1、    益钙宁治疗绝经后骨质疏松的骨密度和骨转换指标的改变孟迅吾 詹志伟 夏维波 邢小平 樊薇 胡莹莹 刘怀成 秦明伟 余卫 田均平周学瀛 【摘要】 目的 为观察绝经后骨质疏松妇女应用益钙宁长期治疗48周至72周对骨密度(BMD)及 骨转换生化指标的影响。方法 33例患者应用益钙宁(20单位/次，1次/周)加乳酸钙(元素钙，500m g/日)治疗，另35例患者单纯用乳酸钙(元素钙500mg/日)治疗。结果 应用益钙宁加钙治疗组患者 腰椎24BMD在治疗24周始即有明显增加并持续至72周；股骨近端的BMD增加，Wards三角区部位见于 24周到48周；股骨

2、颈部位见于48周和72周；大转子部位仅在72周。血BGP水平治疗24周呈增高的改 变，而血TRAP和尿HYP/Cr比值的改变于治疗24周、48周和72周均有明显的下降。单纯用钙对照组于 治疗后与治疗前比较未见明显改变。结论 本研究结果提示益钙宁长期治疗可抑制骨吸收并可 能刺激骨形成，预防骨量丢失并增加骨量。 【关键词】 益钙宁 绝经后骨质疏松 骨密度 骨转换 Changes in bone mineral density and bone turnover in postmenopausal osteoporotic patients treated with elcatoni n-a pro

3、spective study Meng Xunwu,Zhan Zhiwei,Xia Weibo,et al.Chinese Academy of Medical Science,Peking Union Me dical College,Hospital,Beijing,100730 【Abstract】 Objective To study the changes in bone mineral density and bone turnover in postmenopausal osteoporotic patients treated with Elcatonin. Methods S

4、ixty-eight patients were randomly divided into two groups. In group A, 33 cases were treated with Elcatonin (ECT) 20 u IM each week and calcium (elementary) 500mg/day. In group B, 35 cases were treated with calcium (elementary) 500 mg/day alone. No significant differences were found between the two

5、groups in age, YSM, BMI, and occurrence of bone fracture, BMD in L2-4, and femoral neck and trochanter. BMD in Ward's triangle was lower in group A than in group B. Results 1. In group A, the percentage changes in the L2-4 BMD were+3.8%, +4.4% and +5.2%, at 24,48 and 72 weeks after treatment res

6、pectively. As compared with Group B, significant BMD increase in the Ward's triangle appeared at 24(+2.7%) and 48(+5.0%) weeks after treatment, but no significant increase was seen at 72 weeks. Significant increase in BMD in femoral neck and trochanter appeared later than in L2-4, in the former

7、at 48(+4.4%) and 72(+6.2%) weeks, and in the latter at 72(+4.5%) weeks after treatment. No BMD changes were found in group B during the treatment, suggesting a significant difference between group A and group B. 2. The level of serum BGP increased 57.3% in 24 weeks after treatment in group A and the

8、 level of serum tartrate resistant acid phosphatase and the ratio of urinary HYP/Cr decreased in 24,48 and 72 weeks after treatment, the decrease rates being -5.7-10.6% and -5.621.3% respectively, which suggested another significant difference between group A and group B. Four patients dropped out d

9、ue to nauseaand headache (2 cases), and moving out of city (2 cases) in group A. Conclusion Long-term treatment of Elcatonin (20 units each week) can prevent bone loss and increase bone mass by inhibiting bone resorption and stimulating bone formation. 【Key words】 Elcatonin Postmenopausal osteoporos

10、is Bone mineral density Bone turnover (Chin J Endocrinol Metab, 1998, 14:29-33) 依降钙素(Elcitonin,商品名为益钙宁，即Elcatonin)是一种将鳗鱼降钙素化学结构中的二硫键变 换为乙烯键的新型多肽降钙素衍生物，具有抑制骨吸收，抑制破骨细胞活性和数量，减少骨钙 释放的作用，为目前治疗骨质疏松的有效药物之一。作者曾在1993年报告了益钙宁4周治疗， 有明显的缓解骨质疏松的腰背和四肢疼痛，且副作用小1。本文旨在观察益钙宁长期治疗 48周至72周对绝经后骨质疏松妇女的骨密度及骨转换生化指标的影响。 资料与方法

