甲状旁腺功能减退症的定义为甲状旁腺激素（PTH）分泌或作用受损或不足，由于低钙血症、高磷血症和高钙尿症而导致各种并发症。全球慢性甲状旁腺功能减退症的患病率在每 10 万人中有 6.4 至 37 人之间。慢性甲状旁腺功能减退症的发病率约为每年每 10 万人中有 0.8 - 2.3 人。甲状旁腺功能减退症严重影响患者的生活质量。治疗甲状旁腺功能减退症患者及其并发症的医疗成本很高，因为这些患者经常需要住院和频繁前往急诊室，以处理低钙血症或以及甲状旁腺功能减退症的并发症。

传统上，甲状旁腺功能减退症采用钙和活性维生素 D 进行治疗。这些治疗方法可以纠正低钙血症；然而，它们会加重高钙尿症和高磷血症。这除了可能增加甲状旁腺功能减退症的其他并发症外，还可能潜在地增加肾钙质沉着症、肾结石和慢性肾脏病的长期并发症。现在可以使用帕洛佩替瑞林进行 PTH 替代疗法，作为传统疗法的替代方案。评估 PTH（1 - 34）（特立帕肽，PTH 完整分子的前 34 个氨基酸组成的活性片段）的研究表明，它可以实现血钙正常。然而，由于特立帕肽的半衰期仅为 1 小时，需要每日多次给药或皮下输注才能降低尿钙水平。PTH（1 - 84）的半衰期较长，为 3 小时，能够使甲状旁腺功能减退症患者实现血钙正常，并减轻服药负担。然而，与传统疗法相比，PTH（1 - 84）并未被证明能降低尿钙水平。帕洛佩替瑞林的半衰期为 60 小时，已被证明在甲状旁腺功能减退症患者中每日给药一次，即可实现血钙正常、降低血清磷水平和降低尿钙水平。新兴疗法包括长效 PTH 受体类似物（依内博帕肽），目前正处于 III 期临床试验阶段；以及针对 1 型常染色体显性低钙血症（ADH1）的钙敏感受体调节剂（恩卡雷特）疗法，也处于 III 期临床试验阶段。一种长效的每周一次的 PTH 肽前药正在进行 II 期临床试验评估；此外，一种新型口服小分子 PTH1 受体激动剂正在进行 I 期临床试验评估；还有一种口服 PTH 分子也在评估中。

低钙血症是大多数甲状旁腺功能减退症患者的主要表现，其定义为在血清完整 PTH 水平检测不到、较低或不适当正常的情况下，血清钙水平（离子钙或校正白蛋白后的总血清钙水平）降低。甲状旁腺功能减退症的潜在病因主要分为两大类：术后和非术后。术后甲状旁腺功能减退症的病因占所有甲状旁腺功能减退症病例的 75 - 80%，非手术原因约占所有病例的 20 - 25%。大多数术后甲状旁腺功能减退症患者会康复。如果患者校正白蛋白后的总血清钙水平和 PTH 水平在手术后 1 个月内恢复正常，则被认为患有术后即刻甲状旁腺功能减退症。如果患者在术后 1 个月后仍因持续低钙血症需要补充治疗，则被认为患有持续性甲状旁腺功能减退症。如果低钙血症在手术后 1 年以上仍持续存在，则诊断为慢性甲状旁腺功能减退症。

由于对甲状旁腺功能减退症的定义以及甲状旁腺功能减退症监测参数和治疗目标的实践存在差异，文献中关于暂时性和永久性疾病的患病率有很大不同。在本综述中，我们采用了基于 2022 年国际甲状旁腺功能减退症指南的术后即刻甲状旁腺功能减退症、持续性甲状旁腺功能减退症和慢性甲状旁腺功能减退症的定义。手术是甲状旁腺功能减退症最常见的原因，尤其是涉及甲状腺、甲状旁腺或其他广泛颈部解剖的手术。发生术后甲状旁腺功能减退症的风险因素包括术前维生素 D 缺乏、格雷夫斯病和意外甲状旁腺切除术。与未发生意外甲状旁腺切除术的患者相比，意外甲状旁腺切除术显著增加了暂时性和慢性甲状旁腺功能减退症的风险。意外甲状旁腺切除术的风险因素包括中央颈部淋巴结清扫、再次手术、恶性肿瘤和全甲状腺切除术。2021 年在美国进行的一项研究表明，甲状腺切除术经验更丰富的外科医生意外甲状旁腺切除术的发生率较低。术后甲状旁腺功能减退症的其他风险因素见BOX 1。

BOX 1 术后甲状旁腺功能减退症的风险因素

非手术原因导致的甲状旁腺功能减退症有多种病因，包括自身免疫性疾病、遗传因素、浸润性疾病、矿物质沉积或由于血清镁水平异常导致的疾病，镁过多或缺乏都会导致甲状旁腺功能减退症。

在非手术原因导致的甲状旁腺功能减退症的各种病因中，自身免疫性病因最为常见。自身免疫性甲状旁腺功能减退症可单独发生，也可作为综合征的一部分。AIRE 基因突变会导致 1 型自身免疫性多内分泌综合征（[APS1；也称为自身免疫性多内分泌病 - 念珠菌病 - 外胚层发育不良（APECED）]。APS1的主要特征包括肾上腺功能不全、甲状旁腺功能减退症和黏膜皮肤念珠菌病。至少 80% 的 APS1 患者患有甲状旁腺功能减退症。APS1 的其他特征（比甲状旁腺功能减退症少见）见参考文献。在 APS1 中，存在针对甲状旁腺表达抗原 NALP5（NACHT 富含亮氨酸重复蛋白 5）的抗体，且与甲状旁腺功能减退症相关。几乎所有患者都存在针对 I 型干扰素（即 IFNω 和IFNα 亚型）的自身抗体。如果患者表现出 APS1 的至少两个主要特征：慢性黏膜皮肤念珠菌病、肾上腺功能不全或甲状旁腺功能减退症，建议进行 AIRE 基因突变的基因检测。如果患者出现疾病的其他至少一个特征（补充BOX 1），检测 I 型干扰素自身抗体是第一步。如果无法进行干扰素检测，临床医生应进行基因检测。AIRE基因测序证实双等位基因突变表明患有 APS1，显性负突变表明患有非经典 APS1。检测出 I 型干扰素抗体但无AIRE 基因突变证据的患者，需要进行影像学检查以排除胸腺瘤，并进行潜在 RAG 基因突变的基因测序，因为这些情况也与这些抗体的存在有关。抗体和 AIRE 基因突变检测均为阴性的患者被归类为患有 “APS1 样” 综合征。

单独发生的自身免疫性甲状旁腺功能减退症的病因包括存在针对钙敏感受体（CaSR）的激活抗体，导致 PTH 分泌减少。目前，CaSR 抗体尚无金标准检测方法，这使得确定其在自身免疫性甲状旁腺功能减退症病例中的患病率具有挑战性。

