目录

《Travere Therapeutics》

目录

一、 基本面分析

1.1 公司简介

1.2 公司团队

二、 HCU市场

2.1 HCU临床表现

2.2 HCU发病机制

2.3 HCU治疗方法

三、 公司管线

3.1 Pegtibatinase（OT-58；TVT-58）

四、 竞品分析

4.1 Aeglea BioTherapeutics-ACN00177（AGLE-177）

4.2 Erytech Pharma-Erymethionase

4.3 Rubius Therapeutics-RTX-CBS

4.4 基因疗法

五、 融资与合作情况

六、 财务状况

七、 小结

一、基本面分析

1.1 公司简介

Retrophin公司创立于2011年，总部位于圣地亚哥，是一家专注于罕见病创新疗法的纳斯达克上市企业。2020年11月正式更名为Travere Therapeutics，正在推进肾脏、肝脏和代谢领域罕见疾病的候选治疗方案，公司股票将以新股票代码TVTX交易。

2020年10月23日，Travere Therapeutics宣布，将以 9000万美元的现金预付收购 Orphan Technologies（以下简称“Orphan”）。Orphan曾是私人控股的临床阶段生物制药公司，专注于开发治疗经典同型半胱氨酸尿（homocystinuria, HCU）的候选产品OT-58。OT-58属于新型的酶替代疗法，已被美国食品和药物管理局（FDA）授予罕见小儿病认证和快速通道认证，以及在美国和欧洲的孤儿药物称号。目前处于临床1 /2期研发试验阶段，用于治疗经典HCU。根据OT-58在美国和欧洲的未来潜在净销售量，Orphan将有资格获得高达4.27亿美元的里程碑付款以及中等单位数增长的特许权使用费。该笔交易还允许 Travere Therapeutics 拥有 Orphan 的临床前化合物 OT-15，该化合物针对线粒体神经胃肠脑病综合征，这是一种罕见的常染色体隐性线粒体疾病。

Travere Therapeutics于2012年12月上市登陆美国纳斯达克，募集资金2500万美元，发行价6.26美元，发行35200股，股票代码为RTRX，现更名为TVTX，2021年8月12日市值8.64亿美元，截至2021年6月30日，现金、现金等价物和有价证券总计5.228亿美元。

1.2 公司团队

公司现董事会成员包括：Gary Lyons（主席），Stephen AselageRoy D. Baynes, Suzanne L. Bruhn, Tim Coughlin, Eric Dube，Jeffrey A. Meckler，John A. Orwin，Sandra E. Poole及Ron Squarer。

Eric Dube，Ph.D.现任公司CEO，也是该公司的董事会成员；Laura. M. Clague，CPA担任财务总监；Peter Heerma担任首席商务官；Noah L. Rosenberg, M.D. 担任医疗总监；William Pote, Ph.D.担任研发部高级副总裁；Elizabeth Reed, J.D. 担任高级副总裁及法律总顾问；Chris Cline, CFA担任高级副总裁；Laura M. Johnson担任人力资源高级副总裁。

Gary Lyons于2016年5月起担任董事长。从1993年到2008年，Lyons先生担任Neurocrine Biosciences的创始总裁兼首席执行官，并一直担任董事会成员。他目前还担任了Rigel Pharmaceuticals, Inc.（专注于开发治疗炎症/自身免疫和代谢疾病的药物）的董事会主席及Vical Incorporated（专注于严重或危及生命的疾病的预防和治疗）的董事。他持有西北大学的工商管理硕士学位。

Stephen Aselage在2014年至2019年1月曾担任Travere的首席执行官，之前，他是BioMarin Pharmaceutical Inc.的执行副总裁兼首席商务官。他持有澳大利亚圣母大学的生物学学士学位。

Roy Baynes，M.D., Ph.D.是Merck Research Laboratories的全球临床开发高级副总裁。Baynes博士在南非金山大学获得医学学位和哲学博士学位，并在约翰内斯堡医院血液科和肿瘤科完成了医学培训。

Dr. Dube Ph.D.曾担任ViiV Healthcare的总裁和北美主管，领导管线资产的商业化，负责公司北美业务的定价、战略、政策和投资决策。在加入ViiV之前，他曾在葛兰素史克（GSK）担任超过18年的领导职务，跨多领域，包括销售、市场营销、医疗事务、供应链和联盟管理等。他持有康奈尔大学的心理学博士和硕士学位，以及圣塔克拉拉大学的生物心理学学士学位。他目前也任职于AIDS United董事会，生物技术创新组织的董事会执行委员会以及Bio California和Reneo Pharmaceuticals董事会。

