摘要

背景：对比增强乳腺摄影（CEM）是一种新兴的影像技术，可生成与全数字化乳腺摄影（FFDM）在视觉上等效的低能量（LE）图像，以及类似 MRI 显示病灶血供的重组图像。在与 FFDM 联合应用时，全乳腺超声（US）可提高乳腺癌检出率，但在与 MRI 联合应用时并无此效果。

目的：比较CEM、LE 图像以及 LE 图像联合全乳腺 US 在乳腺癌筛查中的检出性能。材料与方法：本前瞻性研究于2014 年 12 月至 2019 年 2 月期间招募计划接受筛查性乳腺摄影和全乳腺 US 的女性受试者。CEM（包括 LE 图像和重组图像）及全乳腺 US 图像分别由不同的乳腺放射科医师独立解读，解读者对另一种检查方式的结果均不知情。统计比较了灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值及异常影像解读率的差异。同时，在病灶水平上计算了活检建议率和实际实施活检的阳性预测值（PPV3）。结果：共纳入468 名受试者（中位年龄 54 岁 [四分位距 48–59 岁]，均为女性），最终在 8 名受试者中检出 9 例筛查发现的乳腺癌：其中 1 例仅在 LE 成像中发现（癌检出率为 2.1/1000），4 例在 LE 成像联合全乳腺 US 中发现（检出率为 8.5/1000），8 例在 CEM 中发现（检出率为17.1/1000；P < .05）。异常解读率分别为 LE 成像 10.3%（48/468）、LE 成像联合全乳腺 US 13.7%（64/468）、CEM 18.6%（87/468）（P < .001）。活检建议率分别为 LE 成像每千人 15.0、LE 成像联合全乳腺 US 每千人 38.4、CEM 每千人 42.7。基于 LE 成像建议的 7 例活检中，1 例为恶性（PPV3 = 14.3%）；基于 LE 成像联合全乳腺 US 建议的 18 例活检中，5 例为恶性（PPV3 = 27.8%）；基于 CEM 建议的 20 例活检中，9 例为恶性（PPV3 = 45.0%）。结论：与单纯LE 图像或 LE 图像联合全乳腺 US 相比，CEM 在乳腺癌检出方面具有更高的性能。

背景

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，也是美国女性癌症相关死亡的第二大原因。虽然乳腺摄影能够发现很大比例的乳腺癌，但在乳腺致密的女性中，其灵敏度有限。

在乳腺摄影筛查的基础上补充超声检查可提高癌症检出率，尤其是在乳腺致密的女性中。然而，灵敏度的提高也伴随着假阳性结果发生率的增加。乳腺MRI 已被多项研究一致证明能够降低间期癌的发生率，并且相比单纯全数字化乳腺摄影（FFDM）或 FFDM 联合全乳腺超声（US），MRI 具有更高的乳腺癌检出率。然而，由于可及性有限、特异度中等以及成本高，年度筛查性 MRI 仅推荐用于乳腺癌终身发病风险 ≥20% 的患者。

对比增强乳腺摄影（CEM）是一种新兴的影像技术，可生成在视觉上等同于二维全数字化乳腺摄影（FFDM）的低能量（LE）图像，并可获得类似 MRI 显示病灶血供的重组图像。研究表明，CEM 与 MRI 在性能上相当，且相较于乳腺 MRI，CEM 的成本更低。CEM在乳腺癌高风险女性的筛查中应用日益广泛。既往研究表明，全乳腺超声在筛查性MRI中并不能进一步提高癌症检出率，这种情况在 CEM 中也可能成立。

本研究假设，与乳腺MRI 类似，全乳腺超声在筛查性 CEM 后也不能进一步提高癌症检出率。本研究旨在评估 LE 图像、LE 图像联合全乳腺超声以及 CEM 在乳腺癌筛查中的检出性能。

材料与方法

研究人群

纳入标准为：无症状、年龄≥30 岁的女性，计划进行年度乳腺摄影检查，并已安排补充的全乳腺超声检查。排除标准包括：存在临床乳腺癌症状；既往 3 年内有乳腺癌诊断或治疗史；既往 90 天内有乳腺手术或活检史；既往 3 年内进行过乳腺 MRI 检查；乳腺内植入物；已知对碘造影剂过敏或存在禁忌；妊娠或哺乳期女性。参与者流程见图1。