遗传病因可分为两大类：综合征型和非综合征型（表 1）。综合征型甲状旁腺功能减退症包括迪格奥尔格综合征（DGS）、眼耳脊椎综合征（CHARGE）、甲状旁腺功能减退 - 耳聋 - 肾发育异常（HDR）综合征和肯尼- 卡菲综合征。

表 1 | 甲状旁腺功能减退症的重要遗传病因

22q11.2染色体位点的缺失会导致咽囊发育缺陷，进而引发 DGS，除了甲状旁腺功能减退症外，还伴有多种免疫、心脏、肾脏和发育异常。大约 60% 的 DGS 患者在一生中会发生甲状旁腺功能减退症。低钙血症可能是导致 DGS 诊断的首个症状。22q11.2 染色体的杂合缺失占 DGS 病例的 80% 以上，其中大多数是由于新发缺失突变。位于 22q11.2 染色体 DGS 区域的 TBX1 基因在胚胎发育过程中对咽器的发育起着关键作用。TBX1 基因突变与 DGS 患者的发育异常有关。22q11.2 区域（包括 TBX1）的缺失和突变的可变表达，解释了这些患者表型的差异。

CHARGE是一种常染色体显性遗传疾病，由 7q21.11（SEMA3E）和8q12.2（CHD7）染色体位点的基因突变引起，与低钙血症和甲状旁腺功能减退症有关。HDR 综合征是由 GATA3 基因的杂合突变引起的。GATA3 属于一个包含六个转录因子的家族，在耳朵、甲状旁腺和肾脏中表达。因此，该基因突变会导致 HDR 综合征的经典三联征：感音神经性听力损失、甲状旁腺功能减退症和肾发育异常。肯尼- 卡菲综合征有两种不同的表型：1 型，也称为桑贾德 - 萨卡蒂综合征；2 型。1 型肯尼 - 卡菲综合征是一种常染色体隐性遗传病，会导致编码 TBCE 的基因突变，TBCE 蛋白可能在甲状旁腺功能中发挥作用。ADH1 是甲状旁腺功能减退症的另一种遗传病因。这种疾病是由于编码 CaSR 的 CASR 基因发生激活（功能获得性）突变引起的，影响在肾脏和甲状旁腺中表达最为显著的CaSRs。CASR 基因的激活突变会增加甲状旁腺和肾脏中CaSR 对钙的敏感性。在甲状旁腺中，这种敏感性的增加会导致钙 - PTH 曲线发生偏移，使得在较低钙浓度下 PTH 分泌减少，与非 ADH1 个体相比，导致低钙血症和低水平的 PTH。图 1 总结了正常 CaSR 的生理学机制。图 2 显示了 ADH1 对 PTH 分泌相对于血清钙水平的影响，通过钙 - PTH 曲线反映出来。由于肾脏中的 CaSR 也高度敏感，在较低血清钙水平下尿钙流失增加，进一步加重了低钙血症。在 ADH1 中，肾脏镁的流失也增加，除了低钙血症、低或不适当正常的 PTH 水平、高磷血症和高钙尿症外，通常还存在低镁血症。甲状旁腺功能减退症的其他遗传病因总结在表 1 中。

图 1 甲状旁腺主细胞生理学

钙与钙敏感受体（CaSR）结合，CaSR 是一种与异源三聚体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G 蛋白）Gq/11 和 Gi/o 结合的 G 蛋白偶联受体。与 CaSR 结合的钙激活 Gi/o，导致腺苷酸环化酶抑制。这种结合减少了 cAMP 的产生，阻止蛋白激酶 A（PKA）的激活，从而减少甲状旁腺激素（PTH）的合成和分泌。CaSR 的激活还激活 Gq/11，通过磷脂酶 C（PLC）将磷脂酰肌醇 4,5 - 二磷酸（PIP2）裂解为二酰甘油（DAG）和肌醇 1,4,5 - 三磷酸（IP3）。IP3 与内质网上的受体结合，导致细胞内钙浓度增加，随后抑制 PTH 的合成和分泌。DAG 激活蛋白激酶 C（PKC），进而激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。MAPK 通路的激活也会导致细胞内钙浓度增加，抑制 PTH 的合成和分泌。

图 2 ADH1 对 PTH 分泌的影响

钙 - 甲状旁腺激素（PTH）分泌曲线显示了 PTH 分泌如何随血液中钙水平的变化而变化。正常情况下，当钙水平升高时，钙敏感受体（CaSR）的激活会减少 PTH 分泌，反之亦然。在 1 型常染色体显性低钙血症（ADH1）中，编码 CaSR 的基因（CASR）发生激活突变，导致 CaSR 对钙的敏感性增加，即便钙水平处于正常范围，也会抑制 PTH 分泌。这使得血清钙 - PTH 分泌曲线向左偏移，与健康个体相比，ADH1 患者触发 PTH 分泌减少所需的钙浓度更低。在肾脏中，该曲线同样向左偏移，因为 CaSR 对血清钙浓度的变化更为敏感，与非 ADH1 个体相比，ADH1 患者的尿钙流失增加。钙敏感受体调节剂可使 CaSR 对钙的敏感性恢复正常，促使曲线向正常状态偏移。通过这一机制，钙敏感受体调节剂能够提高 ADH1 患者的血清 PTH 水平，并减少尿钙流失。

浸润性疾病很少会导致甲状旁腺功能减退症。这类疾病包括铁沉积，如血色素沉着症中所见。血色素沉着症是一种遗传性疾病，其特征是各种器官（包括甲状旁腺）中的铁沉积增加，进而导致甲状旁腺功能障碍。威尔逊病会因铜浸润并破坏甲状旁腺组织而引发甲状旁腺功能减退症。转移性癌症可通过肿瘤细胞浸润甲状旁腺导致甲状旁腺功能减退症。此外，肉芽肿性疾病，如结节病、淀粉样变性，以及艾滋病患者中炎性细胞对甲状旁腺的侵袭，也可能导致甲状旁腺功能减退症。

与甲状旁腺功能减退症相关的药物包括抗 PD1 免疫检查点抑制剂，如纳武单抗，它可导致产生针对 CaSR 的激活自身抗体。左旋天冬酰胺酶用于治疗白血病，可能会造成甲状旁腺损伤。高剂量的外照射和放射性碘也与甲状旁腺破坏及甲状旁腺功能减退症有关，不过这种情况较为罕见。镁可通过多种机制影响 PTH 的合成、分泌以及钙稳态。由于镁是腺苷酸环化酶的辅助因子，血清镁水平过低会导致组织对 PTH 的作用产生抵抗。血清镁水平过高则会激活 CaSR，减少 PTH 的合成和分泌。

功能性甲状旁腺功能减退症指的是与镁过量或缺乏相关的甲状旁腺功能减退症。低镁血症可继发于镁摄入减少、肠道吸收减少、流失增加或重新分布。在胃肠道系统层面，镁摄入不足的患者、胰腺炎患者或使用质子泵抑制剂的患者可能会出现低镁血症。在肾脏层面，导致肾脏镁流失的药物包括噻嗪类利尿剂、抗生素（氨基糖苷类、两性霉素 B、膦甲酸钠和喷他脒），以及多种化疗和免疫抑制药物。