二、HCU 市场

同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢过程中的中间产物。由于各种原因导致同型半胱氨酸代谢受阻，体内同型半胱氨酸血症（homocysteinemia）或高同型半胱氨酸血症。狭义的同型半胱氨酸血症（同型半胱氨酸尿症）特指由于胱硫醚β-合成酶（cystathionine β-synthase, CBS）缺乏，导致同型半胱氨酸在血中和尿中异常增高，又称经典HCU。高同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢过程中的一个代谢产物，再甲基化重新生成蛋氨酸或在一系列的硫化过程中结合丝氨酸形成胱硫醚，然后形成半胱氨酸。半胱氨酸再代谢为硫酸盐、牛磺酸和谷胱甘肽。再甲基化和硫化过程中的任何缺陷均可引起高同型半胱氨酸聚集，导致疾病。

同型半胱氨酸分子式

硫氨基酸代谢与HCU

高同型半胱氨酸血症病因复杂，主要分为先天遗传型和后天获得型。其中经典HCU属于常染色体隐形遗传性疾病，是位于染色体21q22.3编码CBS基因错义突变所致。CBS缺乏将影响同型半胱氨酸的转硫途径，使其在转化为胱硫醚及半胱氨酸的过程中出现障碍，造成同型半胱氨酸在体内的异常堆积。

2.1 HCU临床表现

该病患儿出生时多无异常，婴儿期临床表现并无特异性，仅表现为生长和发育迟缓。常于3岁有眼部症状和体征后得以诊断，主要有以下几点：

1.视力受损，异位晶状体所致的近视和虹膜震颤等症状可在3岁后出现，晚期可合并散光、青光眼、葡萄肿、白内障、视网膜剥离及视神经萎缩；

2.智力障碍，较常见，主要表现为进展性智力障碍；

3.精神或行为障碍，大约50%患儿可出现，20%患儿合并惊厥；

4.骨骼受累类似马方综合征表现，或合并脊柱侧凸，漏斗胸，鸡胸，膝外翻及弓形足，X线可见全身性骨质疏松；

5.血栓性疾病发生于各个年龄段，可累及各类血管，尤其是脑血管。高水平同型半胱氨酸血症可改变血管壁及增加血小板黏附性，出现视神经萎缩、瘫痪、肺心病及肾性高血压；

6.自发性气胸和急性胰腺炎较少见；

诊断方法主要通过新生儿筛查：评定血清蛋氨酸水平，全血高半胱氨酸水平升高和/或DNA检测可以确诊。可以行皮肤成纤维细胞的酶学分析以进一步诊断。此外经典HCU的诊断根据生长发育迟缓及精神神经异常的患者，结合血清蛋氨酸、全血高半胱氨酸水平升高，血清胱氨酸降低，尿同型半胱氨酸升高，CBS酶活性降低及编码CBS基因缺陷来确定。

HCU不及时干预或治疗，可能带来严重的并发症造成预后不良，如：

1. HCU与糖尿病：高血糖引起排尿增多，使叶酸、维生素B6和维生素B12从尿液中丢失增加，引起血中同型半胱氨酸增加；与此同时，同型半胱氨酸可以协同糖尿病中的糖基化终末产物加剧血管内皮细胞损伤，进一步损伤肾脏内皮细胞功能，促进尿微量白蛋白形成和肾小球滤过率下降，进而演变成糖尿病肾病，加速糖尿病病程恶化。

2. HCU与神经系统疾病：研究表明同型半胱氨酸升高是中风发生的危险因素，高水平的同型半胱氨酸是造成老年痴呆症和帕金森综合征的重要因素。

3. HCU与慢性肾衰竭（CKD）：南方医院肾内科研究团队在JAMA子刊发表了叶酸联合依那普利延缓高血压合并CKD患者肾功能进展，表明HCU是CKD发生发展的危险因素，其潜在的分子机制可能与氧化应激、炎症、内质网应激和低甲基化相关。多项研究表明血肌酐水平和HCU存在显著正相关，肾小球滤过率与其负相关。

4. HCU与血栓栓塞：高同型半胱氨酸血症大于20单位使深静脉血栓发生几率增加4倍，也是肺血栓栓塞发生的独立危险因素。

5. HCU与骨折发生：同型半胱氨酸尿阻碍骨胶原纤维状蛋白质形成网状结构是发生骨折的原因。HCU患者容易发生骨折，研究表明男性发生骨折几率高于女性，且老年人骨折19%是由于同型半胱氨酸尿引起的。

6. HCU与妊娠疾病：胎盘血管疾病患者体内同型半胱氨酸水平显著高于正常孕妇。另外，叶酸降低，同型半胱氨酸升高，会影响孕妇的合成代谢，引起内皮细胞的损伤和血管平滑肌细胞的增殖，还可以使血小板黏附聚集，改变凝血因子的功能，增加血栓形成，从而导致血管性疾病的发生，影响子宫胎盘血流，使胎儿从母体摄入营养和氧气受限，影响胎儿生长发育，从而导致多种妊娠疾病的发生。