本研究中的部分受试者与此前已发表的6 项回顾性研究存在重叠。种族与族裔类别由受试者在首次于纪念斯隆凯特琳癌症中心登记时通过登记表自行选择，并记录于电子病历中。个人及家族病史同样取自电子病历。

成像协议

受试者在同一次就诊中先接受CEM 检查，随后进行全乳腺超声检查。

成像分析

在纪念斯隆凯特琳癌症中心，每位受试者的CEM 图像由 18 位乳腺放射科医师之一（乳腺影像学经验为 1–30 年）进行解读，并将解读结果记录在数据表中。随后，由另一位同样来自这 18 位医师中的乳腺放射科医师（对 CEM 结果不知情）解读该受试者的全乳腺超声图像。

在纪念斯隆凯特琳癌症中心，每天有2–3 名放射科医师负责解读 CEM 图像、乳腺 X 线摄影图像和超声图像，并在同一天完成阅片。CEM、乳腺摄影及超声所得图像会随机分配给解读的放射科医师。CEM 的低能量（LE）图像被视为等同于全数字化乳腺摄影（FFDM）图像，并在查看重组图像之前先进行解读。解读时需在数据表中记录该异常影像是出现在 LE 图像、重组图像，还是两者均有。

对于LE 图像和 CEM 图像，异常解读率包括建议进行额外乳腺摄影视图、超声或 MRI 检查的受试者；对于全乳腺超声，异常解读率包括放射科医师为进一步评估技师所发现的可疑异常而进行额外扫描的情况。

在记录下每种影像方式的不确定发现后，研究会将CEM 与全乳腺超声的结果整合，并按机构常规临床流程对受试者进行后续处理。

图1：受试者入组流程图。仅在对比增强乳腺摄影重组图像上发现的病灶建议行乳腺 MRI 检查。

图2：流程图显示了在整合筛查性对比增强乳腺摄影（CEM）和全乳腺超声检查结果后的病灶处理流程。所有受试者在同一次就诊中先接受 CEM 检查，随后进行全乳腺超声检查。仅在 CEM 重组图像上发现的病灶建议行乳腺 MRI 检查；若 MRI 检查发现可疑病灶，则建议行 MRI 引导下活检；而 MRI 检查结果阴性者，则建议在 6 个月后进行同侧 CEM 随访（FU）。

病灶管理策略

在筛查性CEM 或全乳腺超声检查中发现结果不明确的受试者，均根据负责解读 CEM 图像的放射科医师的判断，接受了乳腺摄影补充视图及靶向乳腺超声检查。在完成必要的补充影像学评估后，出具最终报告，包括乳腺影像报告与数据系统（BI-RADS）分级。

所有受试者均随访1 年，或随访至初次 CEM 与全乳腺超声检查后 300–365 天内完成的下一次筛查性乳腺摄影检查为止。随访期间发现的所有乳腺癌均予以记录。间期癌的定义为：在 CEM 与全乳腺超声检查结果为阴性后 365 天内、且在下一次筛查性乳腺摄影检查之前被检出的乳腺癌。

统计分析

描述性统计采用中位数、范围和比例进行总结。浸润性乳腺癌和导管原位癌合并统计，统称为癌症进行分析。CEM 的低能量（LE）图像作为全数字化乳腺摄影（FFDM）的替代，而 CEM 重组图像与 LE 图像的组合则称为 CEM。分别计算了每千次检查中 LE 图像、LE 图像联合全乳腺超声及 CEM 的癌症检出率。癌症检出率的差异采用 Cochrane Q 检验进行比较。各筛查方案的敏感度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值及异常解读率均在受试者水平进行计算和比较。敏感度与特异度之间的比较采用精确二项检验，阳性预测值与阴性预测值的比较则采用 Moskowitz 和 Pepe 所描述的相对预测值方法。活检建议率及实际实施活检的阳性预测值（PPV3）在病灶水平进行计算。所有检验均为双侧检验，P < 0.05 被视为具有统计学意义。所有统计分析均使用 R 统计软件（版本 4.1.2）完成（分析者 G.P.W.，具有 10 年经验）。由于研究方案制定时无法预测敏感度差异，故未设定最低样本量。基于后勤及经费考虑，设定最大纳入人数为 1500 名受试者。

