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ALK钻石突变的皇冠疗效

近年来，随着医学研究的飞速发展，创新药物和治疗方案纷纷问世，但目前临床医生对少见靶点的认知仍有不足，在精准检测、靶向药物使用、预后保障等环节中均存在困境。为了提升临床专家对肺癌少见靶点的诊疗水平，“北京健康促进会联合医学界”特发起“临床实战荟——肺癌少见靶点规范化提升项目”，向广大肺癌领域医生征集ALK基因融合/重排（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）病例，通过深入病例解读，分享相关诊治经验与思路，共同探索肺癌少见靶点的诊疗新路径，为患者带来更好的治疗结果。

有着“钻石突变”的ALK靶点，即便是已经被诊断为晚期阶段，患者通过使用靶向药治疗，仍然可以实现较好的预后。比如，三代ALK-TKI在一线治疗CROWN研究中展现了超长无进展生存期（PFS），尽管目前CROWN研究中洛拉替尼一线治疗的中位PFS尚未达到，来自美国加利福尼亚大学的Sai-Hong Ignatius Ou教授假设洛拉替尼的PFS率每年均匀下降5%（从2年PFS率68.2%→3年PFS率63.5%），预测洛拉替尼在第5、6年的PFS率将维持在50%上下，也就是中位PFS将接近70个月[1]，为ALK+NSCLC患者带来全新的一线PFS新高度。

本期“临床实战荟”将分享一例31岁的女性患者，在产后50天被诊断为ALK+晚期肺腺癌。她作为CROWN研究的受试者，一线使用洛拉替尼至今，获得了优异的疗效，疗效评估部分缓解（PR）接近完全缓解（CR），PFS超过67个月，这个真实世界的超5年长生存病例体现了洛拉替尼一线治疗的强悍实力，也验证了Ou教授预测的可靠性。该病例由浙江大学医学院附属第一医院陈君君教授提供，同时邀请浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授进行点评。

病例简介

一、基本情况

基本信息：女，31岁

初诊时间：2018年6月7日

初诊主诉：痰血3天

现病史：患者3天前无明显诱因下出现少量咯血，痰中带血，伴咳嗽，前胸及后背部疼痛，自觉低热，未测体温，于当地诊所就诊，予青霉素抗感染对症治疗。1天前外院就诊，查肺部CT提示：右侧胸腔混杂密度影，考虑胸腔积液伴出血；右肺中下叶感染，左肺少许慢性感染。患者遂至我院就诊，拟“肺部感染”收住入院。

既往史：产后50天，1月前曾有右侧乳腺炎病史，余无特殊。

入院检查：

• 体格检查：神志清，精神可，浅表淋巴结未及肿大，气管居中，心律齐，右下肺呼吸音降低，余肺部听诊无殊，未闻及明显干湿性啰音；心律齐，未闻及明显病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿，神经系统检查阴性；ECOG评分=1分。

• 2018年6月7日，胸部增强CT：右侧肺门占位可疑，建议支气管镜检查。右肺感染，右侧中等量胸腔积液伴右肺膨胀不全。

图1. 2018年6月7日胸部增强CT

• 2018年6月12日，PET-CT：1、右肺下叶近肺门处囊实性混杂密度肿块影，似有包膜，实性部分位于近端，呈FDG代谢增高，病灶内见更低密度影，呈FDG代谢减低，囊性部分位于远端，囊性伴出血可能，呈FDG代谢减低，考虑恶性病变可能，建议实性部分活检明确诊断，右肺中叶支气管及右肺下叶基底段部分支气管受压，右肺中叶及下叶远端部分肺叶不张，双侧胸腔少量积液；2、右肺门、纵隔内（上腔静脉后、上纵隔）、双侧锁骨下窝见多发淋巴结显示，FDG代谢增高，考虑淋巴结转移可能；余全身（包括脑）PET/CT显像未见FDG代谢异常增高灶。

图2. 2018年6月12日PET-CT

• 2018年6月13日，支气管镜：右中间、右下叶外压性狭窄，可见血迹

• 2018年6月13日，超声支气管镜：探及4R组淋巴结肿大，予以超声支气管镜及镜下针吸活检术（EBUS-TBNA）

图3. 2018年6月13日支气管镜和超声支气管镜检查

• 2018年6月20日（右下后基底）小片肺组织（EBUS-TBNA，4R组淋巴结）肺腺癌CK7（+），Ki-67（+），TTF-1（+），NapsinA（+），CK5/6（灶+），P63（灶+）；补做PD-1（-）

• 2018年6月21日（胸腔积液）病理：找到少量异型细胞团，腺癌难以除外

• 2018年6月25日 基因检测（院内病理科，10基因荧光ARMS-PCR法）：EML4-ALK基因融合

• 2018年7月5日，头颅增强MRI：未见异常改变

临床诊断：右肺腺癌，cT4N3M1a，IV期，ALK（+）

二、治疗经过

2018年7月5日—至今，患者入组CROWN研究，随机分配至A组，开始口服洛拉替尼（100mg QD）作为一线治疗药物。

三、疗效评估

• 洛拉替尼治疗后的影像学变化：

图4. 洛拉替尼治疗前、1个月+后的胸部CT对比图

患者治疗1个月+后复查，肺部病灶体积明显缩小，最大直径由6.06cm（基线）→3.72cm（1个月+后），胸腔积液完全吸收，疗效评估：PR。

图5.洛拉替尼治疗3/5/7/9/14/47/58/64个月+后的胸部CT对比图和疗效评估结果

患者按研究计划，定期随访复查，2023年9月21日，末次评估头颅增强MRI：未见明显异常征象，患者在随访期间，肺部病灶持续缩小，目前该患者PFS已达67个月+，肿瘤仍未有进展迹象，疗效评估：PR，接近CR。