此外，HCU也会造成肝损伤、肿瘤的进展。

2.2 HCU发病机制

同型半胱氨酸堆积在细胞和组织中产生的毒性机制是有以下几点：

1. 同型半胱氨酸具有活性巯基，可以在生理pH条件下发生氧化产生活性氧（ROS）。由此产生的ROS可引起脂质过氧化、DNA损伤，造成氧化还原稳态破坏和细胞凋亡。此外，同型半胱氨酸使细胞内谷胱甘肽氧化防御系统失活。经同型半胱氨酸处理的大鼠主动脉平滑肌细胞谷胱甘肽光氧化物酶活性降低并存在剂量依赖性，经同型半胱氨酸处理的猪内皮细胞谷胱甘肽过氧化物酶mRNA水平也显著降低。体内研究表明，同型半胱氨酸尿的大鼠细胞内外环境的抗氧化防御能力均降低。

2. 同型半胱氨酸与蛋白质中的半胱氨酸残基的自由巯基形成二硫键，导致蛋白质-S-同型半胱氨酸化，可以破坏蛋白质的功能。这种蛋白质大部分是血清白蛋白。蛋白质-S-同型半胱氨酸化会导致重要的蛋白巯基丢失，巯基控制多种酶、受体的功能，进而造成细胞代谢失衡。

3. 同型半胱氨酸的代谢产物同型半胱氨酸硫内酯（HTL）对蛋白质修饰产生细胞毒性。HTL是在校对或错误编辑下由同型半胱氨酸产生的，称为蛋白质-N-同型半胱氨酸化。该反应会造成酶活性丧失，氧化应激及对蛋白质-N-同型半胱氨酸化的蛋白产生的自身免疫反应。该过程会导致有毒性的多聚体或淀粉样物质形成，被认为是神经退行性变的独立危险因素。蛋白质-N-同型半胱氨酸化的蛋白可以作为一种新自身抗原，激活自身免疫是动脉粥样硬化发生的重要因素。同时，针对该抗原也发现了其自身抗体，这些因素可能是造成各脏器损害的重要因素。

2.3 HCU治疗方法

对于早期诊断的患者，治疗可以以预防CBS缺陷的所有并发症为目标，同时维持正常的生长和营养，使患者有正常的就业和家庭生活机会。对于晚期诊断的患者，目的是防止进一步的并发症，特别是血栓栓塞性疾病。

当前应用于临床的治疗手段在于降低血清中同型半胱氨酸水平，促进患儿神经系统发育、延缓并发症的进展。HCU的治疗选择非常有限，而且往往很难遵守。它们主要集中在减少和防止同型半胱氨酸的积聚。因此，主要疗法包括：低蛋氨酸/蛋白质饮食，辅以无蛋氨酸氨基酸配方，以提供足够水平的其他必需氨基酸。甜菜碱常作为膳食管理的补充疗法，用于通过其他方法无法达到同型半胱氨酸目标水平的患者。某些轻度CBS缺陷的患者也可从吡哆醇治疗中获益，吡哆醇为CBS提供必要的辅助因子，从而刺激其残余催化活性。此外，多种维生素B补充剂可以促进参与硫氨基酸代谢的酶的活性，补充半胱氨酸也很常见。

HCU传统及新型治疗方法

2.3.1药物疗法

维生素B6补充疗法：吡哆醇是CBS的一种辅助因子，在调节CBS活性方面起着关键作用。根据患者对治疗的反应不用，可分为有反应型和无反应型。研究表明，I278T或R266K纯合子CBS突变体在临床上对维生素B6有反应，而其他大多数CBS突变体如G307S和c.1224-2A>C对其均无反应。新生儿、婴幼儿维生素B6剂量为50~250mg/d，儿童及成人维生素B6剂量为50~250mg/d。对维生素B6有反应的患者，大剂量维生素B6 200~1000mg/d可显著改善病情，但应避免长期服用。治疗有效者可将维生素B6减至最小剂量长期维持。对治疗无反应者，可给予维生素B6 50~100mg/d维持治疗。但如果婴儿每天服用超过300mg，会产生严重的副作用如呼吸道疾病等。由此可见，并非所有患者对维生素B6都有反应，因此，治疗可能存在个体差异，需要寻找替代的新治疗方法。

甜菜碱（三甲基甘氨酸），儿童150~250mg/（kg·d），将同型半胱氨酸再次甲基化成蛋氨酸，从而降低血清中同型半胱氨酸水平。该治疗可以改善对维生素B6无反应患儿的临床表现，如预防血管事件，也可以用于对维生素B6治疗有反应的患儿。但是，由于甜菜碱在降低血同型半胱氨酸的同时会使血中甲硫氨酸增高，或有引起脑水肿的个案报道。

维生素B12和叶酸：当体内维生素B12和叶酸不足时，适当补充有助于优化蛋氨酸合成酶对同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，增强其活性，从而降低血清同型半胱氨酸的水平。叶酸口服1~5mg/d，并根据血维生素B12浓度给予维生素B12口服治疗，剂量为1mg/d至1mg/周。