遗传性镁稳态失调疾病可导致甲状旁腺功能减退症和低钙血症。低镁血症伴继发性低钙血症是一种常染色体隐性遗传病，由 TRPM6 基因突变引起，该基因参与肠道和肾脏中镁离子通道的形成。这种突变会导致肠道对镁的吸收减少，以及肾脏对镁的重吸收受损。该病症与低钙血症和甲状旁腺功能减退症相关。低镁血症伴继发性低钙血症可能会使患者出现癫痫、手足抽搐或肌肉痉挛等神经系统并发症。其他遗传性低镁血症病因的详细列表见参考文献。长期使用质子泵抑制剂是一种常见的获得性低镁血症病因，它会抑制胃肠道对镁的吸收。

烧伤相关损伤的儿科患者可能会产生强烈的炎症反应，通过未知机制导致甲状旁腺 CaSR 上调，进而引发甲状旁腺功能减退症。这些患者入院时血钙水平通常较低，但在烧伤损伤 6 个月后可恢复至正常范围。这些儿童还可能出现严重的镁缺乏。胎儿在子宫内暴露于母亲的高钙血症（例如母亲患有原发性甲状旁腺功能亢进症的情况下），有患甲状旁腺功能减退症和出生后低钙血症的风险。婴儿出现暂时性甲状旁腺功能减退症可能是由于母亲患有糖尿病。与非糖尿病母亲相比，糖尿病母亲的尿糖增加，这可能导致母亲和婴儿出现低镁血症，进而引发功能性甲状旁腺功能减退症。婴儿永久性甲状旁腺功能减退症也可能在存在遗传性镁代谢紊乱或甲状旁腺功能减退症的遗传病因时发生（表1）。

对于没有颈部手术史的甲状旁腺功能减退症患者，应仔细排查可能的非手术病因。应详细询问家族病史，需注意的是，由于新发基因突变也可能导致甲状旁腺功能减退症，因此家族史可能呈阴性。全面的病史采集和体格检查对于判断甲状旁腺功能减退症是综合征型还是非综合征型至关重要，随后可通过评估相应的基因检测组合来确定潜在的遗传病因。如果怀疑存在遗传病因，患者及其家庭成员应接受基因检测。

甲状旁腺功能减退症的诊断依据是，根据第二届国际特别工作组的专家共识，在至少相隔 2 周的两次不同时间检测中，确认存在低钙血症，且同时伴有检测不到、较低或不适当正常的PTH 水平。基于临床经验，本综述的作者建议，对于出现甲状旁腺功能减退症严重症状（例如癫痫发作或心律失常）且需要紧急治疗，同时伴有低钙血症和低 PTH 水平的患者，应按疑似甲状旁腺功能减退症进行治疗。待患者病情稳定后，可再次在至少相隔 2 周的两次不同时间检测血清钙和 PTH 水平，以确诊该疾病。图 3 展示了确定甲状旁腺功能减退症潜在遗传病因的流程。

图 3 确定甲状旁腺功能减退症遗传病因的流程

如果考虑甲状旁腺功能减退症存在遗传病因，临床医生应判断其是综合征型还是非综合征型。准确的病史采集和体格检查有助于区分这两种遗传病因类型，并通过适当的基因检测组合（如自身免疫性多内分泌病 - 念珠菌病 - 外胚层发育不良（APECED）相关检测），进一步引导临床医生找出具体的基因异常。ADH：常染色体显性低钙血症；CHARGE：眼耳脊椎综合征；HDR：甲状旁腺功能减退 - 耳聋 - 肾发育异常；KSS：卡恩斯 - 塞尔综合征；MELAS：线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征；MTPD：线粒体三功能蛋白缺乏综合征；PTH：甲状旁腺激素。

甲状旁腺功能减退症的其他生化表现包括血清磷酸盐水平处于高正常或高水平、1,25 - 二羟基维生素 D 水平较低以及高钙尿症。当离子钙水平较低，或校正白蛋白后的钙水平低于正常参考范围时，可确认存在低钙血症。对于术后患者，若同时存在低钙血症和低或不适当正常的 PTH 水平，则可确诊为甲状旁腺功能减退症。大多数术后甲状旁腺功能减退症患者会康复，不会发展为慢性甲状旁腺功能减退症。如果患者在手术后 12 个月以上仍持续被诊断为甲状旁腺功能减退症，则被认为患有慢性甲状旁腺功能减退症。区分暂时性和慢性甲状旁腺功能减退症非常重要，这有助于预防对暂时性疾病患者过度治疗所带来的并发症，并识别出那些可能需要长期治疗的慢性疾病患者。

国际甲状旁腺功能减退症特别工作组建议，在颈部手术后 12 个月确认是否患有术后慢性甲状旁腺功能减退症。该工作组将术后即刻甲状旁腺功能减退症定义为校正白蛋白后的血清钙水平 <2 mmol/d（8.0 mg/dl），无论是否出现症状，且发生在手术后 1 个月内。大约 70%-80% 的患者在手术后 1 个月甲状旁腺功能会恢复。国际特别工作组对评估全甲状腺切除术后使用 PTH 和 / 或钙来预测慢性甲状旁腺功能减退症的研究进行了系统回顾和荟萃分析。全甲状腺切除术后12 - 24 小时测量血清 PTH 水平，在预测永久性甲状旁腺功能减退症方面，比测量血清钙水平具有更高的敏感性和特异性。血清 PTH 水平> 10 pg/ml（1.05 pmol/l）几乎可以排除发生永久性甲状旁腺功能减退症的风险，而血清 PTH 水平 < 10 pg/ml（1.05 pmol/l）则表明发生永久性甲状旁腺功能减退症的可能性较高，尽管这种风险仍低于 50%。血清 PTH 水平 < 10 pg/ml 的个体需要持续监测和治疗，以预防低钙血症。术后 1 个月因完整 PTH 水平持续较低或检测不到而需要补充治疗的患者，被认为患有持续性术后甲状旁腺功能减退症。他们在术后 1 年甲状旁腺功能恢复的概率为 75%。1 年后甲状旁腺功能恢复的可能性为 10 - 15%。

PTH水平不足会导致多系统并发症，影响肾脏、骨骼、心血管、眼科和神经系统，同时感染风险也会增加。与非甲状旁腺功能减退症患者相比，非手术原因导致的甲状旁腺功能减退症患者更有可能发展为慢性肾脏病 4 期和 5 期。丹麦的一项研究指出，当血清钙和磷酸盐乘积升高时，甲状旁腺功能减退症患者患肾脏疾病的风险会增加。加拿大国家甲状旁腺功能减退症登记处也有类似发现。国际甲状旁腺功能减退症特别工作组进行的系统回顾证实，与甲状旁腺功能正常的患者相比，甲状旁腺功能减退症患者发生肾功能不全的风险增加 3 - 4 倍。他们还估计，慢性甲状旁腺功能减退症患者中肾钙质沉着症和 / 或肾结石的患病率为 15%，肾功能不全的患病率为 12%。德国的一项研究报告称，与普通人群相比，慢性甲状旁腺功能减退症患者肾功能受损的患病率更高，且这一情况与是否存在可见的肾脏钙化无关。