• 洛拉替尼的安全性管理：

该患者在治疗期间曾出现高甘油三酯血症和高胆固醇血症，常见不良反应事件评价标准（CTCAE）皆在3级以内，予瑞舒伐他汀钙和阿昔莫司治疗，治疗后降至1-2级；增重（CTCAE 3级），建议患者控制饮食，积极锻炼，必要时内分泌科就诊，考虑患者获益大于风险，整体可耐受，继续服用药物。

图6.洛拉替尼治疗期间，患者的甘油三酯指标变化趋势图

图7.洛拉替尼治疗期间，患者的总胆固醇指标变化趋势图

四、病例总结

患者女性，31岁，因痰血3天就诊，经检查诊断为右侧肺腺癌，cT4N3M1a，IV期，ALK（+）。患者自2018年7月6日起，入组CROWN研究，服用洛拉替尼（100mg QD）治疗。治疗1个月后，肺部病灶体积明显缩小，胸腔积液完全吸收，疗效评估为PR。患者按研究计划定期随访复查，肺部病灶持续缩小，目前PFS已达67个月+，肿瘤仍未有进展迹象，疗效评估PR，接近CR。在治疗期间，患者出现高甘油三酯血症、高胆固醇血症和增重的不良事件（AE），经积极处理治疗后，CTCAE皆降至1-2级，整体可耐受，安全性可管可控。

专家点评

目前靶向治疗已成为ALK+晚期NSCLC的一线治疗首选方法[2］，二代ALK-TKI药物的PFS在24个月左右[3]，三代洛拉替尼体现了更长的生存疗效[4]。全球性的III期临床CROWN研究[5-6]，纳入了296名未经治疗的ALK+晚期NSCLC患者，按1：1比例随机分组接受洛拉替尼或克唑替尼治疗。主要研究终点为盲法独立评审委员会（BICR）评估的PFS。结果显示，洛拉替尼组的中位PFS已经超过3年（36.7个月仍未成熟），显著优于克唑替尼组（9.3个月）。洛拉替尼的3年PFS率为63.5%，是克唑替尼组的3倍以上，也是迄今为止唯一使患者3年PFS率超过60%的ALK-TKI药物[7]。洛拉替尼组与克唑替尼组的风险比（HR）低至0.27（95%CI，0.184-0.388），显著降低73%的疾病进展和死亡风险。在2023年的世界肺癌大会（WCLC）上一项NMA研究[8]（当中包含13项随机对照研究）显示，洛拉替尼一线治疗的PFS无论在数值上或统计学上都显著优于阿来替尼[HR：0.61（0.39，0.97）]和布格替尼[HR：0.57（0.35，0.93）]。

此外，对于基线无脑转移的患者，预防或延缓脑转移的出现对患者的长期生存具有巨大获益。CROWN研究中洛拉替尼组112例基线无脑转移患者在3年间仅有1例患者发生脑转移，3年无颅内进展率高达99%，与克唑替尼相比颅内进展风险显著降低98%。此例中患者使用洛拉替尼超过5年未出现脑转移，也是其延缓颅内病灶发生的真实体现。

在安全性方面[9]，洛拉替尼的耐受性普遍良好，其不良事件多为轻至中度，通常可通过剂量调整和/或标准医疗干预进行管理。此例中，患者仅出现了高脂血症和体重增加，未出现CNS反应。

洛拉替尼于2022年4月在国内获批上市，并在2023成功纳入国家医保目录，被国内外指南一线治疗优先推荐。在临床实践中，应将疗效更好的药物优先用于一线治疗，降低CNS进展风险，最大化患者的PFS获益。

点评专家简介

周建娅 教授

• 博士生导师 主任医师

• 浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科副主任（主持工作）

• 浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 非小细胞肺癌专委会委员

• 中华医学会呼吸分会烟草病学组委员

• 浙江省抗癌协会肺癌专委会青委 肿瘤标记物专委会委员

• 国家药监总局新药核查专员

• 美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者

• 主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验

病例提供专家简介

陈君君 医生

• 浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主治医师

• 发表SCI多篇，主持浙江省自然科学基金1项，参与多项国家级及省级科研基金项目

参考文献：

[1] Ou S H I, Lee A T M, Nagasaka M. From preclinical efficacy to 2022 updated CROWN trial, lorlatinib is the preferred 1st-line treatment of advanced ALK+ NSCLC[J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2023: 104019.

[2] 李霏，洪成雨，郑建，等． ALK 抑制剂治疗克唑替尼耐药非 小细胞肺癌有效性的 Meta 分析［J］． 现代肿瘤医学，2021， 29( 16) : 2826-2832．

[3] Katayama R, Khan TM, Benes C, et al. Therapeutic strategies to overcome crizotinib resistance in non-small cell lung cancers harboring the fusion oncogene EML4-ALK. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108(18): 7535-7540. doi: 10.1073/pnas.1019559108

[4] Solomon B J, Besse B, Bauer T M, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(12): 1654-1667.

[5] Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2020, 383(21): 2018-2029. doi: 10.1056/NEJMoa2027187

[6] Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR 2022, Abstract #CT223

[7] Solomon BJ, et al. Lancet Respir Med. 2023 Apr;11(4):354-366

[8] Sai-Hong Ignatius Ou.First-line (1L) Lorlatinib in Patients with ALK-Positive aNSCLC_ Updated Network Meta-Analysis (NMA) and Review of Ten NMAs.2023WCLC, P2.10-14.

[9] 周清,陆舜,李勇等.洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识[J].中国肺癌杂志,2022,25(08):555-566.

[10] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会．中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌诊疗指南［M］.北京:人民卫生出版社，2023: 1-187．

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