【第四届检验与临床（心血管疾病）案例展示全国决赛稿件】

作者 |胡谢飞1，冉阳2

单位 | 重庆大学附属中心医院/重庆市急救医疗中心1.检验科；2.心内科

以心肌淀粉样变为主要表现的系统性轻链淀粉样变性1例

前言

患者老年男性，67岁，因“反复喘累、胸闷1年，加重1天”就诊。患者近1年心脏彩超提示心肌肥厚进行性加重，伴心力衰竭症状进行性加重，外院未明确心衰病因并予以心衰常规治疗效果欠佳入院。

入院后于我院检查NT-proBNP 2620.95pg/ml，心脏彩超提示室间隔厚度18mm，左室后壁15mm，进一步筛查提示血游离κ轻链升高（226.8mg/L），考虑心肌淀粉样变，需进一步完善检查进行诊断及鉴别诊断，以便开展后续治疗。

不明原因的心肌肥厚需进行病因查找，最常见的病因为心肌淀粉样变性，其中转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CA）和轻链型心脏淀粉样变（AL-CA）是最常见的类型，需根据不同类型选择合适的治疗方案。

案例经过

如前所述，患者主要临床表现为活动后喘累、胸闷不适。

既往身体健康状况可，否认“高血压、糖尿病、冠心病”病史。否认父母及兄弟姐妹有相关病史。

体格检查：体温36.5℃，脉搏72次/分，呼吸20次/分，血压112/80mmHg。慢性病容，双肺少量湿罗音。心界无扩大，听诊心率72次/分，节律不齐，可闻及频发早搏，各瓣膜区未闻及明显杂音，双下肢轻度水肿。

入院后完善三大常规、肝肾功、NT-proBNP、心肌酶谱、肌钙蛋白、心脏彩超、心脏磁共振、血清游离轻链、以及肥厚性心肌病基因型等筛查。结果显示肌钙蛋白轻度升高，NT-proBNP明显升高，血游离κ轻链升高，进一步完善骨髓穿刺活检、免疫蛋白分型；因心肌活检难度较大，遂选择行皮下脂肪活检明确有无淀粉样蛋白沉积。

实验室检查结果：血清游离κ/λ11.28，异常升高；骨髓穿刺提示骨髓增生活跃，浆细胞占5.5%，尿本周氏蛋白电泳阳性，为κ游离轻链型；骨髓活检及皮下脂肪活检均提示刚果红染色阳性，符合淀粉样变性。

综合患者临床表现及实验室相关检查结果，考虑诊断为系统性轻链淀粉样变（IgA-κ阳性）、心肌淀粉样变（AL-CA）。

检验案例分析

（一）、一般检查结果中：

血常规检查：红细胞 [RBC] 4.15 × 1012/L ↓，血红蛋白 [HGB] 127 g/L ↓；凝血功能：D二聚体 [D-D] 0.54 ug/mL ↑，凝血酶原时间 [PT] 14.7 s ↑，纤维蛋白原[Fbg] 4.47 g/L ↑；肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶 [AST] 58U/L ↑，γ-谷氨酰基转肽酶 [GGT] 92 U/L ↑，前白蛋白 [PA] 172 mg/L ↓，甘胆酸 [CG] 3.38 mg/L ↑；心肌酶谱：乳酸脱氢酶 [LDH] 332 U/L ↑，肌酸激酶MB同工酶 [CK-MB] 5.77 ng/ml ↑；生化：镁 [Mg] 1.05 mmol/L ↑，胱抑素C [CysC] 1.26 mg/L ↑；心脏功能：高敏肌钙蛋白I [hsTnI] 69.59 ng/L ↑，NT-proBNP 2620.95pg/ml ↑；免疫球蛋白定量：免疫球蛋白M [IgM] 0.29 g/L ↓，游离κ轻链 [κ-FLC] 226.8 mg/L ↑，κ/λ 11.28 ↑。

由患者的一般检查结果可知，患者主要存在轻度贫血，肝功能轻度异常，心脏功能异常。

心衰标志物升高幅度较大，伴随肌钙蛋白的轻度升高，提示患者心脏的代偿功能已经受损，心脏的结构或功能出现问题，从而导致心脏无法有效泵血，血液回流到心脏内，引起心室扩大和心功能减退。免疫球蛋白定量检查中，出现游离κ轻链的增高，需考虑是否存在心肌淀粉样变。