即使甲状旁腺功能减退症患者的代谢得到充分控制，仍可能出现肾脏并发症，尽管与代谢控制不佳的患者相比，程度会较轻。高钙尿症是肾钙质沉着症、肾结石和慢性肾脏病的风险因素。在骨骼方面，低血清 PTH 水平会导致皮质骨和松质骨的骨骼微结构异常。甲状旁腺功能减退症患者的骨重塑和骨形成速率降低。目前尚无前瞻性数据证实甲状旁腺功能减退症对骨折风险的影响。病例对照研究表明，接受传统治疗的甲状旁腺功能减退症患者与普通人群的总体骨折率没有差异。接受传统治疗的非手术原因导致的甲状旁腺功能减退症患者上肢骨折风险增加，与对照组相比，风险比为 1.94（95% 置信区间 1.31 - 2.85）。接受传统治疗的术后甲状旁腺功能减退症患者上肢骨折风险比普通人群降低，风险比为 0.69（95% 置信区间 0.49 - 0.97 ）。一项荟萃分析报告称，非手术原因导致的甲状旁腺功能减退症患者发生椎体骨折的风险增加，但术后甲状旁腺功能减退症患者则没有。

加拿大国家甲状旁腺功能减退症登记处进行了一项前瞻性研究，招募了 101 名成年甲状旁腺功能减退症患者，其中 83 名（82%）为女性，18 名（18%）为男性。在这项研究的女性患者中，42%（n = 35）为绝经前女性，58%（n = 48）为绝经后女性。该研究人群的骨骼健康数据已作为会议摘要发布，但这些结果尚未在同行评审的期刊文章中发表。骨质疏松症的定义是在三个骨骼部位（腰椎、全髋和股骨颈或 1/3 桡骨部位）中任何一个部位的 T 值小于等于 - 2.5。在这项研究中，48 名绝经后女性中有 15 名（31.3%，n = 48）以及 9 名 50 岁及以上男性中有 2 名（22.2%，n = 9）被诊断为骨质疏松症。T 值是指患者的骨矿物质密度（BMD）与健康年轻成人参考人群的平均 BMD 相比，高于或低于的标准差数量。

在该研究中，35% 的绝经后女性通过 BMD 标准或既往脆性骨折被诊断为骨质疏松症。在这项研究中，33.3% 的 50 岁以上男性通过BMD 标准或脆性骨折被诊断为骨质疏松症。这项前瞻性队列研究的基线结果表明，慢性甲状旁腺功能减退症的绝经后女性存在显著的骨骼脆弱性，表现为低 BMD、骨质疏松症和骨折的比例高于预期。同样，很大比例的 50 岁以上男性通过 BMD 标准或既往脆性骨折被诊断为骨质疏松症。这些发现表明，对于患有慢性甲状旁腺功能减退症的绝经后女性和 50 岁以上男性，密切监测骨骼健康是必要的。此前在意大利和巴西进行的研究表明，与年龄匹配的健康对照个体相比，术后甲状旁腺功能减退症的绝经后女性发生椎体骨折的风险更高。还需要进一步研究来评估甲状旁腺功能减退症对骨强度和骨骼脆弱性的影响。

低钙血症还可能导致心脏传导异常和心律失常，引发获得性长 QT 综合征，即心室动作电位持续时间延长，可导致室性心动过速等心律失常。低钙血症还可能导致心肌病和心力衰竭。丹麦登记处的研究数据显示，非手术原因导致的甲状旁腺功能减退症患者患任何心血管疾病的风险增加，包括缺血性心脏病、心律失常和中风。同样，韩国的一项研究报告称，与普通人群相比，非手术原因导致的甲状旁腺功能减退症患者因潜在的心律失常和心力衰竭而患心血管疾病的风险增加；然而，该研究并未发现这些患者中风风险增加。与血钙正常的对照个体相比，慢性甲状旁腺功能减退症患者患白内障的风险增加 2 - 4 倍。与未患该疾病的人相比，甲状旁腺功能减退症患者报告的神经精神疾病（如焦虑、抑郁和双相情感障碍）的发生率也更高。低钙血症会导致神经元兴奋性增加，从而增加癫痫发作和肌肉痉挛的风险。加拿大甲状旁腺功能减退症患者登记处报告称，15% 的术后甲状旁腺功能减退症患者和 37% 的非手术原因导致的甲状旁腺功能减退症患者存在基底节钙化。基底节钙化的临床意义还需要进一步评估。

最后，与甲状旁腺功能正常的个体相比，慢性甲状旁腺功能减退症患者（包括非手术和术后患者）的感染风险增加。其潜在病因被认为是钙信号缺失，而钙信号是关键免疫细胞群体（包括肥大细胞、T 细胞和自然杀伤细胞）发挥功能所必需的。术后甲状旁腺功能减退症患者患恶性肿瘤的风险与匹配的对照个体相比没有差异；然而，甲状旁腺功能减退症组患胃肠道癌症的风险较低。丹麦的一项全国性病例调查研究报告称，住院的非手术原因导致的甲状旁腺功能减退症患者与普通人群中匹配的对照个体相比，患恶性肿瘤的风险降低。

不同医生对甲状旁腺功能减退症患者的实验室检查值监测和影像学检查的做法差异很大。国际甲状旁腺功能减退症特别工作组进行了一项系统的现行实践调查，以提出针对这些患者的监测指南。值得注意的是，目前这方面的有力证据有限，他们的监测建议被评为低质量。对于病情相对稳定的慢性甲状旁腺功能减退症患者（由临床判断确定），该工作组建议每 3 - 12 个月评估血清肌酐水平、估算肾小球滤过率（eGFR）、钙水平（离子钙或校正白蛋白后的钙）、镁和磷酸盐水平。每 6 - 12 个月评估 25 - 羟基维生素 D 水平，每 6 - 24 个月评估24 小时尿肌酐和钙水平。对于病情不稳定的患者（即有症状的低钙血症和 / 或高钙血症、实验室检查值波动以及治疗方案变化），建议更频繁地进行这些检查的监测。在影像学检查方面，建议通过肾脏成像对肾结石和 / 或肾钙质沉着症进行基线评估。

甲状旁腺功能减退症的传统治疗方法是补充口服钙盐和活性维生素 D。传统疗法被推荐为甲状旁腺功能减退症患者的一线治疗方案。然而，传统疗法存在一些问题，比如血清钙水平波动、会进一步加重高磷血症和高钙尿症、服药负担重，而且服药方案繁琐。此外，传统疗法并未显示出能改善患者的生活质量。

口服钙补充剂可选用碳酸钙，其含有 40% 的元素钙；也可选用柠檬酸钙，含 21% 的元素钙。乳酸钙的元素钙含量仅 13%，葡萄糖酸钙仅 9%，由于钙含量较低，这些钙剂不推荐用于慢性甲状旁腺功能减退症的治疗。口服钙还能作为磷酸盐结合剂，有助于降低高磷血症。建议随餐服用口服碳酸钙补充剂，因为碳酸钙的吸收需要酸性环境，随餐服用可优化肠道对钙的吸收。而柠檬酸钙不需要胃酸就能吸收，可不随餐服用。

