值，但H+/Na+、Na+/Ca2+交换增强，从而发生钙超载造成MIRI；同时，当心肌缺血时mPTP关闭，而再灌注后保持开放，所致活性氧、细胞色素C释放到细胞内，导致细胞凋亡，进一步加重MIRI[42]。Nie等[43]证明MIRI时，氧化应激相关指标显著升高，而吸入氢气后心肌缺血再灌注模型大鼠的氧化应激指标、心肌梗死大小、无回流面积、心脏功能、微观结构和线粒体形态均有明显改善，证明氧化应激与MIRI息息相关。Yi等[3]发现积雪草酸治疗MIRI时能调节活性氧，缓解氧化应激，稳定线粒体结构，保护心肌细胞损伤。
线粒体蛋白稳态主要是利用分子伴侣蛋白系统与泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统的相互协调维持平衡，对线粒体内环境稳态至关重要[44]。研究证明泛素-蛋白酶体偶联降低会导致MIRI发生。因此激活泛素-蛋白酶体偶联可能是缓解MIRI的策略[45]。同时，自噬-溶酶体机制能受到相关信号后激活或抑制，调节线粒体相关自噬蛋白，改变线粒体蛋白稳态，进一步加重或缓解MIRI[46]。而调节分子伴侣蛋白系统在MIRI中具有重要作用，其功能是协助新生多肽折叠、装配、运输的蛋白质，主要包括热休克蛋白（heat shock protein，HSP）家族。MIRI发生后，相关HSP表达增加，进一步调控转录因子、蛋白酶、细胞凋亡相关蛋白，从而控制氧化应激、钙稳态和细胞凋亡。因此，HSP也被认为是一种应激性诱导蛋白，与MIRI的发生发展密切相关[47]。Parameswaran等[48]通过流式细胞术同时分析缺血和再灌注诱导小鼠心肌细胞的蛋白质表达和活力后发现，HSP70和HSP90表达参与心肌细胞凋亡调控，并与MIRI关系紧密。
线粒体凋亡是3条细胞凋亡途径中最主要的途径，也是调控线粒体稳态的必要环节，是通过基因的调控主动清除自体损伤的细胞，使其余正常细胞更好适应生存环境的一种主动性死亡程序。而线粒体凋亡与MIRI间的关系十分紧密，MIRI时会释放凋亡小体，进入细胞质中引发线粒体凋亡途径造成心肌细胞凋亡。反之，凋亡程度加剧使MIRI程度加深[11]。同时，线粒体凋亡还会导致线粒体生物发生紊乱，PGC-1α蛋白表达异常，同样加重MIRI。因此线粒体凋亡可通过多种途径来加重MIRI。目前，B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、Caspase-3、Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）是线粒体凋亡途径的主要表达蛋白。Li等[49]通过体外模型证明，当沉默Bcl-2蛋白表达时，抗凋亡能力下降，心肌细胞凋亡明显，缺血再灌注体外模型损伤更加严重。Fu等[50]通过抑制LncRNA TUG1过表达缓解小鼠MIRI，其机制可能是调控Caspases-3活性来调节线粒体凋亡途径控制心肌细胞凋亡，缓解MIRI。
中医药治疗MIRI目前已被证明有效，包括中药单体、中药复方等，均能调节MQC，具有稳定细胞线粒体稳态功能。田蓟苷具有自由基清除、炎症控制等作用，被称为心血管疾病的新药设计和开发的潜在天然先导分子[51]，Tian等[26]建立缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）模型，发现田蓟苷可显著降低心肌梗死，改善心肌病理形态，显著增加ATP和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸含量，降低活性氧水平，上调AMPK、SIRT1、PGC-1α、Nrf1表达，改善线粒体能量代谢和减少氧化应激来缓解MIRI。