结果

研究人群特征

共招募486名女性受试者。其中18名（3.7%）被排除在研究之外，包括11名在签署知情同意后主动退出，4名因临床症状接受诊断性检查，1名近期接受过乳腺摄影检查，1名有碘造影剂过敏史，1名因无法建立静脉通路而未能注射造影剂。最终纳入468名受试者。受试者中位年龄为54岁（四分位距48–59岁；年龄范围30–78岁）。

关于种族和族裔，自主选择的分类结果显示：25名（5.3%）为西班牙裔，36名（7.7%）为非西班牙裔亚洲人，24名（5.1%）为非西班牙裔黑人，8名（1.7%）为非西班牙裔“其他”，75名（80.1%）为白人。

468名受试者中，有450名（96.2%）属于乳腺癌中高风险群体：292名（62.4%）有乳腺癌个人病史；246名（52.6%）有乳腺癌家族史，其中168名（35.9%）有一级亲属乳腺癌病史；119名（25.4%）有高风险病变史；4名（0.8%）曾接受过披肩区放疗；1名（0.2%）携带BRCA1基因突变。剩余18名受试者（3.8%）属于平均乳腺癌终身风险人群。

大多数受试者（406名，占86.8%）乳腺摄影表现为致密乳腺，62名（13.2%）为非致密乳腺。除22名（4.7%）外，所有受试者均在初次 CEM 和全乳腺超声检查后 300 天或更长时间接受了随访影像检查。受试者特征详见表1。

癌症检测

本研究共在468名受试者中的9名女性检测出10例乳腺癌（癌症检出率为每千人19例），其中包括9例筛查发现的癌症和1例间期癌（在受试者接受研究性CEM和全乳腺超声检查6个月后通过MRI诊断）。这些癌症中，6例为侵袭性乳腺癌，4例为导管原位癌。诊断的乳腺癌详见表2。

在8名乳腺致密的女性中发现了9例癌症，其中5例在全乳腺超声图像中可见。1例癌症（导管原位癌）在低能量（LE）图像上显示，4名女性共5例癌症（三例侵袭性乳腺癌和两例导管原位癌）在LE图像联合全乳腺超声中显示，8名女性共9例癌症（6例侵袭性乳腺癌和3例导管原位癌）在CEM图像中显示。所有筛查发现的癌症均在CEM图像中观察到。图3和图4分别展示了CEM图像上真阳性和假阳性病例的示例。

1例间期癌在研究性CEM和全乳腺超声检查6个月后通过MRI诊断，经病理分析确认是导管原位癌。癌症检出率分别为：单独LE图像每千人2.1例，LE图像联合全乳腺超声每千人8.5例，CEM每千人17.1例（P=0.02）。

敏感度分别为：LE图像11%（1/9，95%置信区间0.3%-48%），LE图像联合全乳腺超声44%（4/9，95%置信区间14%-79%），CEM 89%（8/9，95%置信区间52%-100%）。CEM相较于LE图像的敏感度提高了78%（95%置信区间50%-100%）；全乳腺超声相较于LE图像提高了33%（95%置信区间2.5%-64%）；CEM相较于全乳腺超声提高了44%（95%置信区间12%-77%）。

特异度分别为：LE图像96.9%（445/459例），LE图像联合全乳腺超声93.9%（431/459例），CEM 90.2%（414/459例）。CEM相较于LE图像的特异度降低6.8%（95%置信区间-9.1%至-4.5%）；全乳腺超声相较于LE图像降低3.1%（95%置信区间-4.6%至-1.5%）；CEM相较于全乳腺超声降低3.7%（95%置信区间-6.1%至-1.3%）。

CEM、单独LE图像及LE图像联合全乳腺超声的性能比较详见表3。

异常判读率

异常解读率分别为：低能量（LE）图像组为10.3%（48/468），LE图像联合全乳腺超声组为13.7%（64/468），CEM组为18.6%（87/468）（整体P < 0.001）。仅有6.20%（29/468）的受试者因重组图像上的强化区被建议进行乳腺MRI以进一步评估。

活检建议与实施

共对28名受试者建议并实施了29例活检：其中6例采用立体定向引导，15例采用超声引导，8例采用MRI引导。

活检建议率分别为：低能量（LE）图像组15.0/1000，LE图像联合全乳腺超声组38.4/1000，CEM组42.7/1000。

LE图像组建议7例活检，实际恶性阳性预测值（PPV3）为1/7例（14%）；LE图像联合全乳腺超声组建议18例活检，PPV3为5/18例（28%）；CEM组建议20例活检，PPV3为9/20例（45%）。