2.3.2饮食疗法

对大剂量维生素B6无反应患儿，应严格限制蛋氨酸摄入并补充胱氨酸，同时定期进行代谢监测。限制蛋氨酸摄入会导致蛋白质摄入减少，为了防止营养不良，需要咨询营养师以保证患儿营养摄入。此外，饮食治疗患者依从性差，需要花费大量的时间，并且很大程度上会受到患者生活环境、管理制度以及患者本人特点的影响，这种疗法带来长期治疗优势的数据也十分有限。

一项来自澳大利亚的研究报告了来自22个国家的143名患者和护理人员的调查结果，评估了当前HCU的诊断途径和管理。结果表明早期CBS缺乏症通常需要低蛋白饮食和氨基酸补充。超过三分之一的参与者报告了治疗的可获得性或成本问题。只有一半的病人总是服用氨基酸混合物。80%的人认为这很难、耗时，而且会让人不开心。因此，HCU患者面临着获取药物、氨基酸补充剂和其他膳食产品的繁琐程序，以及在一些国家这些产品的昂贵费用的问题。据报道，对于饮食治疗的患者，服用氨基酸混合物比限制饮食蛋白质造成的问题更多。用于CBS缺陷的氨基酸混合物不如用于苯丙酮尿等其他疾病的氨基酸混合物美味。所有这些因素都导致HCU患者及其家庭对心理、经济和社会支持的需求未得到满足。

2.3.3 CBS及酶疗法

2.3.3.1 CBS

人的CBS（hCBS）是一种5’-磷酸吡哆醇多结构域的多聚血红素蛋白。分子量为63 kDa的hCBS亚基是由包含551个氨基酸残基组装成天然的同源四聚体。每个亚基由三个模块组成，包含前70个氨基酸残基的N端结合血红素辅因子，血红素在CBS中的功能尚不清楚，但被认为在氧化还原反应或酶折叠中发挥作用；包含70到386氨基酸残基的中心模块是催化部位；C端模块包含CBS域CBS1和CBS2，这是一个以CBS命名的保守结构基序，形成了两个主要的空腔，即位点S1和S2。hCBS的C端结构域是一个调节结构域，具有抑制酶的催化活性的功能。

CBS多肽结构及晶体结构

2.3.3.2 酶疗法

酶疗法定义为使用催化生物球形蛋白，以其天然形式或与特定的性能增强化合物融合，来介导关键生化反应的催化作用，在体内具有治疗各种并发症的作用。近年来，酶疗法已经成为一个快速发展的领域，在过去的十年中，基于PubMed的度量标准，单是酶替代疗法，每年就有超过300篇论文发表。酶替代疗法是第一次公开地将酶用于治疗目的。1964年，Christian de Duve博士提出了用酶治疗溶酶体储存疾病的可能性。自起源以来，酶替代疗法取得了长足的进展，目前用于治疗多种酶缺乏症，包括戈谢病，法布里病，庞培病，亨特综合征，腺苷脱氨酶-严重联合免疫缺陷，低磷酸酶症，异色性脑白质营养不良，鞘磷脂酶缺乏症，HCU，α-甘露糖苷病等疾病等。胰酶替代疗法是一种特殊的替代疗法，用于治疗外分泌胰腺功能不全的酶，如囊性纤维化，慢性胰腺炎和乳糜泻。此外，在现代，酶的治疗用途已进一步应用于癌症治疗，伤口愈合，改善肠易激综合征患者的生活质量，抗耐药微生物感染等。

酶疗法治疗机理如下：在胞内酶缺乏的情况下，有毒底物不能被分解而在细胞内积累。可能还有另一种罕见的情况，酶激活剂不产生，导致酶活性不足，从而酶积累。同样，在缺乏细胞外酶活性的疾病中也会出现同样的问题。细胞外酶的另一个问题是缺乏信号残余物和多肽，它们与受体相互作用以促进细胞摄取。在酶疗法中，酶在体外产生，然后被引入体内。对于酶来说，具有信号残基是非常重要的，它有助于与细胞表面受体相互作用的细胞摄取。该酶随后将积累的有毒底物分解为无毒产物，从而在一定程度上帮助改善相关疾病表型及并发症。

根据各种临床研究和实验，酶替代疗法也存在一些缺陷。这些缺点包括酶的半衰期短，缺乏渗透血脑屏障的能力，产生具有免疫原性的酶，交付效率低或者存在成本高的问题。但是，随着酶疗法的出现，酶现在被用于几种在几十年前难以想象的疾病作为替代治疗。酶疗法的最新进展表明酶作为有价值的治疗药物的重要性。然而，即使有这些未来的发展，酶在制药工业的潜力被大大低估了，酶疗法的大部分潜力仍然是可挖掘的。在未来，酶疗法领域更广泛的研究可能会揭示全新的机遇，导致医疗保健范式的转变，使酶疗法成为催化世界健康未来的先驱。

综上所述，近年来，人们对解决未得到满足的关键需求越来越感兴趣，需要新的更好的治疗方案，而不是目前已有十年之久且往往不足的护理标准。酶疗法或许可以彻底改变HCU的治疗和管理，并显著改善HCU患者的生活质量。对这种罕见疾病提供更多的治疗选择也将提高对HCU的认识，这可能导致更好的诊断。