白藜芦醇具有抗氧化、抑制炎症反应、抑制细胞凋亡、延缓动脉粥样硬化等心血管保护作用[52]，Zheng等[53]发现白藜芦醇激活SIRT1/SIRT3-Mfn2/Parkin/PGC-1α通路，改善缺氧/复氧（hypoxia/reoxygenatio，H/R）后的裂变融合平衡、自噬通量和线粒体生物合成。这些变化使线粒体数量增加和提高抗氧化能力。红景天苷是红景天的主要活性成分，能改善葡萄糖耐量、胰岛素敏感性，并抑制脂肪生成、炎症和氧化应激，是心血管疾病有价值的潜在候选药物[54]。Chang等[55]研究表明，红景天苷使缺血再灌注大鼠的p-AMPK和PGC-1α的表达显著升高，降低炎症反应，恢复ATP和糖原的含量，从而改善心肌细胞损伤。槲皮素参与心血管系统的保护，具有抗氧化、抗炎作用[56]。Tang等[57]研究表明槲皮素使PGC-1α和Bcl-2表达均显著上调，Bax蛋白表达下调，细胞凋亡率受到显著抑制，心肌病理形态改善。柚皮素是预防各种代谢性疾病的重要天然植物活性成分，具有抗氧化、抗炎和抗凋亡多种作用[58]。Yu等[59]发现柚皮素通过传导AMPK/SIRT3信号通路，抑制线粒体氧化应激损伤并改善线粒体生物发生，从而减轻MIRI损伤。苏木酮A具有抗氧化与抗炎双重作用[60]，Shi等[61]证明苏木酮A治疗缺血再灌注大鼠具有显著疗效，其中苏木酮A可能是AMPK的激动剂，进一步激活PGC-1α表达促进线粒体生物发生，增强心肌细胞线粒体的活力，改善心功能缓解MIRI。心脉安片是由6种中药组成的复方，具有治疗心血管相关疾病的功效，Zhang等[62]证明，心脉安片可以减少心肌梗塞面积，减轻线粒体损伤，缓解MIRI并恢复心脏功能，其机制可能是通过调控AMPK/SIRT1/PGC-1α途径发挥作用。活血化痰汤具有活血化瘀之效，主治痰瘀互阻型冠心病，由丹参、黄芪、三七等中药组成，Lin等[63]发现活血化痰汤激活PGC-1α/Nrf1/线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A，mtTFA）通路增加抗氧化能力，促进mtDNA合成，改善MIRI线粒体生物发生紊乱，减少线粒体损伤。
毛钩藤碱属于钩藤类植物，通过减少氧化应激和细胞凋亡来保护大鼠心肌细胞免受缺氧损伤，被认为是植物中开发具有心脏保护作用的新型化合物[64]。Jiang等[65]发现毛钩藤碱能够减少心肌梗死面积，增强心功能，抑制细胞凋亡，降低活性氧含量，并增强心肌ATP含量和线粒体复合物活性。此外，毛钩藤碱通过增加Mfn2来平衡线粒体动力学，同时降低p-Drp1，抑制心肌细胞凋亡。红景天苷不仅可通过上述线粒体生物发生来调节MIRI[55]，还可调节线粒体动力学，Tian等[66]发现红景天苷显著改善心功能，减轻梗死面积和改善线粒体功能，减少线粒体裂变和凋亡来预防MIRI。牡荆素具有多种生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗癌、神经元保护和心脏保护[67]。Xue等[68]发现牡荆素改善H/R诱导的线粒体功能障碍，降低活性氧水平；提高线粒体活性、线粒体膜电位和ATP含量；增加Mfn2表达并减少线粒体中Drp1的募集，在体内、外都具有心脏保护作用。同时，另一项研究表明牡荆素通过调节环磷酸腺苷结合蛋白/Ras相关蛋白-1信号转导减少心肌细胞凋亡和活性氧的产生，通过增加线粒体膜电位来缓解线粒体功能障碍[69]。通脉方是经典中医药方剂，被广泛应用于心血管相关疾病，Zhao等[70]证明通脉方能调控线粒体动力学，降低Drp1表达，抑制心肌细胞凋亡，缓解MIRI。
