8月26—29日，心血管病年度盛会欧洲心脏病学会（ESC）2022年会在西班牙巴塞罗那召开，其公布的多项重磅研究结果将同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），《NEJM医学前沿》亦将陆续在微信公众号头条予以介绍。
昨日发表的一项名为SECURE的开放标签3期随机对照试验比较了复方药（含阿司匹林、雷米普利和阿托伐他汀）和常规治疗对心肌梗死患者的二级预防效果，其结果表明复方药降低主要心血管不良事件效果更优。这是在复方药预防心血管疾病概念提出近20年来，首次证明其对心血管事件的二级预防效果。
难能可贵的是，SECURE试验在常规治疗组循证治疗率很高情况下观察到复方药获益。越来越多的证据表明，复方药在多种临床情景下比常规治疗结局更好。然而，NEJM同期配发的社论指出，其推广因缺乏商业利益而受阻。
polypill（复方药）一词发明20周年——我们学到了什么？
The Polypill at 20 — What Have We Learned?
DOI: 10.1056/NEJMe2210020
明年是polypill（复方药）一词首次出现在医学文献中的20周年。Wald和Law首先提出了polypill的说法，最初描述的是用于预防心血管疾病的固定剂量复方药物。他们提出，给所有55岁或以上人群服用复方药可将心血管事件减少80%以上。这一概念立即在心血管领域引起争论，并遇到相当大阻力。
Wald和Law对哪些人应接受治疗（几乎所有人）和如何提供治疗（每日服用复方药）提出了非常规的思维方式。该提议的第一个要素，即对超过一定年龄的所有成人进行治疗，是主要争议点。许多专家认为，该策略会导致低危人群过度用药。另一个担心是强调药物治疗会降低健康生活方式的重要性。
在某些方面，围绕普遍治疗的辩论掩盖了该提议中可能更为重要的方面：使用一粒固定剂量复方药，而不是多粒单一成分药物进行预防性用药。固定剂量复方药在其他疾病治疗中已被广泛接受，如HIV感染和丙型肝炎。复方药可能益处包括降低医师开处方障碍和提高患者依从性。在Wald和Law发明polypill一词之前几年，已经有人提议在心血管疾病二级预防中使用复方药。2001年，由世界卫生组织和惠康基金会（Wellcome Trust）召集的一个专家组建议开发一种有助于心血管事件二级预防的复方药。
人们对给所有人用药进行一级预防心怀担忧，而用复方药聚焦二级预防则消除了这一担忧，因为每个确诊为心血管疾病的人都需要药物医疗。即使有风险，其中的风险也是用药不足，因为无法调整复方药的各个成分。固定剂量复方药是否会导致对危险因素的控制较差？这一问题已在有关二级预防的数项随机试验中进行了探讨。这些研究表明，与常规治疗相比，使用复方药治疗的患者在危险因素控制方面相似甚至更好。也有稳健的证据表明，复方药副作用可接受。然而，既往试验统计学功效不足以评估复方药对心血管结局的影响。
2022年8月26日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的SECURE（老年心血管疾病二级预防，Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in the Elderly）试验填补了这一证据缺口。SECURE试验是一项开放标签、多国、随机、对照试验，旨在比较用于近期心肌梗死患者二级预防的复方药策略（含有阿司匹林、雷米普利和阿托伐他汀）和遵循欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology）最新指南的常规治疗。约2500例患者接受了中位3年随访。主要结局是主要心血管事件，复方药组发生率低于常规治疗组（9.5% vs. 12.7%；风险比，0.76；95% CI，0.60~0.96；P=0.02）。除紧急血运重建外，复合结局所有项目一致减少。两组全因死亡率相似，复方药组心血管原因死亡绝对降幅被较多的非心血管原因死亡所抵消。
此项重要二级预防试验为近期几项复方药一级预防结局试验提供了补充。如今，一组有说服力的证据支持复方药在多种临床情景下降低心血管事件发生率的效果。值得注意的是，SECURE试验在常规治疗组循证治疗率很高情况下仍然观察到益处。例如，常规治疗组有97%的患者服用他汀类药物。此外，在随访期间，两组血压和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平均无显著差异。