（二）、为进一步明确诊断，继续完善检查结果：

1、骨髓穿刺涂片检查和骨髓活检：

在血液中有游离κ轻链增高的情况下，骨髓穿刺涂片检查可帮助医生观察骨髓中是否存在异常增生的浆细胞，这些浆细胞可能会产生过量的κ轻链，导致血清中κ轻链/游离κ轻链水平升高。

骨髓活检可提供更直接的证据来支持是否存在浆细胞肿瘤（如多发性骨髓瘤），可直接显示骨髓中浆细胞的数量和形态，以及它们是否侵犯其他组织[1]。

1）骨髓涂片检查：①取材,涂片,染色良好，脂肪滴(1+)，小粒(1+)；②骨髓增生活跃,粒:红=4.71；③粒系比例尚可,中性分叶核粒细胞比例>杆状核，形态大区致正常；④红系比例略低，以中晚幼红细胞增生为主，形态未见明显异常。

成熟红细胞大小基本一致，血红蛋白充盈可；⑤淋巴细胞占22.5%,形态未见明显异常。浆细胞占5.5%；⑥全片见巨核细胞57个,分类25个见表。血小板聚集、散在易见。见图1。

图1 骨髓穿刺检查结果

2）骨髓活检：CD38少数（+）CD138少数（+）；CD56少数（+）。异常浆细胞散在可见（占比约2%）。见图2。

图2骨髓活检结果

患者此次骨髓涂片检查结果中，浆细胞的比例达到了5.5%，活检提示异常浆细胞散在可见（占比约2%）。多发性骨髓瘤（ＭＭ）是骨髓中单克隆Ｂ细胞增生引起的恶性增殖性肿瘤，细胞分泌过多的克隆性免疫球蛋白轻链片断释放到外周血循环，沉积于组织及器官而导致淀粉样变性，异常折叠的淀粉样物质如果沉积在心肌细胞外基质中可引起心脏淀粉样变（ＣＡ），导致心脏结构和功能障碍。

根据以上结果，浆细胞的比例＜10%，可排除患者存在多发性骨髓瘤，但比例＞3%，因此患者可能存在浆细胞肿瘤[2]。

2、血清、尿蛋白电泳：

血清、尿蛋白电泳主要用于评估总蛋白、白蛋白和球蛋白水平，同时检测蛋白异常的区带模式，帮助诊断多种疾病。

血清蛋白电泳属于蛋白质分离最为简便的方式之一，同时也可以获得血清蛋白的整体图谱，对于血清中异常蛋白质(α至γ球蛋白区间出现M条带)的筛选效果十分突出[3]。

1）血清蛋白电泳：总蛋白48 g/L ↓，白蛋白51.5% ↓，α1-球蛋白6.5% ↑，α2-球蛋白12.8% ↑，M蛋白含量0.0 g/L。见图3。

图3 血清蛋白电泳检查结果

2）尿蛋白电泳：κ轻链阳性（+）↑，κ游离轻链阳性（+）↑。λ轻链和λ游离轻链为阴性（-）。见图4。

图4 尿本周氏蛋白检查结果

血清、尿蛋白电泳结果表明患者的血清中存在球蛋白相对增加，未发现M蛋白的增高。但患者尿液中，κ轻链、κ游离轻链泳道发现沉淀条带，尿本周氏蛋白阳性，类型为κ游离轻链型。需进行血清免疫固定电泳以明确免疫球蛋白类型。

3、血清免疫固定电泳：

血清免疫疫固定电泳技术是在血清蛋白电泳的基础上，使用特定抗体检测免疫球蛋白，主要用于区分免疫球蛋白类型，包括IgA、IgG、IgM、IgD、IgE及κ轻链、λ轻链。

具有较高的检出灵敏度和特异度，对单克隆免疫球蛋白的早期检出率明显地要优于血清蛋白电泳，常用于单克隆免疫球蛋白增殖病、本周氏蛋白和游离轻链病、重链病、多组分单克隆免疫球蛋白病、定位蛋白图谱中的寡克隆、多克隆免疫球蛋白病等多种免疫疾病的辅助诊断[4]。