活性维生素 D（如骨化三醇或阿法骨化醇）能增强肠道对钙和磷酸盐的吸收。钙盐和活性维生素 D 对改善症状性低钙血症有一定作用。传统疗法的目的是缓解症状性低钙血症，使血清钙水平维持在略低于正常参考范围或处于正常参考范围的低限。但更激进的传统疗法虽然会提升血清钙水平，却也会增加尿钙和血清磷酸盐水平，进而可能提高甲状旁腺功能减退症长期并发症的发生风险。

因此，仔细监测钙（离子钙或校正白蛋白后的钙）、磷酸盐、尿钙和维生素 D 的水平十分关键，这样才能确保钙和活性维生素 D 的治疗剂量调整得当，最大程度降低长期并发症的风险。建议检测 25 - 羟基维生素 D 水平来评估维生素 D 的状态，保证其维持在正常范围（75 - 125 nmol/L）。国际甲状旁腺功能减退症特别工作组还提出，应使血清镁水平恢复正常，但这一建议未进行分级。麦角钙化醇（维生素 D2）或胆钙化醇（维生素 D3）可用于纠正 25 - 羟基维生素 D 不足的情况。

对于持续性高钙尿症患者，采用噻嗪类利尿剂联合低盐饮食，并密切监测血清钾和镁水平，可能会有所帮助。关于噻嗪类利尿剂对甲状旁腺功能减退症患者有益的证据，来自 1978 年的一项小型试点研究。但 2012 年对永久性甲状旁腺功能减退症患者的病历回顾显示，服用噻嗪类利尿剂的患者尿钙水平比未服用者更高。2024 年在欧洲内分泌大会上公布的一项观察性研究数据表明，与未接受噻嗪类利尿剂治疗的甲状旁腺功能减退症患者相比，接受治疗的患者尿钙水平显著降低。鉴于有关噻嗪类利尿剂疗效的数据存在矛盾，医生应根据临床判断评估其对每位患者的适用性。开始使用噻嗪类利尿剂的患者，需密切监测血压、血清镁和钾水平以及肾功能。同时，还应提醒患者，使用噻嗪类利尿剂会增加患某些皮肤癌的风险。1 型常染色体显性低钙血症（ADH1）或2 型常染色体显性低钙血症（ADH2）患者应避免使用噻嗪类利尿剂，因为这会进一步加重低镁血症。噻嗪类利尿剂也禁用于肾上腺功能不全的患者，而肾上腺功能不全是 1 型自身免疫性多内分泌综合征（APS1）的主要特征之一。

如前文所述，低镁血症会导致对 PTH 产生抵抗。应针对低镁血症的潜在病因进行纠正。根据 2023 年一篇关于低镁血症疾病综述的作者临床经验，严重症状性低镁血症患者需要静脉补充镁剂。无症状的低镁血症则可通过口服疗法纠正。口服镁剂时，缓释制剂（旨在长时间内以稳定、缓慢的速率释放药物）比其他制剂更具优势，因为它能使镁缓慢吸收，避免血清镁水平突然升高。氧化镁属于非缓释制剂，相比缓释制剂，更容易引起腹泻。口服制剂应从最低剂量开始，逐渐调整剂量，以避免腹泻，因为腹泻是镁剂补充的主要不良反应。

国际甲状旁腺功能减退症特别工作组在分级推荐中指出，传统疗法虽被推荐为甲状旁腺功能减退症患者的一线治疗方案，但对于持续性症状性低钙血症、高磷血症、高钙尿症、甲状旁腺功能减退症并发症、生活质量差，以及无法耐受大剂量钙和活性维生素 D 的患者，应考虑采用 PTH 替代疗法。

PTH 替代疗法

由于甲状旁腺功能减退症的传统疗法存在诸多问题，目前已有多项研究评估了完整的重组人 PTH（1 - 84）和 PTH（1 - 34）在甲状旁腺功能减退症患者中的应用。PTH（1 - 34）指的是 PTH 的生物活性肽片段（由 34 个氨基酸组成），PTH（1 - 84）则是 PTH 的全长蛋白质分子（由 84 个氨基酸组成）。

PTH（1 - 34）已在多种给药方式下进行了广泛研究。2021 年的一项研究表明，合成人 PTH（1 - 34）能维持血清钙正常水平，减少尿钙排泄，同时增加尿磷排泄。每日一次给药时，所需的 PTH 日剂量在统计学上显著高于每日两次注射。每日两次注射在维持 24 小时血钙正常方面比每日一次注射更有效。

在一项针对 14 名因 APECED 或 ADH1导致严重甲状旁腺功能减退症儿童的长期观察性研究中，PTH（1 - 34）每日皮下注射两次或三次。研究期间，参与者的平均身高增长速度、腰椎、全身和股骨颈的骨积累速度（即新骨量的积累速率）均处于正常水平，且与基线时接受传统治疗相比，尿钙排泄减少。在非手术性甲状旁腺功能减退症的儿童和年轻成人中，通过皮下胰岛素泵持续输注 PTH（1 - 34）与每日两次注射进行对比。结果显示，接受持续 PTH（1 - 34）治疗的患者，血清和尿钙水平波动小于每日两次注射的患者，且使用输注泵的患者所需的 PTH（1 - 34）剂量更低。在一项针对术后甲状旁腺功能减退症成年患者的研究中，接受持续泵注 PTH（1 - 34）与每日两次注射的患者也观察到了类似结果。但 PTH（1 - 34）的半衰期仅 1 小时，只有持续输注或每日多次给药才能发挥其最大疗效。PTH（1 - 34）已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗骨质疏松症，但未获批用于甲状旁腺功能减退症的治疗。

全长分子 PTH（1 - 84）的半衰期比PTH（1 - 34）长，为 3 小时，可每日给药一次。REPLACE 研究是一项针对成年甲状旁腺功能减退症患者的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期试验。在试验中，随着 PTH（1 - 84）剂量上调，传统疗法逐渐减量，若可能则停用，最终实现血钙正常。约 53% 接受 PTH（1 - 84）治疗的患者达到了主要终点，即在维持血钙正常的同时，口服钙剂和骨化三醇的剂量至少降低 50%。一项观察性研究对 24 名甲状旁腺功能减退症患者使用 PTH（1 - 84）长达 8 年，发现患者对口服钙剂和活性维生素 D 类似物的需求也有类似下降。接受 PTH（1 - 84）治疗的患者肾功能稳定，治疗期间钙磷乘积降低。但与传统疗法相比，接受 PTH（1 - 84）治疗的患者尿钙水平并未下降。长期观察数据显示，治疗早期腰椎骨密度（BMD）有所增加，治疗 4 年后趋于稳定。全髋部 BMD 在治疗几年后有所上升，股骨颈 BMD 保持稳定，而 1/3 桡骨BMD 则有所下降。这些结果与 PTH 对松质骨和皮质骨的作用一致。