为何复方药组心血管事件显著减少？复方药组患者报告的依从率高于常规治疗组，这一结果验证了之前复方药二级预防试验的发现。也许更高的依从性促进了某种未测量的危险因素水平改善，或者两者相关。复方药组接受高强度他汀类药物治疗的患者超过常规治疗组，因此他汀类药物在非LDL胆固醇方面的益处可能发挥了作用。
SECURE试验设计的一个特点是提供了多种不同复方药配方。医师可以在两种剂量的阿托伐他汀和三种剂量的雷米普利（即六种复方药配方）之间选择。本试验鼓励医师调整雷米普利剂量。上述灵活性解决了使用固定剂量复方药二级预防的一个潜在问题，但该方案同时也提出了以下问题：如果可生产多种配方的复方药，为什么不能有更多调整成分的方式？例如，在SECURE试验中，约95%的患者在接受第二种抗血小板药治疗。将第二种抗血小板药也纳入复方药可进一步降低用药负担。未来的研究有可能指导我们如何平衡原始复方药策略的简单性与医师、患者的最大灵活性。
首次提出复方药概念以来的二十年间，我们学到了什么？我们现已知晓，使用固定剂量复方药预防心血管疾病是安全的，而且可推动符合指南的药物使用。显而易见，考虑到复方药用药简单这一优点，知道使用复方药的结局与常规用药相似就足够了。然而，越来越多的证据表明，复方药在多种临床情景下实际上比常规治疗的结局更好。
大规模使用复方药是否合理仍然是一个悬而未决的重要问题，因为已完成的一级预防试验也设定了相对具体的纳入标准。因此，Wald和Law最初提出的复方药概念尚未得到充分验证。然而，他们提出了一种实施心血管治疗的安全、有效策略，在临床实践中应该有一席之地。应用复方药仍面临多种实际障碍，最大障碍之一是相对缺少商业利益。正如SECURE试验所展示的那样，推进复方药可能需要公私合作。在二级预防中开展这类合作可能是一个很好的起点。
Polypill Strategy in Secondary Cardiovascular Prevention
Castellano JM, Pocock SJ, Bhatt DL, et al., for the SECURE Investigators
DOI: 10.1056/NEJMoa2208275
由与结局改善相关的关键药物（阿司匹林、血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂和他汀类药物）组成的复方药被提议作为心肌梗死后心血管原因死亡和并发症二级预防的简单方法。
方法
在此项3期、随机对照临床试验中，我们将之前6个月内发生心肌梗死的患者分成两组，分别采用复方药策略和常规治疗。复方药治疗包括阿司匹林（100 mg）、雷米普利（2.5、5或10 mg）和阿托伐他汀（20或40
mg）。主要复合结局是心血管原因死亡、非致死性1型心肌梗死、非致死性缺血性卒中或紧急血运重建。关键次要终点是由心血管原因死亡、非致死性1型心肌梗死或非致死性缺血性卒中构成的复合终点。
结果
共计2499例患者接受了随机分组，并接受了中位36个月随访。复方药组1237例患者中的118例（9.5%）和常规治疗组1229例患者中的156例（12.7%）发生了主要结局事件（风险比，0.76；95%置信区间[CI]，0.60~0.96；P=0.02）。复方药组101例患者（8.2%）和常规治疗组144例患者（11.7%）发生了关键次要结局事件（风险比，0.70；95% CI，0.54~0.90；P=0.005）。各预设亚组的结果一致。在患者报告的用药依从性方面，复方药组高于常规治疗组。两组的不良事件相似。
结论
在心肌梗死后6个月内，使用由阿司匹林、雷米普利和阿托伐他汀组成的复方药治疗与常规治疗相比显著降低了主要心血管不良事件的风险。（由欧盟地平线2020计划[European Union Horizon
2020]资助；SECURE在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02596126；在EudraCT注册号为2015-002868-17。）
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