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文|御史流芳

编辑|御史流芳

«——【·前言·】——»

全球每年有1750万成年人因心血管疾病死亡，其中成年男性中占1/3,成年女性中占1/41。而这其中由高血压导致的死亡人数达到940万质。而且，全球仍有不少于9.7亿的人口正在忍受着高血压的危害。NO生物活性的降低导致内皮功能紊乱进而发展成高血压。

安徽中医药大学名老中医王乐陶教授总结多年临床经验研制的临床验方，包含十四种中药材，主要有人参、黄芪、玉竹等，具有滋阴养心、活血养血疗效。

其主要组成成分人参具有强心、保护心肌的疗效；玉竹有明显的降血压药理学效应皿；中药黄芪中活性成分皂苷对多脏器具有保护作用，通过消除氧自由基，发挥抗氧化功能；而麦冬的药理学活性研究表明其有抗心肌缺血、抗氧化等药理作用

«——【·改善心肺的差异作用·】——»

1）影响心肺功能的心肌尔康

从第5wk起经心肌尔康和厄贝沙坦药物治疗4wk后，与模型组相比，心肌尔康各剂量组以及厄贝沙坦组小鼠血压均明显降。

低，差异具有显著性(

P

<0.01)。

Control 十 £-NAME+7.5g/kgXJEK

Model — Z-NAME+15g/kgXJEK

£-NAME+3.75g/kgXJEK ♦ Irbesartan

160­

140­

(XHmm)dqs

120-

100012345678

Time(week)

Fig1ProtectiveeffectsofXJEKonSBPin

Z-

NAMEinducedhypertensivemice.(meanSD,

n

=8~10).**

P

<0.01

vs.

Controlgroup;

##P<

0.01

vs.

Modelgroup.

心肌尔康各剂量组治疗4wk后能够明显抑制模型组高血流动力学，阳性药厄贝沙坦组也表现出相类似的药理学效应。

2）心肌尔康如何影响心肺功能

Group

n

LVSP

(mmHg)

LVEDP

(mmHg)

+dp/dtmax

(mmHg/s)

-dp/dtmax

(mmHg/s)

Control

10

87.75±14.85

-1.07±6.69

4589.77±844.2

-3861.16±916.68

Model

8

116.03±14.84**

-0.70±5.62

5373.14±854.29*

-5115.99±901.94*

Z

-NAME+3.

9

102.73±16.64

-0.13±7.57

4430.49±877.38##

-3452.75±953.49##

75g/kgXJEK

Z

-NAME+7.

9

108.58±10.60

2.55±4.87

4479.64±858.25#

-3725.57±949.41#

5g/kgXJEK

Z

-NAME+1

8

104.45±16.72

2.10±4.83

4601.35±597.25##

-3793.26±634.64##

5g/kgXJEK

Z

-NAME+Ir

8

91.36±12.94册

-2.75±5.47

4385.04±899.64#

-3289.51±959.93##

besartan

*P<

0.05,

**P<

0.01vsControlgroup;#

P

<0.05,##

P

<0.01vsModelgroup.

3）心肌尔康对心室重构的影响

B：心肌细胞纵径代表图(HEx400)；C：心重指数柱状图；D：心肌细胞横截面积柱状图。1：对照组；2：模型组；3：心肌尔康低剂量组；4：心肌尔康中剂量组；5：心肌尔康高剂量组；6：厄贝沙坦组。

«——【·心肌尔康对血管的影响·】——»

1）心肌尔康对动脉重构的影响

大量研究表明，慢性高血压状态下的活性氧(ROS)水平升高，表明血清抗氧化剂的消耗和MDA水平升高"I。

伴随血压升高的同时，上述抗氧化机制是不足够的。而且不断增加的氧化应激状态会导致大量分子的氧化，如硫醇氧化同时伴有NO生物利用度的不断降低。而且，大量的ONOO-也继续消耗剩余的NO。

此外，cNOS的辅酶四氢生物蝶吟(tetrahydrobiopterin,BH4)的氧化引起cNOS的解偶联转向生成ONOO-而不是NO［52］。

最后，ROS氧化硫醇伴随亚硝基硫醇(nitrosothiol,RSNO)生成的不断减少以及可溶性鸟苷酸环化酶(solubileguanylatecyclase，sGC)激活的不断下降。