目前研究表明三七皂苷通过抑制氧化应激、细胞凋亡、炎症、内质网应激，并促进血管生成，对I/R损伤具有保护作用[71]。Liu等[72]发现三七皂苷通过缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）/ BNIP3途径使I/R大鼠的心肌组织超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、活性氧的浓度降低，改善心肌细胞的线粒体损伤及使心肌细胞中线粒体自噬体增加。1项体外研究表明[73]三七皂苷可通过HIF-1α/叉头转录因子O亚族3a（forkhead box O3a，FoxO3a）信号通路促进自噬和抑制细胞凋亡，从而减少大鼠心肌H9c2细胞的缺氧复氧损伤。小檗碱在心血管疾病的防治中具有广阔的应用前景，包括动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心力衰竭等[74]。Huang等[75]通过体内外建造I/R模型表明，小檗碱可以降低自噬相关蛋白SIRT1、BNIP3和Beclin-1的表达来显著增强H/R诱导的细胞活力，降低I/R诱导的心肌梗死面积，同时改善了心功能，被称为是治疗I/R诱导的心肌细胞损伤的潜在药物。白藜芦醇是一种天然植物抗毒素，在心脏保护方面已经得到充分的证明，其机制包括氧化应激、炎症反应、线粒体调控和多种生存信号通路调节等[52,76]，不仅调节线粒体生物发生，Zheng等[53]还发现白藜芦醇可以激活心肌细胞线粒体上的SIRT1/SIRT3/FoxO通路，修复H/R后的线粒体裂变融合平衡、自噬通量和生物合成，从而增加功能性线粒体数量、改善线粒体生物能量学和发挥线粒体抗氧化酶系统。荭草苷是都木油的主要成分之一，对I/R损伤的心脏具有保护作用。孙秀玉等[77]证明荭草苷显著缓解MIRI，可能是通过Parkin依赖性和非依赖性信号通路抑制线粒体自噬。参元丹是传统的中药复方，具有抗氧化、改善心肌缺血的功效，被广泛应用于临床研究。Zhang等[78]证明参元丹通过抑制PINK1/Parkin通路来抑制线粒体自噬，同时调控线粒体生物发生和动力学，减少心肌细胞凋亡。
地骨皮甲素是枸杞根中提取的主要成分，具有抗炎、抗氧化等功能[79]。Xu等[80]利用地骨皮甲素显著缓解MIRI大鼠，改善SOD、丙二醛指标，抑制氧化应激，改善心功能。梓醇是地黄的提取物，对缺血的心肌细胞具有显著的保护作用[81]，Ge等[82]证明梓醇激活Nrf2/血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）信号通路后抑制各种氧化应激与炎症反应，减少心肌损伤，从而保护心脏。紫草酸是丹参的一种有效成分，被广泛用于心血管相关疾病[83]，Zhang等[84]表明紫草酸促进AMPKα磷酸化，激活eNOS和Nrf2/HO-1通路，对MIRI诱导的心脏损伤具有保护作用。四妙勇安汤加减是在原有基础之上增加补气养阴的西洋参，针对临床PCI术后患者的气阴两虚证状。目前研究证明，四妙勇安汤加减显著降低MIRI诱导的氧化应激，抑制细胞凋亡，改善心肌损伤[85]。
淫羊藿苷是一种黄酮类化合物，具有抗肿瘤、抗衰老等作用，在心血管系统中发挥重要作用[86]。Ren等[87]使用淫羊藿苷治疗H/R效果显著，其机制可能是上调HSP20、降低Caspase-9和Caspase-3水平，从而调控线粒体蛋白，稳定线粒体内环境，抑制细胞凋亡。柚皮苷是从柑橘类植物中提取得到，1项Meta分析表明柚皮苷能显著缓解氧化应激心肌损伤和缺血性心肌损伤[88]，Rani等[89]证明柚皮苷能显著上调HSP27、HSP70水平，发挥稳定线粒体蛋白作用，并改善心脏功能。