三、公司管线

目前的产品管线包括预防严重的HCU患者胱氨酸结石形成的Thiola （tiopronin）、治疗单酶缺陷引起的胆酸合成障碍和过氧化物酶体障碍的Cholbam （cholic acid）、以及用于无法手术治疗且存在于乳浊化胆囊中的透光性结石的Chenodal （chenodiol）。另外，该公司的管线由Sparsentan主导，该药物正处于3期临床试验中，用于治疗严重的局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）和可导致终末期肾病（ESRD）的IgA肾病（IgAN）或Berger病。Travere Therapeutics最近通过OT-58的加入，扩大了其现有的产品线。OT-58是一种处于1/2期临床试验阶段开发的实验性人类酶替代疗法，用于治疗经典HCU。此外，Travere Therapeutics继续与美国国立卫生研究院（NIH）合作，开展罕见代谢和肝脏疾病（NGLY1缺陷以及Alagille综合征）的早期研究。截止到目前，Sparsentan用于FSGS的DUPLEX研究已接近完成入组，而用于IgA肾病的PROTECT研究完成了第280例入组，有望在2022年获得蛋白尿的终点数据。

图源：Travere Therapeutics公司官网的产品管线

3.1 Pegtibatinase（OT-58；TVT-58）

由于hCBS复杂的结构和功能特性，开发以CBS为基础的HCU酶疗法具有挑战性，但并非不可能。第一个也是最先进的HCU治疗项目是OT-58，它是由科罗拉多大学的Kraus和Majtan小组与Orphan共同开发的。OT-58是重组生产的具有化学修饰的hCBS。为了克服hCBS的低催化活性和活性腺苷甲硫胺酸（SAM）的复杂调控，我们使用了高活性的二聚体htCBS，缺少氨基酸残基414~551作为起始候选。当htCBS静脉注射到HCU小鼠体内时，其半衰期很短，仅为2.7 h。此外，尽管htCBS比天然hCBS更难聚集，但它仍能形成少量不一致的可溶性多聚体。这些形式会刺激免疫反应。研究发现htCBS的多聚化过程是由溶剂暴露了C15残基的二聚体间二硫键桥的形成所驱动的。随后htCBS C15S突变型显示了基本不含高阶多聚体的离散二聚体。为了增加htCBS在循环中的保留，研究者通过聚乙二醇化将htCBS与惰性聚乙二醇结合以改善药代动力学和降低药物的免疫原性。htCBS的聚乙二醇化使其半衰期增加了5-10倍，并导致HCU小鼠血浆同型半胱氨酸显著下降。htCBS C15S与线性的20 kDa N-羟基琥珀酰亚胺-聚乙二醇 (20NHS PEG)的偶联可产生最高的效力，重复给药结果显示，20NHS PEG-htCBS C15S的每个htCBS C15S亚基平均被5.0 ±0.5 个20NHS PEG修饰。20NHS PEG-htCBC C15S经静脉给药后半衰期为2天，经皮下给药后半衰期为17.5 h，生物利用度为64.6%。20NHS PEG-htCBS C15S因其显著可持续地降低HCU小鼠血浆中同型半胱氨酸浓度的能力，使其被命名为OT-58，并进入临床前试验阶段。

OT-58设计及生产过程

3.1.1优势

罕见小儿病反映了HCU患儿从出生到成年所面临的严重的未满足的医疗需求。在HCU治疗过程中，传统 HCU 患者的治疗方法是严格限制蛋白质的摄入量并补充维生素 B6 和甜菜碱，但通常效果不佳，导致代谢控制不足和疾病控制不足，许多 HCU 患者面临持续的生命威胁的并发症的风险。围绕降低单个代谢物和同型半胱氨酸的浓度，而不至于影响到下游代谢产物的进一步变化。沿着这些下游代谢产物可能对HCU的治疗有重要临床意义的开发思路，使用酶替代疗法恢复机体正常的蛋氨酸代谢，避免有毒代谢产物的积聚，防止病情的出现或恶化，消除饮食限制的必要性，以期含硫氨基酸代谢恢复正常。在临床前模型研究中，OT-58已显示出显著降低同型半胱氨酸水平的能力，并有可能最终成为HCU的首个疾病改良疗法。OT-58是一种新的实验性人类酶替代候选药物，目前正在进行1/2阶段的开发，用于治疗经典HCU。

OT-58是一种聚乙二醇化的重组酶替代候选药物，旨在解决经典HCU的潜在原因，即自然发生的CBS的错义突变。值得注意的是，HCU的新疗法，特别是处理同型半胱氨酸的酶疗法，可能对其他高同型半胱氨酸血症的病因有益。这些可能包括硫氨基酸代谢和相关途径的其他酶的遗传障碍，如钴胺相关的重甲基化障碍、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、甲硫氨酸腺苷基转移酶（MAT）I/III和甲硫氨酸合成酶还原酶（MSR）缺陷，以及非遗传来源的高同型半胱氨酸血症。特别是在慢性肾脏疾病和心血管、神经精神疾病和骨骼疾病方面也有较好的治疗作用。