11、一、临床资料 共收治68例绝经后骨质疏松妇女。治疗24周者为64例。64例病人的年龄为4981岁，平均 66.3±7.0(X±SD)岁；均为绝经后妇女，绝经年龄4055岁，平均绝经年龄48.6±4.1岁；绝经年限 136年，平均17.8±7.4年；体重指数平均24.7±3.1；病程130年，平均5.1±5.4年。有24例患 者发生骨折，占37.5%，其中胸椎压缩性骨折14例次、腰椎压缩性骨折15例次、股骨颈骨折2例次、 桡骨下端(Colles)骨折9例次。所有病人均在协和医院内分泌科代谢性骨病门诊就诊，均经过详细询 问病史，全身体格检

12、查，除外了肝、肾疾病和继发性骨质疏松症，否认用过影响骨代谢的药 物，6个月内未用过雌激素、双膦酸盐、依普拉封和氟等治疗骨质疏松的药物。全部病人接受 骨代谢生化指标检查及腰椎和股骨近端骨密度(BMD)测量，符合世界卫生组织(WHO) 1994年制定的 诊断标准，BMD低于同性别健康青年人骨密度峰值的2.5标准差2。 所有病例采用随机对照法分为二组，A组：益钙宁治疗组，开始为33例，因不良反应和住处 搬迁中止治疗者各2例，故基本情况统计为29例，上述4例未列入。不良反应统计包括中途停止 用药的2例。益钙宁每次20单位，每周一次，肌注(由日本旭化成公司馈赠)并加服元素钙500mg/日 (乳酸钙)。B

13、组：单纯服钙剂对照组，共35例，元素钙500mg/日(乳酸钙)。两组的基本情况详见表 1。主要观察指标为BMD(腰椎24和股骨近端)；血钙(Ca)、磷(P)、碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素(BGP)、 抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)和尿羟脯氨酸/肌酐(HYP/Cr)比值。并测定了治疗前的趋钙激素，有血 甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)和25羟维生素D3即25(OH)D3。治疗中对血、尿常规和肝功能 (A/G、SGPT)、肾功能(BUN、Cr)、进行0、24周、48周和72周安全性监测。观察时间完成24周、 48周、72周治疗者A组分别为29例、26例、12例；B组为35例、35例和15例。

14、 二、检测指标及方法 1.骨密度(BMD)测量：应用双能X线吸收仪(DEXA，Lunar公司生产，DPX-L型)、测量腰椎2-4(L2-4)、股 骨颈(Neck)、Wards三角(Wards)和大转子(Troch)四处BMD。变异系数为1.7%。所有病例均在治疗前及治疗 后24周、48周和72周分别进行测量。2.血Ca、P、ALP及尿Ca、P分别采用磷甲酚肽络合酮法、抗坏血 酸还原法及对硝基酚磷酸盐法，均由本院检验科的美国Encore生化自动分析仪测定。3.血BGP：采 用放射免疫法(北方试剂公司药盒)。批内和批间变异系数分别为2.1%(n=10)和10.4%(n=24)。4.血TRAP： 采

15、用分光光度仪比色法3。美国Sigma公司试剂盒。批内和批间变异系数分别为1.9%(n=10)和7. 8%(n=18)。5.血PTH：采用M-PTH放射免疫法(美国洛山矶诊断试剂公司)。批间变异系数在两种不同浓 度的质控分别为15%和7%(n=10)。6.血CT：采用放射免疫法(美国洛山矶诊断试剂公司)。批间变异系 数为12.4%(n=24)。7.血25(OH)D3：采用竞争蛋白结合法4。批内和批间变异系数分别为8.9%(n=12)和 12.4%(n=24)。8.尿羟脯氨酸(HYP)：采用氯胺T改良法5：批内变异系数为4.7%(n=13)。以上38项均 为内分泌科实验室检测。所有病人都在治疗前及