2011年的一项随机、安慰剂对照试验在传统疗法的基础上加用 PTH（1 - 84），显著降低了研究参与者所需的钙剂和活性维生素 D 补充剂的中位剂量，同时不影响血钙正常水平。但该研究未显示血清磷酸盐水平或尿钙排泄有统计学意义的降低。一项 IV 期开放标签试验得出结论，长期使用 PTH（1 - 84）可使血清钙、磷酸盐、钙磷乘积和尿钙水平维持在正常参考范围内。在 III 期研究的 3 年扩展研究中，未观察到有统计学意义的骨量流失。39 名患者中有 4 名出现了与治疗相关的不良事件，包括上肢骨折、高钙血症、肾脏疾病和输尿管结石。PTH（1 - 84）已获 FDA 批准用于控制甲状旁腺功能减退症患者的低钙血症，但由于溶液中存在橡胶颗粒问题，其生产已暂停，并将于 2024 年底在全球停产。

2022年的一项荟萃分析比较了 PTH（1 - 34）和 PTH（1 - 84）治疗慢性甲状旁腺功能减退症的安全性和有效性。该研究报告称，除了 PTH（1 - 84）在降低总钙磷乘积方面更有效外，二者在大多数结局（生化指标、骨转换标志物、BMD、传统疗法的使用和生活质量）上并无统计学差异。两组治疗相关的不良事件均较少，包括高钙血症、恶心、便秘、头痛、注射部位反应和骨痛。

PTH（1 - 84）的多项试验一致表明，它有助于减少甲状旁腺功能减退症患者对钙剂和活性维生素 D 补充剂的剂量需求，甚至可停用这些补充剂，同时维持生化稳态。但目前尚无随机对照试验证据表明，与传统疗法相比，PTH（1 - 84）能降低尿钙水平。

帕洛佩替瑞林

帕洛佩替瑞林，也称为 TransConTM PTH，由 PTH（1 - 34）与聚乙二醇部分连接而成。在生理温度和 pH 条件下，连接部分会被裂解，释放出 PTH 分子，聚乙二醇部分经肾脏清除。这种对 PTH（1 - 34）的修饰使其半衰期延长至约 60 小时，能够持续释放活性 PTH。

在 II 期和 III 期试验中，帕洛佩替瑞林均实现了血钙正常：超过 90% 的参与者能够摆脱传统疗法，且与安慰剂相比，尿钙排泄和血清磷酸盐水平降低。PaTHway试验是一项 III 期试验，包括为期 26 周的双盲安慰剂对照阶段，84 名患者被随机分为两组，分别接受每日一次 18μg 的帕洛佩替瑞林或安慰剂，并同时接受传统疗法。之后是为期 182 周的开放标签扩展阶段。试验中调整帕洛佩替瑞林和传统疗法的剂量，以实现血钙正常并摆脱传统疗法。在该研究的第 26 周，接受帕洛佩替瑞林治疗的参与者中有 79%（61 名患者中的 48 名）达到了复合主要疗效终点，即校正白蛋白后的血清钙水平正常、摆脱传统疗法且在第 26 周前至少 4 周内研究药物剂量稳定，而接受安慰剂治疗的参与者中这一比例仅为 5%（21 名患者中的 1 名）。第 26 周时，接受帕洛佩替瑞林治疗的患者中有 93%（61 名患者中的 57 名）能够摆脱传统疗法。与安慰剂组相比，接受帕洛佩替瑞林治疗的患者尿钙排泄恢复正常，且从基线到第 26 周尿钙排泄减少更为显著。通过甲状旁腺功能减退症患者体验量表（HPES）各领域得分（所有 P < 0.01）和 36 项简短健康调查身体功能子量表得分（P = 0.0347）评估发现，接受帕洛佩替瑞林治疗的患者生活质量显著改善，这是该试验的一个关键次要终点。总体而言，帕洛佩替瑞林耐受性良好，不过部分患者确实出现了轻度或中度不良事件。帕洛佩替瑞林组的治疗相关不良事件包括注射部位反应（31.1%）、高钙血症（9.8%）和头痛（9.8%），未出现因研究药物相关原因而退出试验的情况。

对 III 期 PaTHway 试验第104 周数据的事后分析表明，接受帕洛佩替瑞林治疗与估算肾小球滤过率（eGFR）从基线平均增加 9.3 ml/min/1.73 m² 具有统计学意义，这表明帕洛佩替瑞林和停用传统疗法（活性维生素 D 和钙剂）可改善慢性甲状旁腺功能减退症患者的肾功能。肾功能改善的潜在机制还需进一步研究。

2024年，在欧洲钙化组织学会年会上公布了 II 期 PaTH Forward 试验的 3 年结果。该试验是一项为期 4 周的随机、双盲、安慰剂对照研究，之后为持续进行的开放标签扩展阶段。会议展示了开放标签扩展阶段至第 162 周的结果。

该研究在 4 周盲法阶段的主要终点是，达到以下所有标准的参与者比例：血清钙水平正常、无需使用活性维生素 D、每日口服钙剂补充量小于等于 1000mg，以及尿钙排泄正常（或比基线降低 50%）。在第 162 周时，57 名参与者中有 52 名（91%）摆脱了传统疗法。接受帕洛佩替瑞林治疗 162 周后，参与者的平均血清钙水平维持在正常范围内。接受帕洛佩替瑞林治疗 26 周内，24 小时平均尿钙排泄恢复正常，并在第 162 周内一直保持在正常范围内。治疗初期，由于骨重塑被激活，血清骨转换标志物水平升高，1 型胶原 C 末端肽（CTX）平均水平在第 12 周达到峰值，1 型前胶原 N 端前肽（P1NP）在第 26 周达到峰值，之后下降并在高于基线的新稳态水平保持稳定，直至第 162 周。162 周内，BMD T 值维持在正常范围内，治疗 26 周后趋于稳定。平均 Z 值从慢性甲状旁腺功能减退症特有的较高基线水平向年龄和性别匹配的正常水平下降，但直至第 162 周仍高于零。基线 BMD T 值和 Z 值越高，随时间推移 BMD 下降幅度越大。

2024年，在欧洲钙化组织学会年会上还公布了 III 期 PaTHway 试验讨论骨骼终点的 1 年数据。接受帕洛佩替瑞林治疗的参与者中，81% 达到了多组分疗效终点，95% 摆脱了传统疗法。所有患者基线时 T 值和 Z 值均升高，表明甲状旁腺功能减退症与高骨密度相关。接受帕洛佩替瑞林治疗的患者在最初26 周内 BMD 较基线有所下降，但在第 26 - 52 周趋于稳定。这些患者的骨转换标志物升高与 BMD 下降相关。第 26 周后，骨转换标志物向性别和绝经状态的正常参考范围下降，对应着至第 52 周 BMD 下降幅度减小，这与II 期 PaTH Forward 试验至第 110 周的结果相似。这些 52 周的结果反映出，随着帕洛佩替瑞林在甲状旁腺功能减退症治疗中的持续使用，骨骼状态逐渐向更接近年龄相关正常水平的新稳态转变。