3.1.2动物实验

三种HCU小鼠疾病模型，它们在疾病的严重程度和相关的临床症状上有所不同。CBS-KO小鼠造成的新生儿死亡率影响最严重，为了克服KO小鼠的生存问题，转基因I278T小鼠表达致病性hCBS I278T变突体。hCBS I278T转基因的表达的小鼠只有23%的CBS WT活性，可防止新生儿致死，但仍表现出HCU的生化和临床表型。与I278T小鼠相似，HO转基因小鼠使小鼠CBS WT活性为2~16%。HO小鼠也具备HCU的生化特征，但疾病的临床症状不太突出或完全缺失。

研究者通过对KO小鼠的研究，证实针对细胞外积聚的同型半胱氨酸的OT-58，成为了是治疗HCU的一种新的可行途径。出生后2天开始皮下注射7.5 mg/kg剂量，每周3次，与对照组(注射磷酸盐缓冲盐水)相比，93%的KO小鼠存活超过5周。持续治疗至17周龄的显示100%的生存率，而仅在最初5周接受OT-58治疗小鼠存活率为86%。与年龄匹配的对照组KO小鼠相比，18日龄KO幼鼠血液中OT-58致血浆同型半胱氨酸降低80%。此外，经OT-58治疗的KO小鼠肝脏，肾脏和大脑中同型半胱氨酸水平及病理改变也恢复正常。

骨骼异常和结缔组织损伤是HCU患者最显著的特征，骨质疏松症合并脊柱侧凸是该病的主要症状之一。研究发现长期给药OT-58完全挽救了KO和I278T突变小鼠的骨矿化。在I278T小鼠中测试OT-58疗效的研究表明，在临床症状出现之前开始治疗可以完全预防该疾病表型。此外，从21日龄开始给予OT-58（每周3次，7.5 mg/kg皮下注射）完全阻断了I278T小鼠面部毛发的脱落问题。

近视和晶状体脱位是HCU的典型临床症状。4个月大的未治疗I278T小鼠的睫状带明显被破坏，其特征是睫状带纤维的密度和长度减少。从出生后第2天开始给予OT-58治疗，完全挽救了I278T小鼠该疾病表型。

OT-58治疗I278T小鼠，除了纠正硫氨基酸代谢外，还改善了紊乱的脂质和糖代谢，并降低了全身氧化应激和炎症。研究表明，无论是在蛋氨酸摄入正常还是限制的背景下，OT-58都是一种高效的新型治疗HCU的方法。数据还表明OT-58治疗允许消除蛋氨酸/蛋白质限制，从而切实改善HCU患者及其家属的生活质量。

除了在HCU小鼠外，OT-58在非人类灵长类动物中也表现出良好的耐受性，皮下给药的生物利用度为80%。基于小鼠和猴子体内的药代动力和药理学关系研究，并采用异速测量法，每周皮下注射0.66 mg/kg OT-58可显著纠正HCU患者的生化失衡。

本次试验于2019年1月22日开始，预估招募40例患者，符合双盲、随机和安慰剂对照的原则，对经典HCU患者皮下注射OT-58或安慰剂对照（皮下注射生理盐水）来评估OT-58的安全性、耐受性、药动学、药效学及临床结果的影响。此次试验正在招募中，年龄跨度在12~65岁，性别不限，预计完成日期在2021年12月。主要在以下几个单位招募：科罗拉多儿童医院，迈阿密大学医院和诊所，印第安纳大学医学院，波士顿儿童医院，西奈山伊坎医学院，费城儿童医院。

入选标准：根据基因检查结果和血浆同型半胱氨酸≥80微摩尔确诊为同型半胱氨酸尿；愿意并能够提供书面的、签署的知情同意，并遵守所有研究相关程序；有生育潜力的女性必须在筛查中进行阴性妊娠测试，并愿意在研究期间进行额外妊娠测试；性行为活跃的患者必须愿意在研究期间和研究结束后的4周内使用可接受的避孕方法；愿意在学习期间保持稳定的饮食，不作任何显著的改变；除了同型半胱氨酸尿可能的并发症之外其身体状况良好。

排除标准：在筛查前30天内或在研究期间使用任何临床试验产品或临床试验医疗器；在筛查前和研究期间的3个月内使用或计划使用任何含有聚乙二醇的注射药物，包括甲羟孕酮(如甲羟孕酮)注射液；已知对含有聚乙二醇的产品或OT-58的任何成分过敏；HIV抗体、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体检测呈阳性；有器官移植、慢性免疫抑制治疗或药物滥用史；在筛查时怀孕或哺乳，或计划怀孕(自己或伴侣)或在研究期间任何时间哺乳；同时发生的疾病、状况或计划进行的重大手术可能影响其参与研究的安全性。