16、治疗后24周，48周和72周分别进行测定。 三、统计学方法 所有数据均经Macintosh计算机的Stat View II程序处理。数据结果采用X±SD & X±SE表示；采用两 样本间t检验；多样本间方差分析(F检验)；相关检验(r值)。P0.05为显著性检验。 结 果 一、两组骨质疏松症患者的基本情况的比较(见表1、2) 两组受试者从年龄、绝经情况、体重指数、病程、发生骨折情况上均无显著差别。治疗前 L2-4、Neck、Troch三处BMD在两组间均无显著差别，仅Wards三角处BMD值于A组较B组为低 (t=2.00 P0.05)。两组的骨代谢各项指标测定结果

17、，治疗前血ALP值和尿HYP/Cr比值均较 正常值有增高：血CT和25(OH)D3则明显低于正常参考值。骨生化指标在两组间均无明显差异。 64例骨质疏松者L2-4、Neck、Wards和Troch四处BMD分别与各项骨代谢指标相关性的分析， 仅血TRAP浓度与L2-4值有明显负相关(r=-0.279,P0.05)余均未见明显的相关性。 二、骨密度的改变 1.两组病人治疗前后BMD改变率的比较(详见表3)：A组病人的L2-4于治疗的24周即开始见BMD的改 变有增加，与B组相比差别显著；48周时BMD的增高率在A组较B组呈现增加趋势(P=0.058)；72周时A组 的BMD增高率亦与B组有显著差

18、别。Wards三角区部位的BMD的改变在A组较B组有显著增高者见于24周 和48周，而未见于72周。股骨颈和大转子部位的BMD增高率在A组与B组之间的显著差异出现较晚 ，前者始于48周，在72周时A组的增高率仍高于B组；后者于治疗72周时才见A组的BMD增高率较B组 有显著差别。腰椎和股骨近端四个不同部位，治疗24周、48周和72周三个不同时期，共有12个B MD测定结果，与对应部位的治疗前测定值相比较，在A组的增高率2.0%者占91.7%(11/12)；3.0%者 占75%(9/12)。而B组的此12项BMD的平均改变率均未达到此增高幅度，且少数有下降，但与治疗前 比较无显著差异。 表1 益

19、钙宁治疗组与对照组病人的基本情况 Tab 1 Basic conditions of patients in ECT+Ca group and Ca group ECT+Ca组 ECT+Ca group Ca组 Ca group 总计 Total P 例数n 29 35 64 年龄(岁) age(year) 66.7±7.7 65.8±6.4 66.3±7.0 0.05 绝经年龄(岁)Menopause at(year) 48.4±4.5 48.7±3.9 48.6±4.1 0.05 体重指数 BMI 18.3±8.3 17

20、.3±6.3 17.8±7.4 0.05 病程(年) Duration(year) 25.1±3.0 24.4±3.2 24.7±3.1 0.05 骨折情况例(%)Fracture conditions 5.2±6.0 4.8±4.7 5.1±5.4 0.05 BMD(mg/cm2) 14(48.3) 10(28.6) 24(37.5) 0.05 L2-4 758.1±169.0 818.1±90.4 805.6±105.3 0.05 Neck 622.0±86.5 661.

21、4±83.8 644.7±84.7 0.05 Wards 449.1±98.0 505.0±121.2 480.0±110.7 0.05 Troch 550.4±91.7 579.5±96.4 566.0±94.5 0.05 注：P：益钙宁组与对照组比较 versus control group 表2 益钙宁治疗组与对照组病人用药前的骨生化指标测定值 Tab 2 Pre-treatment values of biochemical indices of bone of patients in ECT+Ca gro

22、up and Ca group ECT+Ca组 ECT+Ca group Ca组 Ca group 总计 Total P 血ca(mmol/L) Blood Ca 2.3±0.2 2.2±0.1 2.4±0.1(94) 0.05 血ca(mmol/L) Blood P 1.1±0.2 1.1±0.1 1.0±0.2(94) 0.05 血ALP(IU/L) Blood ALP 75.1±26.1* 78.3±22.0* 42.6±15.6(94) 0.05 血BGP(ng/ml) Blood BGP 7.6