帕洛佩替瑞林已被证明有效且耐受性良好，其长期疗效和安全性评估仍在进行中。帕洛佩替瑞林的推荐起始剂量为每日 18μg，并根据血钙水平进行调整。国际甲状旁腺功能减退症特别工作组对已完成的比较PTH 疗法（所有形式）与传统疗法的随机对照试验进行了系统回顾和荟萃分析。目前，帕洛佩替瑞林已获美国 FDA 和欧洲药品管理局（EMA）批准。关于帕洛佩替瑞林的长期数据仍在 II 期和 III 期临床试验中持续评估。

依内博帕肽

长效 PTH - 甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）类似物 AZP - 3601（依内博帕肽）已显示出在维持血清钙正常水平的同时，能够减少钙剂和活性维生素 D 治疗用量的功效。依内博帕肽是一种 36 个氨基酸的 PTH - PTHrP (1–36) 类似物，设计目的是使其对 PTH1 受体具有很强的亲和力。正如在动物研究和健康志愿者身上所观察到的，依内博帕肽具有较短的药代动力学特征，但药效学特征显示其组织半衰期长，与 PTH（1–34）和 PTH（1–84）相比，在给药 24 小时后仍能更好地改善血清钙水平。通过靶向 PTH 受体的 R0 构象，依内博帕肽在 G 蛋白介导的信号传导后仍能与 PTH 受体结合，这使得 G 蛋白介导的信号传导可以进行多个循环，从而对血清钙水平产生持续的药效学影响。这种机制与主要靶向 PTH1 受体 RG 构象的 PTH（1–34）形成对比。依内博帕肽通过每日一次注射给药。一项 I 期双盲、安慰剂对照试验的数据表明，与安慰剂相比，依内博帕肽能提高血清钙水平，且这种血钙升高的效果可持续 24 小时，药物对血清钙水平的影响呈剂量依赖性。一项依内博帕肽的开放标签 II 期研究评估了 28 名接受该药物治疗的患者。3 个月后，88% 的患者在维持血清钙水平在目标范围内的同时，摆脱了传统疗法。在治疗期间，这些患者的24 小时平均尿钙排泄减少约 50%，且在扩展阶段这些变化仍得以维持。患者的 eGFR 较基线平均增加 6 ml/min/1.73 m²。与基线相比，骨转换标志物升高，但仍处于健康个体年龄和性别调整后的正常范围内，这表明骨转换恢复到生理状态。至第 84 天，平均 BMD、T 值、Z 值和小梁骨评分保持稳定。未报告严重不良反应。依内博帕肽目前处于 III 期临床试验阶段，其最佳剂量正在评估中。

钙敏感受体调节剂

钙敏感受体调节剂是一类作为 CaSR 负变构调节剂的分子，可降低 CaSR 对细胞外钙的敏感性。这种敏感性的降低会使钙 - PTH 曲线向右移动，能够纠正存在于 ADH1 个体中的 CaSR 潜在激活突变。钙敏感受体调节剂通过抑制 CaSR 的活性，恢复 ADH1 患者的 PTH 合成和分泌，最终提高抑制 PTH 分泌所需的钙浓度。将钙 - PTH 曲线向右移动可使 PTH 的合成和分泌恢复正常，并且需要更高的血清钙浓度来减少 PTH 的合成和分泌。一种名为 NPSP795（也称为 SHP635）的钙敏感受体调节剂分子在一项针对 5 名患者的原理验证研究中进行了评估。与治疗前的基线水平相比，NPSP795 治疗导致 PTH 水平升高，并且在逐渐减少传统疗法剂量的整个过程中，离子钙水平保持稳定。在这项研究中，所有患者在睡前都补充了钙剂，以避免空腹时出现症状性低钙血症。NPSP795 的效果呈剂量依赖性。

2023年进行的一项开放标签 IIb 期研究，调查了口服钙敏感受体调节剂恩卡雷特对 13 名确诊为 ADH1 患者的影响。恩卡雷特是一种口服药物，每日服用两次，剂量会进一步调整以实现校正白蛋白后的钙正常水平。患者在服用恩卡雷特期间不使用活性维生素 D 或钙补充剂。患者被要求每天摄入至少 1000mg 的膳食钙，如果未达到该要求会提供补充剂。他们还接受胆钙化醇（维生素 D3）补充剂。在 24 周的时间里，接受恩卡雷特治疗的患者与基线相比，血钙水平正常，高钙尿症减轻，PTH 和 1,25 - 二羟基维生素D 水平升高，而磷酸盐水平下降。参与者中未观察到不良反应。恩卡雷特对骨密度的短期影响较小；然而，需要更长时间的研究来全面评估其对骨骼健康的影响。平均 eGFR 保持不变且在正常范围内。超声检查显示，肾钙质沉着症或肾结石的患病率和严重程度在研究期间没有变化。恩卡雷特目前处于 III 期临床试验阶段，正在作为 ADH1 患者的一种治疗选择进行评估。

其他新兴的 PTH 分子、PTH 类似物和PTH1 受体激动剂

一种新型的口服 PTH1 受体激动剂小分子正在开发用于治疗甲状旁腺功能减退症。这种分子在大鼠甲状腺甲状旁腺切除术（TPTx）模型中已证明能够使血清钙水平恢复正常，目前正在健康人类志愿者中进行 I 期研究。另一种口服 PTH 分子，由 PTH（1–34）与辅料水杨酸钠和大豆胰蛋白酶复合而成，正在进行评估。这种生化结构可防止 PTH（1–34）被消化系统破坏，并增加其通过肠道途径的吸收。一项开放标签的试点研究调查了每日四次口服 PTH，为期 16 周的治疗效果。该研究招募了 19 名患者，15 名完成了试验。结果显示，与基线相比，整个研究人群对补充钙剂的需求减少了 42%。甲状旁腺功能减退症患者的血清钙水平在研究期间保持在正常目标下限以上（>7.5mg/dl），血清磷酸盐水平在正常范围内。参与者的尿钙水平在研究过程中有所降低，但这一发现没有统计学意义。MBX 2109 是一种 PTH 肽前药，半衰期较长。该前药在两端都连接有脂肪酰基，在 N 端使 PTH（1–32）延长 2 个氨基酸，在 C 端延长 1 个氨基酸（形成一个 35 个氨基酸的分子）。这种经过脂肪酰化的前药半衰期为 184 - 213 小时，支持每周一次给药，目前正进入 II 期临床试验阶段。