临床试验终点（观察期10个月）：主要指标：评估不良事件发生率；次要指标：血浆中微量同型半胱氨酸总量的变化；认知功能的变化；眼科评估评估眼部健康确定视力的清晰度或清晰度；眼科评估以评估眼部健康以检查眼睛中的任何疾病或异常；双能X射线骨密度仪(DEXA)测量骨密度；患者报告结果测量信息系统用于测量患者的健康状况；EQ-5D问卷测量生活质量；SF-36问卷测量生活质量。

在2021年第二季度，该公司完成了目前计划的最高剂量队列的登记，预计初步数据将于2021年底提供，并正在监测不断演变的COVID-19对这一时间点的潜在影响。

四、竞品分析

生物制药行业的特点在于有着许多新出现的技术、有激烈的竞争、以及十分强调专利所有权。目前涌现出多种具有潜在竞争性的酶疗法的药物如Aeglea BioTherapeutics开发的ACN00177，Erytech Pharma开发Erymethionase，Rubius Therapeutics开发的RTX-CBS及基因疗法药物。

4.1 Aeglea BioTherapeutics-ACN00177（AGLE-177）

Aeglea BioTherapeutics正在开发的ACN00177（前AEB4104），用于治疗CBS缺乏的经典HCU患者。Aeglea BioTherapeutics是一家临床阶段生物技术公司，致力于开发新一代人体酶疗法，为罕见病和其他高负担疾病提供创新解决方案，FDA已授予ACN00177用来治疗HCU。ACN00177是一种新型重组人聚乙二醇化的人胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine gamma-lyase，CGL），预期这种酶疗法将降解血液中的同型半胱氨酸和氧化型同型半胱氨酸。通过这种机制，ACN00177可降低HCU患者异常高的同型半胱氨酸水平。临床前数据表明，ACN00177改善了HCU小鼠模型中重要临床表型和存活率。在给高同型半胱氨酸血症小鼠模型腹腔注射50 mg/kg后，显著降低了90%血浆同型半胱氨酸浓度。此外，从第10天到第50天腹腔注射25 mg/kg可使经处理的KO小鼠完全存活，肝脏异常改善，包括脂肪变性消除。在非人类灵长类动物中也表现出良好的耐受性，皮下给药的生物利用度为80%，与OT-58结果类似。该公司在2020年第二季度启动了1/2期试验，这是一项多中心、开放、剂量递增的1/2期试验，预计将在英国和澳大利亚招募16-20名12岁或以上诊断为HCU的患者。主要终点是评估AGLE-177的安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学评估以及血浆总同型半胱氨酸水平。AGLE-177随访时间短，仅为4周，且观察终点主要评估不良事件和药物动力学和药效学的情况，寻找合适的用药剂量。

Aeglea公司已于2012年11月上市登陆美国纳斯达克，2021年8月15日市值9.38亿美元。与Travere Therapeutics相比，公司管线规模小，但是具有自己的人类酶重组技术平台的优势。

图源：Aeglea BioTherapeutics公司官网的产品管线

4.2 Erytech Pharma-Erymethionase

Erytech Pharma公司开发的治疗HCU的药物Erymethionase是利用蛋氨酸-γ-裂解酶（MGL）在循环中降解蛋氨酸含量。这种疗法以往主要用于治疗癌症，但是通过限制蛋氨酸的供应，它可以减少同型半胱氨酸的积聚。

通过降解蛋氨酸和同型半胱氨酸后，MGL会产生有毒的副产物:分别是甲硫醇和硫化氢以及氨。Erymethionase是利用公司专有的ERYCAPS技术平台在红血细胞封装恶臭假单胞菌提取的MGL。将MGL包埋到红细胞中有几个优点。首先，红细胞是磷酸吡哆醇辅助因子的天然库，MGL对其亲和力低并能保持活性。其次，隐藏在红细胞中的细菌MGL可能具有高免疫原性，不受宿主免疫系统的保护。第三，MGL在红细胞中的包埋大大扩大药物在体内的半衰期。在给I278T小鼠静脉给药24小时后，Erymethionase降低了40%以上的血浆同型半胱氨酸，持续给药6天后相较于基线水平其血浆同型半胱氨酸含量仍显著降低。