23、±4.1 7.5±3.7 8.3±2.2(54) 0.05 血TRAP(IU/L) Blood TRAP 7.2±1.8 7.1±2.2 7.2±1.9(167) 0.05 血CT(pg/ml) Blood CT 19.1±21.8* 20.8±17.6* 28.2±7.1(193) 0.05 血PTH(ng/dl) Blood PTH 8.9±7.1 8.1±7.4 10.3±7.6(160) 0.05 血25(OH)D3(ng/ml)Blood 25(OH)D3 9.1&

24、#177;4.3* 8.7±7.6* 16.2±4.6(94) 0.05 尿HYP/Cr(mol/mmol) Urine HYP/Cr 65.9±48.9* 50.3±17.2* 21.0±11.4(28) 0.05 注：P：益钙宁组与对照组比较 versus control group；与正常值相比较 versus normal values,*P0.001 表3 益钙宁治疗组和对照组BMD在治疗前后改变率的比较 Tab 3 Cornparison of BMD changes (%) between patients of ECT+ca g

25、roup and Ca group before and after treatment(mean±SE) L2-4 Neck Wards Troch ECT+Ca组 ECT+Ca group 24W(29) 3.8±1.3* 2.4±1.2 2.7±2.1* 1.9±1.1 48W(26) 4.4±1.5 4.4±1.2* 5.0±2.2* 3.6±1.4 72W(12) 5.2±1.8* 6.2±2.3* 5.9±3.1 4.5±1.2* Ca组 Ca grou

26、p 24W(35) 1.1±0.6 0.4±0.9 -2.4±1.5 0.5±0.9 48W(35) 1.0±0.7 0.1±0.7 -0.3±1.5 0.9±1.1 72W(15) -0.1±1.0 0.5±1.6 0.4±2.5 0.5±1.2 注：益钙宁治疗组与对照组比较 versus control group,*P0.05,*P0.01,*P0.001 表4 骨转换指标在治疗前后改变率的比较 Tab 4 Comparison of changes (%) in bo

27、ne turnover indices between patients of ECT+Ca group and Ca group before and after treatment(mean±SE) 血ALP Blood ALP 血BGP Blood BGP 血TRAP Blood TRAP 尿HYP/Cr Wrine HYP/Cr ECT+Ca组 ECT+Ca group 24W(29) 11.3±5.1 57.3±17.3* -5.7±6.6* -21.3±8.7* 48W(26) 34.4±17.8 42.0±22

28、.2 -10.6±6.7* -5.6±14.2* 72W(12) 25.5±10.9 44.5±30.4 -5.7±9.7* -9.5±12.5* Ca组 Ca group 24W(35) 3.3±3.4 15.2±8.9 17.3±8.8 55.1±15.2 48W(35) 10.0±5.8 24.0±15.9 16.5±9.9 37.7±12.8 72W(15) 17.6±9.2 40.6±21.7 18.7±6.9 55

29、.9±10.2 注：益钙宁治疗组与对照组比较 versus control group,*P0.05,*P0.01,*P0.001 三、两组病人骨转换指标改变的比较(详见表4) 代表骨形成的指标血ALP水平于治疗24周、48周和72周时与0周比较其增高率在A组与B组间无明 显差别。但血BGP水平于治疗24周时A组呈现增高的改变率，较B组同期有显著差别。A组48周和72 周时的增高率与24周之间无显著差异，与B组同期比较亦无明显差别。代表骨吸收的指标血TRA P和尿HYP/Cr比值于治疗24周、48周和72周时与0周比较，A组呈现降低的改变，而B组同期与治疗前 比较，未见有下降，A组与

30、B组比较有显著差异。 四、益钙宁的安全性监测 两组受试者在治疗前和治疗24周、48周及72周分别测定血常规、尿常规、肝和肾功能，均未 见异常变化。不良反应：益钙宁加钙剂治疗组有5例共10例次出现恶心(4例次)、头痛(2例次)、 头晕(1例次)、注射益钙宁后短暂脸或手潮红和热感(3例次)。其中有2例因头痛和恶心而中止用 药退出治疗，其余3例上述副作用均自行减轻或消失，未影响治疗。钙剂治疗组出现不良反应 有6例，共6例次，胃部不适和腹胀4例、口干和头晕各1例。 益钙宁组退出治疗共4例。因不良反应者2例，因住家搬迁和非医疗原因者2例。 讨 论 目前在防治骨质疏松的许多药物中，有些国家选用降钙素占治疗

