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光声成像是一种基于光激发和超声检测相结合的生物医学成像新技术。由于声波在生物组织中的衰减比光波低2到3个数量级，生物组织的光声成像提供了良好的对比度、超空间分辨率、高穿透性和高灵敏度。光声成像可以避免生物组织中的强光散射，提供一个能够穿透7 cm的光声信号，空间分辨率可达100 μm，超过了传统光学成像的光学扩散阈值和穿透深度。因此，光声成像是一种很有前途的体内深层组织的生物成像技术，在生物医学研究和疾病分子诊断方面具有巨大的应用潜力。由于光声成像技术具有比传统光学成像更深的组织穿透性和更高的空间分辨率，近年来引起了人们的广泛关注。然而，迄今为止，可激活光声探针的开发研究很少。考虑到可激活光声探针的优点，如高信噪比、实时检测能力，及在分子水平上监测深部组织的病理过程的能力，开发可激活的光声探针对于促进生物医学研究具有重要意义。

2021年3月19日，广西师范大学大学赵书林/张亮亮研究团队在Science Advances杂志上在线发表了题为A tumor microenvironment–induced absorption red-shifted polymer nanoparticle for simultaneously activated photoacoustic imaging and photothermal therapy的研究论文。该文提出了一种由肿瘤微环境激活的原位动态观测肿瘤生长的光声成像和光热治疗的新方法。

肿瘤微环境响应诊疗在癌症的诊断和治疗中，可大大降低在杀死癌细胞的过程中对健康细胞的损伤，实现精准医疗。谷胱甘肽 (GSH) 水平在肿瘤组织中比正常组织中高近1000倍。因此，GSH可作为癌症诊断和肿瘤微环境激活治疗的有效内源性分子。在该研究中，作者制备了一种肿瘤微环境诱导吸收光谱红移的铁、铜共掺杂聚苯胺纳米粒子 (Fe-Cu@PANI)。发现该纳米粒子中的Cu(II)可在肿瘤组织中与内源性GSH发生氧化还原反应，氧化还原反应导致了纳米粒子的蚀刻, 并随着GSH浓度的增加，纳米粒子的粒径逐渐减小，诱导该纳米粒子的吸收光谱从可见光区域红移至近红外光区域，同时激活肿瘤的光声成像和光热治疗（PTT），从而提高了体内肿瘤成像的精准度和光热治疗的靶向性。表明该项研究制备的纳米粒子在癌症的诊断和治疗中具有广阔的应用前景。

图1. Fe-Cu@PANI纳米粒子的制备原理及肿瘤光声成像和PTT激活机制示意图。

基于该研究提出的光声成像原理，作者以Fe-Cu@PANI纳米粒子作为光声探针利用光声成像跟踪了肿瘤发育过程中的生长。在小鼠后腿根部注射4T1细胞后，分别在4、6、8、10、12和14天监测了肿瘤的生长过程。监测结果显示，肿瘤组织的光声信号随着肿瘤生长时间的增加而逐渐增强。在最初的6天里，光声信号相对较低，但从第6天到第12天，随时间的延长光声信号增强很明显, 并且在12天后光声信号强度趋于稳定。这些结果表明，在荷瘤小鼠肿瘤组织中，GSH水平与肿瘤生长的速率有关，制备的Fe-Cu@PANI纳米粒子可作为一种肿瘤微环境激活的光声探针来监测肿瘤的增长速率。

图2. 荷瘤小鼠体内肿瘤微环境激活的光声成像。在荷瘤小鼠体内肿瘤生长的不同时期(天)，在小鼠的肿瘤部位注射Fe-Cu@PANI纳米粒子后获得的光声成像图 (上图)和对应的光声信号强度（下图）。

作者还利用4T1荷瘤小鼠模型评价了Fe-Cu@PANI纳米粒子作为光热剂进行肿瘤PTT的效果。结果表明，Fe-Cu@PANI纳米粒子和激光照射相结合，对肿瘤生长有显著的抑制作用。在治疗4天后，肿瘤组织几乎完全消失，并且在随后的12天内肿瘤没有复发。

图3. Fe-Cu@PANI纳米粒子用于荷瘤小鼠体内肿瘤的PTT。(A)用808-nm激光照射注入了Fe-Cu@PANI纳米粒子或PBS的肿瘤部位的热成像图；(B) 接受不同治疗的四组荷瘤小鼠在0、8、16天的照片；(C) 接受不同治疗荷瘤小鼠肿瘤组织的温度变化。(D) 荷瘤小鼠肿瘤体积随治疗时间（天）的变化；(E) 荷瘤小鼠体重随治疗时间（天）的变化；(F) 治疗16天后解剖出的荷瘤小鼠肿瘤组织照片；(G) 接受不同治疗的荷瘤小鼠在治疗16天后解剖出小鼠的心、肝、脾、肺和肾脏组织的H&E染色。

综上，该项研究制备了一种铁、铜共掺杂的聚苯胺纳米粒子(Fe-Cu@PANI)，发现该纳米粒子中的Cu(II)在GSH存在下可以发生氧化还原反应，导致该纳米粒子的刻蚀，并伴随着纳米粒子的吸收光谱从可见光区向近红外光区的红移。因此，Fe-Cu@PANI纳米粒子不仅可以作为光声探针用于体内GSH的光声成像精准诊断肿瘤，而且可以作为一种可激活的光热剂用于肿瘤的靶向PTT。

该论文是由广西师范大学独立完成的成果。博士研究生王书龙为论文的第一作者，赵书林教授和张亮亮教授为本文的共同通讯作者。

https://advances.sciencemag.org/content/7/12/eabe3588