连续的氧化应激导致无法使还原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)和其它降低的硫醇含量恢复正常水平，从而导致环磷酸鸟苷(cyclicguanosinmonophosphate，cGMP)不足以维持正常的血管

功能。

研究还表明国,在模型中存在炎性细胞因子(白细胞介素6,IL-6和TNFa)和肾素-血管紧张素系统的激活，二者通过其下游信号通路激活酰胺腺嘌吟二核苷酸磷酸氧化酶(NADPHoxidase,NOX)系统诱导ROS的生成。

进一步将NO消耗,生成ONOO-，而降低其生物利用度。此外，NADPH氧化酶系统和ONOO-可促进低密度脂蛋白氧化而降低

Z

-精氨酸的生物利用度，导致NO生成进一步降低。

本实验研究结果还发现

Z

-NAME诱导高血压小鼠中ADMA含量不断增加，它已被广泛证明通过损害内皮功能，增加动脉硬化，促进炎症对ADMA是一种内源性甲基化

L

型氨基酸。

活性使NO生成不断减少，血清ADMA含量的不断增加导致NO生成持续性降低，肾灌注、心输出量和血压随之增加。

外周血管阻力，钠在肾脏的重吸收增加I，增加动脉硬化和减少脑血流灌注，并呈剂量依赖性。不断增加的动脉硬度会导致SBP升高Ml。而心脏后负荷的不断升高不仅可以促进左室肥厚的进展也显著降低冠状动脉灌注压。

在大量的前瞻性临床研究中，ADMA被定性为在低、中、高心血管疾病风险患者的主要心血管事件和死亡的风险因子［61,62］。

目前的研究结果表明，心肌尔康实验治疗后能够显著改善氧化应激通过提高SOD活性和降低MDA和ADMA的含量。

2）心肌尔康对内皮依赖性血管舒张功能的影响

厄贝沙坦作为经典的抗高血压药物，属于血管紧张素类(ANG)IIi型受体(ATiR)拮抗剂(ARB)。文献表明［63,64］,厄贝沙坦具有抗氧化效应。可抑制ROS生成。

本实验结果显示厄贝沙坦能明显抑制HW/BW指数升高，逆转心肌肥厚，降低CVF和PVCA值，改善心脏和胸主动脉的病理性损伤。此外，厄贝沙坦治疗后，可明显降低氧化应激的水平，通过升高SOD活性，降低MDA和ADMA含量。

提示本实验选择厄贝沙坦作为阳性药，较好地证明了

L

-NAME诱导高血压实验动物模型的可靠性和可重复性，也对XJEK的作用机制的探讨提供了很好的佐证和依据。

量效关系结果表明中剂量心肌尔康组的疗效显著，表明量效关系不明确，然而有关心肌尔康的剂量关系，我们是根据前期实验研究得来卩2冋，故可能与本研究选用的

Z

-NAME诱导高血压模型效应相关，导致其量效关系不显著，因课题研究时间限制，不再做进一步探讨。

3）心肌尔康对血清NO含量、eNOS活性的影响

动脉高血压是最早将内皮衍生舒张因子生物活性降低与血管功能改变相关联的疾病。

因此，本研究中建立由

Z

-NAME诱导或者NO缺乏导致的高血压实验动物模型I3%该模型提示NO不仅在血管功能和血压调节的作用，而且对于维持整个心血管系统的稳态也发挥核心作用。

NAME是一种非选择性的NOS抑制剂，长期给予实验动物

Z

-NAME后，使内皮依赖性NO生成、释放减少，进而导致血管内皮细胞损伤，影响其舒血管效应，最终导致内皮功能紊乱的进展、血管病变进行性进展和实验动物血压的持续升高。

有研究表明，经

Z

-NAME处理后，心肌中NO含量降低，Angll的含量升高，提示心肌局部NO与肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与了高血压及心室重构的发生和病理进展。