此次检查结果中，IgA泳道发现沉淀条带，IgA阳性（+）↑，κ泳道发现两条沉淀条带，κ轻链阳性（+）↑，患者的免疫球蛋白类型为IgA-κ伴κ游离轻链型。IgG、IgM、IgD、IgE为阴性（-）。见图5。

图5 免疫固定电泳检查结果

结合患者骨髓涂片与组织活检、蛋白电泳、免疫固定电泳结果，提示患者存在AL型淀粉样变性的可能性较大。AL淀粉样变性的临床表现多样，可累及多个器官，其中肾脏和心脏是最常见的受累器官，其他受累器官还可包括肝脏、自主或外周神经、消化道、皮肤软组织等。确定性诊断还需病理学方面的证据予以证实。

临床案例分析

AL淀粉样变性诊疗指南推荐选择淀粉样变性可能累及（临床症状或者实验室检查证实）的器官或组织进行活检，并结合临床易操作性和安全性。

可选取的活检部位包括肾脏、心脏、皮肤脂肪、舌、骨髓、胃肠道等。脂肪抽吸活检简单易行，但阴性结果并不能排除淀粉样变性。

一般来说有症状的器官或组织活检阳性率>95%，皮下脂肪为75%~80%，而骨髓仅为50%~65%。联合皮下脂肪和骨髓活检可提高诊断阳性率。由于心肌活检风险性较高，仅在有经验的单位开展。目前刚果红染色是诊断淀粉样变性最经典、最特异的检查手段[5]。

1、补充骨髓组织刚果红染色：

骨髓组织刚果红染色阳性（+）。提示患者存在骨髓淀粉样变性。见图6。

图6 骨髓组织刚果红染色结果

2、补充皮下脂肪活检：

诊断心肌淀粉样变需取心肌活检，但考虑其可行性及风险性，可选用皮下脂肪组织代替。相关活检结果回示皮下脂肪活检刚果红染色阳性（+）。

图7脂肪组织刚果红染色结果

结合患者临床表现，实验室检查结果和病理检查结果，患者为异常浆细胞分泌IgA-κ游离轻链并沉积于组织、器官，且其主要累及器官为心脏。故该患者系统性轻链淀粉样变（IgA-κ阳性），心肌淀粉样变（AL-CA）诊断明确。

知识拓展

心肌淀粉样变临床上主要分型为转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CA）和轻链型心脏淀粉样变（AL-CA），其中轻链型心脏淀粉样变（AL-CA）中又可分为λ轻链型、κ轻链型，λ轻链型患者约为的κ轻链型2～３倍[5]。

轻链型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，临床表现多样，可累及多个器官。

肾脏及心脏是最常见的受累器官，其他受累器官包括肝脏、自主或外周神经、消化道、皮肤软组织等[6-7]。其主要诊断依据包括：

（1）临床表现、体格检查、实验室或影像学检查证实有组织器官受累。

（2）组织活检病理证实有淀粉样蛋白沉积，具体病理表现为：①刚果红染色阳性；②免疫组化、免疫荧光或免疫电镜检查结果为轻链限制性表达；③电镜下可见细纤维状结构，无分支，僵硬，排列紊乱，直径8~14nm。

（3）血液或尿液中存在单克隆免疫球蛋白或游离轻链的证据，或骨髓检查发现有单克隆浆细胞/B细胞。

治疗方面主要包括：

（1）血液系统：以心脏受累为主的患者建议使用梅奥2004分期系统，该患者分期为IIIa期，对于符合自体造血干细胞移植条件的患者应首选移植，对于该患者心力衰竭重，一般情况差，不符合移植条件，推荐含硼替佐米的联合治疗方案，目前该患者使用：达雷妥尤单抗800mg+硼替佐米2mg+地塞米松10mg方案化疗。

（2）心脏情况：对于该患者心肌肥厚所致心力衰竭，以积极治疗原发病为主，定期评估心脏彩超了解有无肥厚减轻；对于心衰治疗，适当使用袢利尿剂可改善症状；该患者病程中出现血栓栓塞、房室传导阻滞，予以抗凝以及永久起搏器植入[8-10]。

