经皮给药制剂是一类通过皮肤表面给药，使药物进入体循环产生全身或局部疗效的药物递送系统。由于其具有避免首过效应、可以减少血药浓度波动、提高患者依从性以及降低毒副作用等特点，近年来成为药物研究的热门方向。
在此基础上，用于评价 经皮给药制剂的新技术也不断涌现。微透析（微灌注）技术将灌流取样和透析技术相结合，用于从生物活体内进行动态微量生化取样，有望在透皮给药制剂的研发中发挥重要作用。
今天，我们将为大家分享一篇文献《微透析（微灌注）技术在经皮给药制剂中的研究进展》，供各位老师参考，文章详情如下：
1微透析技术原理概述
图4.同心探头设计：(A)刚性针式探头;(B)同一探头扩大截面。分子通过半透膜，随着灌注液被输送到出口。流出探头的方向用黑色箭头表示[2]。
2 皮肤微透析技术应用现状
2.1微透析方法开发的关键问题
2.2微透析技术的应用
通过皮肤微透析技术可以研究经皮给药制剂药物在皮肤表面的渗透、扩散和吸收等过程，探讨药物的皮肤吸收机制，为新药研发和临床疗效评估提供依据；还可以研究经皮给药制剂药物对皮肤的刺激、过敏和毒性等作用，为药物的安全性评价和临床应用提供依据；此外，皮肤微透析技术可以监测皮肤疾病治疗过程中的药物浓度变化，了解药物在皮肤表面的代谢和排泄情况，为皮肤疾病的治疗效果评估提供依据。
2.2.1经皮给药促渗研究 微透析技术与数学建模相结合，为经皮给药系统的进一步研究提供了很好的平台。Meng Yang等[12]制备雷公藤内酯纳米乳凝胶作为新的递送系统，并描述了其离体特性，基于体内微透析测量技术的药物浓度，可以更准确地测量药物在皮肤中的扩散系数，并验证数值结果。
促渗剂是指能提高或加速药物渗透穿过皮肤的物质。理想的渗透促进剂应对皮肤无损伤或刺激，无药理活性，无过敏性，理化性质稳定，与药物及其辅料有良好的相容性，起效快，作用时间长等等。因此，选择合适的促渗剂成为透皮吸收制剂开发的重要环节。
王鹏等[13]考察了桉油作为经皮促渗剂的皮肤刺激性与在体经皮促渗活性，结果显示桉油对亲脂性药物和亲水性药物具有良好的在体经皮促渗效果，且与化学促渗剂相比，具有相对温和的皮肤刺激性，这为其在外用制剂中的应用提供了数据支持。
Markus Lubda等[10]也进行了相关研究：薄荷油作为促渗剂，以川芎嗪（logP=2.34）和葛根素（logP=-0.35）作为亲脂性和亲水性模型药物为例，当薄荷油的浓度达到一定浓度时，薄荷油才对亲脂性药物（川芎嗪）表现出较好的促渗效果；而对亲水性药物（葛根素），由于薄荷油的溶解度特征，既没有能改变皮肤角质层的屏障作用，也没有改变亲水性药物的热力学活性，因此没有表现出较好的经皮促渗活性。
樟脑作为促渗剂，在不同亲脂性药物经皮给药递送中也有潜在应用。例如通过体内皮肤微透析，研究樟脑对亲脂性和亲水性模型药物（即利多卡因和替加氟）的增强作用，体内皮肤微透析表明，樟脑对模型药物的经皮给药吸收具有相似的渗透行为，与常用和标准的渗透增强剂月桂卡普兰相比，樟脑产生的皮肤刺激性相对较低。体外皮肤渗透研究表明，樟脑能显著促进不同亲脂性模型药物的经皮给药吸收，且渗透增强活性随药物logP值呈抛物线曲线下降，对弱亲脂性或亲水性药物的渗透增强效率最佳（估计logP值为0）[14]。
甘油也是一个良好的促渗剂，对大鼠皮内微透析环孢菌素经皮给药吸收研究表明，添加浓度为6%、10%和20%（v/v）的甘油使环孢菌素的表观吸收率分别提高3.0、6.4和6.9倍[15]。
图6 （A）：dOFM采样设置的示意图。（B）：完整的临床设置，包括3个应用部位、9个插入的 dOFM 探头和1个可穿戴泵。（C）：稳定环（a）用于最大限度地减少蒙皮变形，标准化的框架（b）精确限位环（c）T（测试药），R1、R2（对照药）
2.2.6 皮肤微透析在皮肤病中的应用 皮肤微透析（SMD）是一种多功能采样技术，可用于从人体皮肤的细胞外区室中回收可溶性内源性和外源性分子，帮助人们了解皮肤炎症和皮肤炎症性疾病，包括皮肤1型超敏反应、特应性皮炎、银屑病、牛皮癣、慢性荨麻疹、药物超敏反应和紫外线B （UVB）诱导的皮肤反应研究中的应用[35]。
3 微透析和微灌注技术面临的问题和挑战
3.1问题和挑战
尽管微透析技术在经皮给药制剂药物研究中已取得一定成果，但由于其自身特点，仍存在一些问题和挑战[2]。总体来说，微透析和微灌注是目前行业公认唯一的活体局部实时采样技术，具有多项优点，实时活体采样，动物和人体均适用（动物采样还可进行清醒模式），采样准确无损失，而且还可以多位点同时采集；不过微透析和微灌注的采样针非常细容易堵塞损坏，采样流速比较慢，影响了采样频率和采样量，而且实验操作比较复杂，对人员和设施条件要求比较高，采样探针为半透膜结构，回收率和平行性一直是个问题。微灌注能很好的解决吸附回收率问题，平行性好，装置小巧，适合临床前和临床使用，同时微灌注还兼容大分子，克服了微灌注只能采集小分子的问题。