由于怀孕期间钙和磷稳态的生理变化，甲状旁腺功能减退症在妊娠患者中的诊断和管理可能具有挑战性。这些生理变化会导致甲状旁腺功能减退症患者在孕期对活性维生素 D 和钙补充剂的剂量需求发生改变。妊娠会导致血管内血容量增加，从而降低血清白蛋白浓度。血清白蛋白浓度的下降与血清总钙水平的降低相关。因此，在怀孕期间需要评估和监测离子钙或校正白蛋白后的钙水平，而不是血清总钙水平。怀孕期间离子钙水平保持在普通人群的正常参考范围内。磷酸盐和 25 - 羟基维生素 D 水平在怀孕期间没有变化。PTHrP 水平在整个孕期逐渐升高，在足月时达到孕前正常水平的三倍。健康孕妇的PTHrP 来源包括胎盘和乳腺组织。这些 PTHrP 水平的变化会导致 1,25 - 二羟基维生素 D 水平上调。怀孕期间雌二醇水平升高进一步增加了 1,25 - 二羟基维生素 D 的水平。早在孕早期，1,25 - 二羟基维生素 D 水平就会增加两倍到三倍，并一直维持到足月，这使得胃肠道对钙和磷酸盐的吸收增加。血清钙水平的升高导致肾脏滤过的钙和尿钙排泄增加。在甲状旁腺功能正常的患者中，血清 PTH 水平在孕早期受到抑制，到足月时升高至正常范围的中值。对于甲状旁腺功能减退症患者，内源性 1,25 - 维生素 D 和PTHrP 的产生增加，可能会减少孕期对活性维生素 D 和钙补充剂的剂量需求。然而，由于胎儿骨骼也在发育，这些钙稳态的变化可能不足以满足甲状旁腺功能减退症孕妇在孕期的钙需求，可能需要增加钙和活性维生素 D 的剂量。正如孕期甲状旁腺功能减退症管理建议所指出的，密切监测离子钙或校正白蛋白后的血清钙水平对这些患者至关重要。应每 3 - 4 周评估一次离子钙或校正白蛋白后的血清钙水平。应调整药物治疗，使离子钙或校正白蛋白后的血清钙水平达到正常参考范围的下限。一项对 17 名甲状旁腺功能减退症孕妇妊娠情况的回顾性研究表明，超过一半的妊娠需要将活性维生素D 的剂量增加或减少 20% 以上，以维持正常血钙水平。这一发现再次强调了密切监测甲状旁腺功能减退症孕妇血钙水平的必要性，因为她们对钙和活性维生素 D 的需求可能会迅速变化。

在怀孕期间维持正常血钙水平对于预防母婴并发症至关重要（表 2）。母亲低钙血症可导致胎儿低钙血症，并使胎儿发生继发性甲状旁腺功能亢进。这些变化会导致胎儿骨骼脱矿化，并可能与宫内肋骨和四肢骨折有关。据报道，孕期低钙血症的患者发生宫内胎儿死亡和低出生体重的风险增加。另一方面，母亲高钙血症会抑制胎儿甲状旁腺，导致婴儿发生甲状旁腺功能减退症，并可能引发新生儿癫痫。在健康个体的哺乳期，离子钙或校正白蛋白后的血清钙水平保持在正常范围内，或可能略高。哺乳期乳腺组织会产生 PTHrP，导致全身 PTHrP 水平升高（图 4）。产后，由于血清雌二醇水平和胎盘催乳素水平下降，1,25 - 二羟基维生素 D 水平恢复正常。雌二醇和胎盘催乳素是孕期 1α - 羟化酶的主要激活剂，这也是孕期 1,25 - 二羟基维生素 D 水平升高的原因。

表 2 | 甲状旁腺功能减退症的母婴不良结局

图 4 PTHrP 在妊娠中的作用

妊娠期间，乳腺和胎盘产生的甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）水平升高，导致骨吸收增加和 1,25 - 二羟基维生素 D 生成增多。这种 1,25 - 二羟基维生素 D 水平的升高会导致肠道对钙和磷酸盐的重吸收增加，从而使尿钙水平升高。

患有甲状旁腺功能减退症的产后妇女应每 3 - 4 周评估一次离子钙或校正白蛋白后的钙水平。哺乳期血清 PTHrP 水平升高，可能会降低对钙和 / 或活性维生素 D 的需求。应将血清钙水平维持在正常范围的中低水平。在断奶阶段，PTHrP 水平会下降，如果患者选择突然断奶而不是逐渐断奶，可能会导致低钙血症。

目前，PTH 替代疗法在妊娠或哺乳期患者中的应用尚未得到充分评估，因此目前不推荐使用。噻嗪类利尿剂也不推荐用于妊娠或哺乳期妇女。对于患有甲状旁腺功能减退症的妊娠和哺乳期妇女，建议由内分泌科医生、产科医生和儿科医生组成的多学科团队进行护理，以实现最佳管理。

甲状旁腺功能减退症是一种罕见疾病，会导致较高的发病率，降低患者生活质量，并给医疗资源带来沉重负担。本综述总结了关于甲状旁腺功能减退症评估和管理的最新建议，并突出了 2022 年第二届国际甲状旁腺功能减退症研讨会国际指南中的关键建议。文中还总结了随着长效 PTH 和 PTH 类似物的出现，在治疗方面取得的进展。同时介绍了正在开发的用于治疗甲状旁腺功能减退症的新兴疗法，包括依内博帕肽和恩卡雷特，它们目前处于 III 期临床试验阶段，展现出了有前景的结果。进一步研究导致甲状旁腺功能减退症相关并发症（如肾功能损害、心血管疾病和神经精神症状）的机制，对于制定减轻这些并发症的策略至关重要。甲状旁腺功能减退症对骨骼的影响也需要进一步研究，因为目前关于甲状旁腺功能减退症患者骨折风险的数据有限。与传统疗法相比，PTH 替代疗法为甲状旁腺功能减退症的治疗提供了一种更符合生理的方法。它还能解决高钙尿症和高磷血症的问题，这两种情况会导致该疾病的长期并发症，且传统疗法会使其恶化。PTH 缺乏无疑会对大脑和其他器官产生症状和并发症，现在使用帕洛佩替瑞林可以补充缺失的激素。目前，使用帕洛佩替瑞林进行 PTH 替代疗法已成为可能，它能够实现血钙正常，减少对传统疗法的需求，降低血清磷酸盐水平和尿钙排泄。还观察到肾功能有所改善。帕洛佩替瑞林已被证明可以改善生活质量，且耐受性良好。目前，关于帕洛佩替瑞林对骨骼健康的长期影响的知识有限，也缺乏骨折相关数据。进一步的长期研究将加深我们对其对骨骼影响的理解。对 PTH 替代疗法的长期研究也将进一步加深我们对其安全性的了解，以及对可能减轻该疾病其他非骨骼并发症（如白内障或神经精神并发症）的作用的认识。

妊娠和哺乳期甲状旁腺功能减退症患者的管理需要密切监测血清钙、磷酸盐水平和肾功能。2022 年的最新指南为妊娠和哺乳期甲状旁腺功能减退症妇女的监测和管理提供了共识建议。更大规模、更长时间的研究将有助于我们更好地理解孕期和哺乳期的钙稳态，以及提高母婴结局的能力。此外，还需要研究评估 PTH 替代疗法在妊娠和 / 或哺乳期患者中的有效性和安全性。所有这些领域的研究都将有助于我们更好地理解和管理这种罕见疾病。