近年来，质子泵抑制剂的临床应用存在超适应证、超剂量、超疗程用药以及药物联合使用不当等情况，可能增加患者用药的风险以及经济负担。

为进一步规范质子泵抑制剂 （PPI）的临床应用，促进合理用药，国家制定了《质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）》。

指导原则对于肿瘤患者化疗的患者给出具体的使用原则。

肿瘤化疗后的上消化道疾病如何使用 PPI？

由于化疗药及糖皮质激素亦可引起患者黏膜损伤、消化不良、应激性溃疡的发生。在肿瘤化疗过程中可考虑应用质子泵抑制剂改善患者烧心、恶心的症状，改善肿瘤患者的生活质量。

治疗原则

• 不建议常规化疗前的预防性使用质子泵抑制剂 ；
• 治疗由化疗药、化疗预处理使用糖皮质激素等药物使用导致的胃黏膜损伤及出血；
• 改善化疗患者化疗后出现的因胃酸增高引起的胃灼热等症状；
• 改善化疗后患者因呕吐导致的贲门撕裂、反流性食管炎等；
• 质子泵抑制剂可用于预防有应激性溃疡高危因素的肿瘤患者出现黏膜损伤、应激性溃疡和出血等。

PPI 的应用

针对肿瘤化疗患者出现的上消化道病变及症状，考虑应用质子泵抑制剂对症治疗，并随时根据患者症状、体征、实验室检查调整治疗方案。如发生溃疡、出血、血色素降低、黑便等症状，按照上消化道出血原则进行治疗。

肿瘤患者如果存在应激性粘膜病变 （SRMD）危险因素，可在化疗过程中应用抑酸药 （质子泵抑制剂或 H2RA）预防 SRMD 的发生。当患者病情稳定，可耐受肠内营养或已进食，临床症状开始好转，可逐渐停药。

近期，国家医疗保障局（医保局）发布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020 年）》。其中对质子泵抑制剂的支付做出明确的限定，尤其直静脉制剂。目录指出：对于 PPI 类药物的静脉制剂支付条件为：限说明书表明的疾病诊断且有禁饮食医嘱或吞咽困难的患者。

然而，在抗肿瘤治疗的过程中，到底需不需要预防性使用质子泵抑制剂？

《质子泵抑制剂预防性应用专家共识 2018》中指出，肿瘤患者在静脉使用存在致吐风险的化疗药物时，可以短程静脉应用 PPIs。

在 2019 年《预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见》中指出:

• 尽管国内外多个肿瘤化疗止吐指南共识提及 PPI 可用于化疗呕吐的防治，但基于目前的证据，不建议在常规化疗中使用 PPI 进行预防呕吐或可能发生的上消化道症状。
• 若患者并发消化道症状可予短期 PPI 对症处理，且应尽量给予口服剂型。
• 若继发消化道出血应在专科医生指导下作治疗性用药。

2020 年 5 月《质子泵抑制剂优化应用专家共识》指出，对于肿瘤化疗致胃黏膜损伤的预防的优化建议是：不推荐在化疗期间常规使用 PPIs 预防胃黏膜损伤；肿瘤患者使用存在致吐风险的化疗药物时，如果伴有胃部不适，可在止吐方案中短程应用 PPIs 对症处理至化疗结束。

再看质子泵抑制剂对抗肿瘤药物的影响

2016 年在 《JAMA Oncology》上了一项研究，目的在于确定质子泵抑制剂会不会降低卡培他滨的疗效。该研究对 545 例晚期 Her-2 阳性的胃食管癌患者接受卡培他滨和奥沙利铂 （CapeOx）联合或不联合拉帕替尼 （TRIO-013/LOGiC）再分析。

通过药物记录确定质子泵抑制剂的使用情况，比较接受 PPI 治疗的患者与未接受 PPI 治疗的患者的无进展生存期 （PFS）和总体生存期 （OS）。

结果显示：

• 在纳入研究的 545 例患者中 （中位年龄 60 岁，男性 406 例） 其中接受 PPI 的患者 229 名 （拉帕替尼，n = 110；对照组，n = 119） ，平均分布在两组之间。
• 接受 CapeOx 方案的患者中，使用质子泵抑制和未使用质子泵抑制剂两组的中位 PFS （4.2 个月 vs.5.7 个月；HR = 1.55；95%CI 1.29-1.81，P＜0.01） 和中位 OS （9.2 个月 vs.11.3 个月；HR = 1.34；95%CI，1.06-1.62,P = 0.04） ，疾病控制率为 (72% vs. 83%；P = 0.02) 。
• 在多因素分析中也显示接受 PPI 的患者有更短的 PFS （P＜0.01） 。

结论：质子泵抑制剂可能会提高胃的 pH 值，从而降低了对卡培他滨疗效。然而，该研究并没有检验药代动力学和循环药物水平，因此这个分析并不能直接与潜在降低卡培他滨的吸收相联系。

同样在酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼、舒尼替尼的肿瘤靶向治疗中也观察到了同样的现象。

在《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 2020 版》中，对于治疗晚期 EGFR 突变的非小细胞肺癌的二代 EGFR 抑制剂达可替尼的合理用药要点中也明确指出：