3.1.1 采样污染 关于采样过程中样品的损失和污染问题，微透析技术需要将采样针插入待测生物体内，但由于生物体的复杂性和不稳定性，采样针可能会受到堵塞、损坏或污染，导致样品损失和误差增大[36]。
3.1.2 采样频率和样品量的限制 微透析技术需要连续采样，但采样频率和样品量都会受到限制，如果采样量过大会对生物体造成不必要的伤害或干扰，同时也会增加采样成本。
3.1.3 待测物质在体内分布的不均匀性 生物体内的物质分布往往是不均匀的，有些部位浓度较高，有些部位浓度较低，这会导致微透析技术采样到的样品浓度与实际生物体内浓度存在误差。
3.1.4 操作复杂，实验要求较高 微透析技术需要进行精细的操作，如果实验操作不当可能会导致误差或样品污染，从而影响实验结果的可信度。
3.1.5 技术的影响 经皮给药制剂药物通常具有特殊的物理化学性质，例如高分子量、低溶解度、化学稳定性差等，这些性质可能会导致微透析技术采样到的样品浓度与实际生物体内浓度存在误差[37]。
3.1.6 给药药物水平测定 微透析用于局部和全身给药后皮肤中的药物水平测定结果表明该方法不适用于所有药物或化合物的研究，实验表明如果不进一步开发该方法，通过微透析对高度蛋白结合的药物或亲脂性很强的药物进行采样是不可行的[38]。研究[39]表明，微灌注应该更适合高亲脂性和大分子药物。
3.1.7 回收率的设定 Anselm Jorda等[40]在实验方法设定-定量回收率，在使用生理盐水PA的反向透析中，双氯芬酸的平均相对损失为（99.2±0.5）%（组织探针）和（95.8±1.7）%（静脉探针）；使用人血白蛋白HSA，平均相对损失分别为（﹣4.4±7.2）%和（0.2±7.5）%；结果显示PS和HSA不适用于定量双氯芬酸绝对浓度的灌注溶液。尽管方法学上存在挑战，但HSA仍可用于比较实验或生物等效性研究。而微灌注（OFM）基本没有这方面问题，回收率基本大于90%。
4 微透析（微灌注）技术的展望及建议
4.1 技术进一步拓展
微透析（微灌注）技术的未来发展将会与新技术相结合，例如纳米技术、生物工程技术等，这些新技术的应用将有助于提高微透析技术的效率和精度。此外，随着人工智能和机器学习等技术的发展，这些技术也将被应用于微透析技术中，实现自动化和智能化监测。
4.2 探针需进一步改进
目前微透析（微灌注）技术的探针还存在一些问题，例如易被堵塞、使用寿命短等。未来可以对探针进行改进，例如采用更细的探针材料、优化探针结构设计等，以提高探针的稳定性和使用寿命。
4.3 采样速度有待提高
目前微透析（微灌注）技术的采样速度相对较慢，未来可以通过采用更高效的采样技术，例如多通道采样技术、连续采样技术等，以提高采样速度。
4.4 分析方法需进一步优化
微透析（微灌注）技术的分析方法也可以得到进一步的优化，例如采用更精准的质谱分析、色谱分析等技术，以提高分析的准确性和可靠性。
4.5 拓展临床应用
微透析（微灌注）技术在临床上的应用将会更加广泛，例如在药物代谢、神经生物学、心血管等领域的应用。同时，随着技术的不断发展，微透析技术的应用范围也将不断拓展。
4.6 降低成本和提高可及性
微透析（微灌注）技术的成本相对较高，需要大量的设备和人力资源支持。未来可以通过技术改进、规模化生产等方式，降低微透析技术的成本，提高其可及性。
5 结论
经皮给药系统（TDDS）已成为一种潜在的、被广泛接受的和流行的新型药物递送系统的方法。其易于给药、易于操作、全身暴露小、不适感小、广泛的灵活性和可调性，控释、延长治疗效果以及更多优点，使其成为有效给药的有前途的方法[41]。目前，国内经皮给药制剂的研发多以仿制药和改良型新药为主，尤其是局部起效的外用制剂偏多，但是由于人体局部药物的浓度无法像临床BE一样通过血药浓度方便评价，这就面临着大量仿制药需要做大临床的现实局面。
虽然微透析（微灌注）技术在经皮给药制剂药物研究中具有广阔的应用前景，但仍需进一步解决现有问题和挑战，例如在实验设计和操作过程中应谨慎对待，同时还要不断探索新的技术和方法来提高实验的准确性和可靠性。微灌注（dOFM）技术是近年发展起来的一种类似于微透析的新技术，临床应用潜力巨大，未来应关注这类技术的持续优化和创新应用，提高其在经皮给药制剂药物研究中的准确性和可靠性，为新药研发、药物疗效、安全性评价和药品标准提供有力支持。