因此Angll的升高除了收缩血管而导致血压升高外，还可产生心脏血管重构效应，而长期的心血管重构是心脑血管终点事件的独立危险因素。本实验结果表明，与对照组相比，模型组实验动物饮水中加入NOS抑制剂。

连续4wk后即可形成稳定的高血压(

P

<0.01),提示造模成功，实验开始前，采取随机数分组方式将实验动物进行分配，8wk末，模型组。

«——【·血清MDA含量的影响·】——»

1）心肌尔康对血清SOD、MDA含量的影响

显示出高血流动力学，心肌尔康各剂量组治疗4wk后能够明显抑制模型组高血流动力学，阳性药厄贝沙坦组也表现出相类似的药理学效应。

CR

cardiovascularremodeling 心血管重构

±dp/dtmax

maximalrateofleftventricular 左心室压力变化最大

pressure 速率

H2O2

hydrogenperoxide 过氧化氢

EDRF

endotheliumderivedrelaxing 内皮衍生舒张因子

factor

2）eNOS所有的蛋白表达

A：心肌细胞横截面积代表图(HEx400)；B：心肌细胞纵径代表图(HEx400)；C：心重指数柱状图；D：心肌细胞横截面积柱状图。1：对照组；2：模型组；3：心肌尔康低剂量组；4：心肌尔康中剂量组；5：心肌尔康高剂量组；6：厄贝沙坦组。与对照组比较，..

户<

0

.

01；

3）WesternBlot检测心肌尔康的影响

心肌尔康对

Z

-NAME诱导高血压小鼠的心肌间质和心脏血管周纤维化的影响(

x±s,

、

«=

8~10)A:心肌间质胶原VG染色代表图(x400);B:心脏血管周围胶原VG染色代表图(x400);C:心肌间质胶原容积分数(CVF)；D:心肌血管周胶原容积分数(PVCA)1：对照组;

2：模型组；3：心肌尔康低剂量组；4：心肌尔康中剂量组；5：心肌尔康高剂量组；6：厄贝沙坦组。与对照组比较，**

P<

0

.

01；

心肌尔康对

L-

NAME诱导高血压小鼠胸主动脉重构的影响

Tab2ProtectiveeffectsofXJEKonthrociaaortaremodelingin

L

-NAMEinducedhypertension

mice(

x±sn

=8〜10)

Group

n

TAA(/103呻2)

LA（，103呻2）

CSA(，103呻2)

AR卩m)

Lumen(卩m)

Media(卩m)

Media/lumen(%)

Control

10

464.93±34.21

331.27±31.10

133.66±77.39

0.40±0.02

0.34±0.02

0.21±0.01

0.64±0.03

Model

8

593.38±43.90**

390.13±32.24*

203.25±28.67**

0.45±0.02

0.36±0.03**

0.26±0.02**

0.73±0.11*

L

-NAME+3.75g/kgc

XJEK

9

526.27±15.53#

354.69±15.38

158.05±11.33##

0.42±0.01

0.35±0.01#

0.23±0.01#

0.68±0.02

«——【·结语·】——»

内皮细胞是覆盖于动脉管系统内层的单层细胞，正常的内皮细胞排列规则，能够通过产生一系列的生物活性因子，通过自分泌和旁分泌活动的调节对血流切应力、外界物理和化学信号产生响应。

维持血管稳态。Furchgott和Zawadzki的开创性实验表明内皮对离体动脉中由Ach诱导的舒张活性的维持至关重要。

这种效应后被证实是由内皮释放的某种舒张活性因子介导的，这种舒张因子即是NO"］，早期称为内皮衍生舒张因子(endotheliumderivedrelaxingfactor,EDRF)［29,30］。内皮功能紊乱(Endothelialdysfunction,ED)源于内皮NO活动的受损，后逐渐导致内皮细胞抗凝血性能的降低。

血管张力失调，血清脂蛋白通透性的增加，炎性因子和生长因子的增加以及增加的白细胞黏附，均导致心血管危险因素的增加。由内皮和交感神经系统产生的NO和血管收缩物质对血管内平衡的调节是至关重要的。因此，NO生物活性的降低是内皮功能紊乱的早期分子基础，是心血管危险因素与动脉粥样硬化的生物学联系。