人参三醇皂苷是三七的主要活性成分，发挥推动血液流动和循环功能[90]。Yao等[91]证明人参三醇皂苷能降低线粒体通透转换孔，稳定膜电位，缓解体内外等细胞凋亡。强心丸是一种广泛应用于心血管疾病的临床药物，其通过调节凋亡蛋白来缓解MIRI，改善心功能[92]。桂枝汤是中药临床常用的方药之一，研究已证明其具有双向调节血压、降血糖和保护心血管等作用[93]。Gao等[94]通过桂枝汤治疗MIRI模型大鼠能显著抑制细胞凋亡，并上调抗凋亡蛋白，降低凋亡蛋白。红景天注射液主要成分是红景天苷，在临床上主要用于治疗缺血性心肌病、心力衰竭等[95]，Zhao等[96]证明红景天注射液能降低凋亡蛋白、抑制氧化应激从而减少心肌梗死面积和细胞凋亡。
4.1 中医药动态调节MQC平衡是防治MIRI的核心
本文基于MQC探讨中医药治疗MIRI的作用机制，进一步佐证中医药能通过调控线粒体生物发生、线粒体动力学、线粒体自噬、线粒体氧化应激、线粒体蛋白稳态、线粒体细胞凋亡6个方面来改善MIRI，其具体的机制（表1）包括：（1）激活AMPK/SIRT1/PGC-1α、SIRT1/PGC-1α途径，改善MIRI线粒体生物发生紊乱；（2）上调Mfn2、OPA1，降低p-Drp1表达，改善MIRI线粒体动力学异常；（3）上调BNIP3、Beclin-1和Parkin表达增强线粒体自噬或下调SIRT1、BNIP3和Beclin-1表达抑制过度的线粒体自噬，改善MIRI线粒体自噬调节失衡；（4）降低活性氧水平，改善MIRI线粒体氧化应激；（5）上调HSP27、HSP70表达，改善MIRI线粒体蛋白稳态；（6）降低Bax、Caspase-3、Caspase-9水平，抑制凋亡蛋白，改善MIRI线粒体凋亡。
随着现代生活方式的改变，MIRI发病率也在逐年上升，严重危害我国人民身心健康。MIRI发病机制十分复杂，线粒体内环境紊乱是其发病的主要原因之一[11]。目前研究表明MQC是调节线粒体内稳态的关键点，维持线粒体数量、形态、质量的相对稳定，保证功能与结构的完整性[6]，因此，进一步探索有效策略调控MQC以恢复其稳态逐渐成为MIRI防治的重要方向。在此之前，课题组前期研究已经证明中医药能够显著改善MIRI[8-10]。基于此，本文进一步发掘中医药通过调控MQC来改善MIRI的深层次分子机制，见图1。
中药单体、复方、中成药疗法均可靶向MQC改善MIRI，但仍有以下几个方面待进一步探索：（1）MIRI机制复杂不清，线粒体内环境稳态调节是治疗该疾病的新热点研究，目前中医药干预MQC处于初步研究阶段，上下游靶点及相应分子机制仍在进一步探索中，后续研究可利用生物信息学、多组学联合分析及分子对接技术挖掘中医药机制，为探索中医药靶向调控线粒体功能防治MIRI开展进一步的研究夯实基础；（2）本文探索引发MIRI的MQC异常中6个最主要方面：线粒体生物发生、线粒体动力学、线粒体自噬、线粒体氧化应激、线粒体蛋白稳态、线粒体细胞凋亡，可能还包括其他因素[11]，后续将进行进一步探索；（3）对于目前研究表明线粒体自噬多数属于保护性作用，而线粒体自噬会出现过度失调情况而导致细胞凋亡，因此如何更加精确调控自噬还需更多实验探索；（4）目前大多数研究基于动物或细胞实验，缺少相应的临床研究，应将目前基础研究成果与临床治疗结合，发挥祖国医学特色，为探索中医药疗法防治MIRI提供更加可靠的理论依据和临床治疗策略。
来 源：葛 腾，齐鸿飞，姚 彬，宁 博，赵明君．中医药靶向调控线粒体质量控制系统治疗心肌缺血再灌注损伤研究进展 [J]. 中草药, 2024, 55(15): 5331-5341.