案例总结

本患者以“反复喘累、胸闷1年”起病，主要为心力衰竭的临床表现，其心脏彩超提示心肌肥厚进行性加重，外院曾行相关肥厚性心肌病病因筛查，但均阴性，此次因病情加重再次就诊我院，期间游离轻链及免疫固定电泳作为无创性检查为心肌肥厚病因筛查提供线索。此外，通过进一步骨髓穿刺涂片为进一步检查提供方向。

最终通过骨髓活检、脂肪组织活检证实轻链沉积明确诊断。且该患者病程中出现严重心脏并发症：阵发性房颤引起血栓导致肠系膜动脉栓塞、心脏受累引起病态窦房结综合征导致晕厥，均通过相关治疗得以缓解。目前该患者经过3月化疗，症状明显缓解，心肌肥厚有减轻趋势。

本案例提醒我们，对于外院已经排除相关诊断，但患者病情反复、治疗效果欠佳，可能随着病情进展出现检验、检查等方面新的证据，临床及检验医师不能忽略。尤其对于此类罕见病，如不能明确诊断，往往生存率低，经过合理检查，明确诊断后，患者可以改善生活质量，延长生存时间。

专家点评

点评专家：重庆市急救医疗中心检验科主任李维教授

本案例中，患者因“反复喘累、胸闷1年，加重1天”就诊，临床表现主要为心力衰竭，且已在外院进行了一系列关于心力衰竭病因的检查和治疗，但效果不佳。

在诊断过程中，临床医师更加注重考虑罕见病的可能，根据患者病情，进行了心脏彩超、NT-proBNP、血清游离轻链等一系列检查，发现患者存在心肌淀粉样变性的可能。但此时患者的诊断仍不明确，接下来应该如何诊断，检验和临床的合作尤为重要。

本案例能对患者进行最终的诊断，主要依赖三个方面。首先，临床医师对患者的病情进行了细致的观察和分析，发现了心肌淀粉样变性的线索。其次，检验科室迅速响应，进行了血清游离轻链、免疫固定电泳、骨髓涂片等一系列检查，为临床诊断提供了有力的支持。在这个过程中，检验和临床的沟通非常关键，检验科室不仅提供了检查结果，还对结果进行了详细的解释，帮助临床医师理解检查结果与患者病情之间的关系。

此外，本案例中还体现了检验科室的技术实力和对罕见病诊断的敏感性。心肌淀粉样变性是一种罕见病，诊断难度大，但检验科室通过细致的检查和深入的分析，最终确认了诊断。这一过程不仅展现了检验科室的技术水平，也体现了他们对临床需求的高度重视。

总的来说，本案例中检验和临床的合作非常成功，不仅为患者明确了诊断，还为其后续治疗提供了重要的指导。这种合作模式值得我们学习和推广，以提高医疗质量和患者满意度。

点评专家：张颖教授 重庆市急救医疗中心心内科主任

随着各种疾病的诊断技术不断提高，很多疾病的诊断进入基因、分子水平，为临床提供了更多精准化治疗方向。例如心肌肥厚，现在有越来越多的病因得以发现比如肥厚性心肌病、法布雷病、心肌淀粉样变、糖原贮积病等等。

对该病例的复盘，我们可以总结经验：

首先，临床医师要有高度的警觉性和责任心，善于从临床发现问题，并不断抽丝剥茧，查找病因。

其次，随着现在各种诊断技术的进步，以前很多难以诊断的疾病得以更好的识别和理解，这不仅使得医生能够更早地发现疾病，还为患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗效果。

最后，特别是对于疑难患者，多学科协作显得尤为重要。这包括了我们检验科的大力协作，以及血液科、影像科等相关科室的共同努力。通过多学科协作，医生们可以共享资源和信息，共同讨论和解决治疗难题。

相信在不断提高的诊断技术、临床医师的专业能力和责任感、以及多学科协作的基础上，我们医务人员可以更好地为患者服务，提供精准化、个性化的治疗方案。这将有助于提高疾病的治疗效果，改善患者的生活质量，并推动我国医疗健康事业的发展。

参考文献

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编辑：李玲 审校：陈雪礼