ERYCAPS是ERYTECH的专利平台，利用可逆的低渗和高渗胁迫将活性药物物质封装在红细胞内。ERYCAPS技术使用了输血级红细胞，这些红细胞取自献血者的特定血型，与待治疗患者的血型兼容。为了使治疗性化合物进入红血球，它们要受到低渗溶液的作用，这种溶液会导致细胞肿胀和细胞膜上的孔洞打开。那时，治疗性化合物可以进入红细胞。一旦红细胞内的分子达到所需浓度，它们就会被引入高渗溶液中，导致红细胞恢复原来的大小，毛孔关闭，将分子困在细胞内。该技术有以下几个优点：延长活动时间：红细胞是生物相容的载体，在体内的半衰期约为一个月。这种较长的半衰期允许被封装的治疗药物物质在体内停留更长时间，从而增加其治疗活性的持续时间，并在更低剂量和更少注射的情况下提高其潜在疗效；降低副作用风险：红细胞膜保护身体免受与封装的药物物质相关的毒性，减少潜在的不良副作用，如过敏反应。高重复性和快速周转：ERYCAPS封装工艺旨在以高重复性、可靠和快速的方式生产批量负载红细胞，而不管所使用的红细胞的初始特性和来源。通常在生产开始后24小时内就可以送到治疗医院；适用范围广：ERYCAPS技术可以包封范围广的分子，从1到500 kDa的多肽到复杂的生物分子，具有广泛的治疗应用适用性。ERYTECH将其平台的重点放在肿瘤学、免疫肿瘤学和酶学疾病上。

Erytech Pharma公司已于2017年10月上市登陆美国纳斯达克，2021年8月15日市值1.65美元。与Travere Therapeutics相比，主要侧重于癌症和免疫性疾病的药物研发，但是具有ERYCAPS技术平台的优势。该药物在肿瘤代谢性疾病中还处于前临床试验阶段，尚未进入临床1期。

图源：Erytech Pharma公司官网的产品管线

4.3 Rubius Therapeutics-RTX-CBS

Rubius Therapeutics开发的RTX-CBS，公司专有的RED PLATFORM技术利用来自健康O型供体的CD34阳性造血前体细胞，用慢病毒载体或基因盒转导以表达CBS。这些细胞随后扩大并分化成成熟的红细胞，这些红细胞排出细胞核，不再含有外源DNA，并产生了含有表达的CBS的成熟红细胞。研究表明，亚铁血红素能使突变的hCBS的四聚体形成率提高6倍，催化活性提高9倍。该药物尚在开发中，还未有前临床试验的证据表明其有效性。

Rubius Therapeutics公司已于2018年7月上市登陆美国纳斯达克，2021年8月15日市值21.9美元。该公司管线主要集中在实体肿瘤的治疗，在酶疗法还处在比较后来者的位置。

4.4 基因疗法

除上述酶疗法外，基因治疗方法也被研发用于治疗CBS突变的HCU的患者。韩国延世大学“大脑韩国医学21”项目2006年的研究使用了携带hCBS cDNA的重组腺病毒载体。通过肌肉注射或腹腔注射给KO小鼠，其血浆同型半胱氨酸水平从400 mM下降到240~300 mM，寿命比未处理KO小鼠延长3~7天。但是相较于酶疗法如OT-58或AEB4104，其治疗效果欠佳。

比利时鲁汶大学加斯修斯堡校区分子与血管生物学中心2011年的最新研究发现，将用于肝细胞限制性过表达CBS的ELE3E4缺失腺病毒载体用于饮食诱导的高同型半胱氨酸血症小鼠模型（Ldlr-/- Cbs+/-），以评估同型半胱氨酸尿症作为动脉粥样硬化的危险因素。基因转移导致血浆同型半胱氨酸含量下降80%，并在整个实验过程中保持稳定结果。这种选择性降低同型半胱氨酸的方法纠正了小鼠内皮功能障碍，但对动脉粥样硬化的发生没有任何影响。此外，与未处理的I278T小鼠相比，hCBS肝脏特异性表达导致肝脏CBS活性增加34倍，给药21天后血浆同型半胱氨酸降低63%，此种降低作用持续42天，在给药后70天浓度恢复到最初水平。随后随访202天，大大降低了I278T小鼠模型的面部脱发特征。相较于酶疗法，基因疗法的有效性和安全性还有待更多的实验验证。

五、融资与合作情况

截止到2021年2月，Travere Therapeutics完成了第四轮融资，此次公开招股，总收益约为2.105亿美元。在此之前的二三轮融资，均由Athyrium Capital Management投资，分别为4500百万和4600百万美元。

六、财务状况

2021年第二季度净亏损3900万美元，而2020年同期净亏损2610万美元。在截至2021年6月30日的六个月里，净亏损为9290万美元，而2020年同期的净亏损为2530万美元。截止到2021年8月15日，Travere Therapeutics的资产收益率为-9.85%，净资产收益率为-72.83%。根据公司的预测，在接下来随着研发的扩大，将会经历更多开支和更多损失。

七、小结

经典HCU有大量的未被满足的药物需求以及一定数量的患者人群，经典HCU是一种罕见的代谢紊乱，其特征是血浆同型半胱氨酸水平升高，可导致视觉、骨骼、循环和中枢神经系统问题。Travere Therapeutics是一家专注于罕见疾病创新疗法的纳斯达克上市企业，由该公司开发的OT-58是一种新的人类酶替代候选药物，被FDA授予罕见小儿病认证和快速通道认证。目前OT-58临床前试验表明其对HCU具有显著的治疗效果，当前该药物已经开发到临床1/2期试验阶段，其后续能否最终进入临床使广大患者获益，还有待进一步探索。

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