• 在服用达可替尼时，避免同时使用质子泵抑制剂；
• 可使用局部作用的抗酸剂或 H2 受体拮抗剂代替质子泵抑制剂；
• 必须临时服用 H2 受体拮抗剂的情况下，至少提前 6 小时或滞后 10 小时后给予本品。

免疫治疗当前发展迅速，那质子泵抑制剂会不会对免疫治疗有影响？

近期在 Ann Oncol 发表的文章显示，患者在使用 PD-L1 抑制剂 （Atezolizumab T 药）的同时使用质子泵抑制剂，会降低患者的 PFS 和 OS。

文章对 POPLAR 研究和 OAK 研究进行汇总分析，总共 1512 名患者。757 名患者接受 Atezolizumab （T 药）的治疗，其中 234 名患者在接受 Atezolizumab （T 药）的同时还接受过质子泵抑制剂的治疗。

结果显示：与其他没有接受过质子泵抑制剂治疗的患者相比，接受质子泵抑制剂患者的中位总生存期 （mOS）为 9.61 个月 vs.14.5 个月 （HR 1.45, 95% CI 1.20-1.75,P = 0.0001），缩短了近 5 个月。两组的 mPFS 为 1.9 个月 vs 2.8 个月（HR 1.30, 95% CI 1.10-1.53, P = 0.001）。

因此, 在临床工作中预防性使用质子泵抑制剂一定要慎重，不但会被扣罚，并且可能影响到患者的治疗疗效，无论是化疗、靶向或者免疫治疗。

知识扩展，这些你也要知道

本次指导原则中明确指出质子泵抑制剂 （PPI）使用的基本原则。

严格遵循适应症用药

依据《处方管理办法》，医师应当根据医疗、预防、保健需要，在明确诊断的基础上，按照诊疗规范、权威指南、药品说明书中的药品适应症、药理作用、用法用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。

不同质子泵抑制剂用于治疗各种酸相关性胃肠道疾病的适应证有所差异，见表 1 -1和 1-2。

合理制订治疗方案

质子泵抑制剂治疗方案的制订应综合考虑疾病的治疗目标和药物的作用特点，包括药物品种和剂型的选择、用法用量、用药疗程和联合用药等。

用法用量

根据治疗目的选择药物的治疗剂量、给药途径及用药频次，个体化制订给药方案。对于轻、中度的患者，应予口服治疗；对于口服疗法不适用和/或中、重度的患者，可以先静脉给药，好转后转为口服治疗。口服用质子泵抑制剂多为肠溶制剂，必须整片/粒吞服，不可咀嚼或压碎；对于不能吞咽药片或胶囊的患者，宜选用可分散于液体中的肠溶颗粒、肠溶片或者口崩片，口服或者鼻胃管给药。

疗程

根据疾病的特点和治疗目标确定质子泵抑制剂的治疗疗程，应予适合所治疗疾病的最短疗程。质子泵抑制剂用于预防应激性黏膜病变，应及时评价疾病状态，仅存在严重危险因素时应用。

抑酸剂的联合使用

质子泵抑制剂不应与其他抑酸剂联合使用。若存在夜间酸突破症状，可在睡前或夜间加用 H2 受体拮抗剂（H2RA）。

特殊情况下的合理应用

质子泵抑制剂临床应用中存在着部分超出药品说明书适应症和用法用量的特殊情况。医疗机构药事管理与药物治疗学委员会应当制订本院「质子泵抑制剂合理使用管理规定」，对特殊情况下药物合理使用进行严格管理。

在尚无更好治疗手段且无合理可替代药品的特殊情况下，向医疗机构药事管理与药物治疗学委员会申请，备案批准后方可实施。应当严格遵循患者知情同意的原则，做好用药监测和评价。

监测药物不良反应

警惕质子泵抑制剂长期或高剂量用药可能产生的不良反应，包括高胃泌素血症、骨质疏松、低镁血症、难辨梭状芽孢杆菌感染、维生素 B12 和铁吸收不良、肺炎、肿瘤等。

关注药物相互作用

质子泵抑制剂可改变胃内 pH 而影响其他药物的吸收和/或溶解，如酮康唑、伊曲康唑、卡培他滨等。如必须联合使用，宜选择相互作用最小的品种，密切监测临床疗效和不良反应，及时调整用药剂量和疗程。

大多数质子泵抑制剂为弱碱性药物，易与酸性药物发生中和反应，建议单独输注，并选择适宜溶媒。质子泵抑制剂输注前后也应冲管，避免配伍禁忌导致药液的浑浊和沉淀。

参考文献

1. 质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）

2. 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录 2020

3. 质子泵抑制剂预防性应用专家共识 2018

4. 预防性使用质子泵抑制剂及处方精简专家指导意见 5. 质子泵抑制剂优化应用专家共识

6. Association of Proton Pump Inhibitors and Capecitabine Efficacy in Advanced Gastroesophageal Cancer Secondary Analysis of the TRIO-013/LOGiC Randomized Clinical Trial.

7. Gastric acid suppression is associated with decreased erlotinib efficacy in non-small-cell lung cancer.

8. Does gastric acid suppression affect sunitinib efficacy in patients with advanced or metastatic renal cell cancer?

9. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020 年版）

10. Efficacy of chemotherapy and atezolizumab in patients with non-small-cell lung cancer receiving antibiotics and proton pump inhibitors: pooled post hoc analyses of the OAK and POPLAR trials.