31、药物的50%。益钙宁作为CT 的衍生物自70年代末期开始研制成功并用于临床，已在许多国家被广泛的应用。 益钙宁具有快速和良好的缓解骨痛的作用已被学者们公认，文献报告降钙素可使中枢痛阈 提高，此与内啡肽水平增高有关。本文研究了绝经后骨质疏松妇女接受益钙宁+钙剂治疗48 周至72周的效果，同时设立单服钙剂为对照组。两组妇女治疗前的基本情况相匹配，有可比性 ；两组间的BMD在L2-4、股骨颈与大转子部位都无明显差别，仅Wards三角区的BMD值在A组较低。 治疗效果的观察主要是椎体BMD的改变，股骨近端BMD的变化和对骨转换指标的影响三个方面 。L2-4BMD与治疗前比较的改变在A组于24周即开始增

32、加，48周和72周时效果持续，与B组比较均有 明显的差别。其次，股骨近端BMD与治疗前相比较的在两组之间的显著差别，于股骨颈和大转 子都出现较晚，A组股骨颈的增高率见于48周和72周，大转子仅见于72周。B组Wards三角区的BMD于 治疗24周和48周时与治疗前比较有下降的趋势，而A组该部位出现上升的趋势，因此两组比较有 显著差别，可见A组Wards三角区的BMD能被保持且略有升高。以上结果说明A组病人经益钙宁+钙剂 治疗可使L2-4和股骨近端BMD有所增加，用药24周即起效，48周或/和72周时仍持续保持。而单纯服 钙剂的B组，四个部位的BMD与治疗前比较均未见显著变化。通常妇女在绝经前即

33、开始有骨量丢 失，绝经后58年内骨量丢失快速，约每年下降2%3%或更多，以后丢失速率减缓。B组病人在 服钙剂观察4872周期间，BMD未见明显下降，与治疗前比较无显著差别。其原因之一可能是北 方妇女钙摄入量较低，仅日300400mg，因此，补钙起到了预防骨量丢失的作用；另一个可能是 本组病人平均年龄66.3岁、平均绝经年限17.8年，多数病人处于骨量丢失缓慢期，前一种解释似 乎可能性更大，但还需进一步探讨。A组与B组相比较，充分提示益钙宁和钙剂一起治疗可有效 的保持骨量，甚至有增加骨量的作用。迄今，国外只见日本两项关于益钙宁临床应用的报道 ，Fujita等1990年报道益钙宁治疗原发性骨质疏松

34、症219例，疗程26周，可见掌骨和桡骨骨密度有 增加6；Orimo等1996年报道益钙宁治疗45例，共24周，只测试了腰椎一处骨密度，见增高1.87 %，而对照组42例则降低0.61%，两组间有显著差别7。本研究与日本报导的两组相比，不仅 观察治疗时间长，而且观察的骨密度部位多，为目前国际首家报道益钙宁对髋骨骨密度的影 响。 绝经后妇女骨形成和骨吸收失偶联，骨吸收的增加更为明显，有骨转换的增加。骨转换的 生化指标近年有快速发展，学者们都认为骨转换的生化标志物可衡量和判断药物干预治疗的 短期效果。本文测定了反映成骨细胞活性的血ALP和BGP水平和反映骨吸收状态的血TRAP和尿HYP/C r比值，其结果是血ALP水平明显高于正常，尿HYP/Cr比值均显著高于正常，支持本组骨质疏松妇 女在治疗前存在骨转换的加速。A组经治疗24周见血BGP水平改变与B组的对应值比较有显著升高 ，但48周和72周未见两组间有差异。血TRAP水平和尿HYP/Cr比值的改变于A组治疗24周、48周和72周 均呈现下降，而B组均未见