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    新冠疫情会如潮水般一浪接一浪涌来   

从2022年12月初开始，随着国家疫情防控政策调整，由BA.5.2和BF.7为主要毒株的奥密克戎引发了约10亿人的新冠病毒感染，这也是我国人群普遍经历的第一波疫情。根据世界各个国家和地区的经验，随着国门打开，新冠疫情会随着毒株的变异形成一波未平一波又起的峰值，引发感染和相关死亡。最无奈的是新变种与继发感染几乎不形成免疫重叠，也就是说所有人群还会2次、3次……感染新冠病毒。并且随着自身免疫能力的强弱出现相关症状。

美国、日本、韩国、中国（含香港特别行政区、台湾省）疫情数据：2020.1-2023.1每百万人死亡

此外，感染人群逐渐康复过程中出现的嗅觉、味觉丧失、记忆力减退、睡眠障碍、肢体麻木等现象，我们逐渐认识到奥密克戎虽然毒力相比BA.1和德尔塔毒株致病性有较大下降，但是同样引发了约8%的肺炎病例，而且心肌炎，脑补感染等问题丝毫不比德尔塔毒株弱，持续影响着大家的健康。随着春节的来临，交通物流加速，人际活动交往增加，如何防第2波由BQ1.1、XBB等毒株引发的疫情，以及免疫低下时，体内残存病毒载量升高导致的炎性负担、靶器官损伤甚至生命威胁成为所有人关注的话题。考虑到现有小分子药物的毒性以及适应症，人群适用严重受限，提供安全有效防护和治疗新冠的产品显得更加重要。

    新冠病毒的感染机制    

首先要指出：针对没有感染的人群，做好物理隔离，提高身体免疫力是防止感染的不二选择，作为有效防护手段，提高自身免疫主要依靠营养与运动，以及充足的睡眠和良好的心理状态。

理解密奥密克戎病毒（包含BA.5.2、BF.7）感染以及防治需要从它的机理机制入手。因为奥密克戎仍然属SARS-CoV-2病毒，造成感染和损伤的机制并没有发生实质性变化，尤其值得关注的是人体细胞受体ACE2对SARS-CoV-2病毒感染机制是十分关键的点。

SARS-CoV-2 通过 ACE2 受体进入肺细胞。游离和巨噬细胞吞噬的病毒可以扩散到其他器官并感染局部部位的 ACE2 表达细胞，造成多器官损伤。

ACE2是血管紧张素转换酶（ACE）的同系物，表达于多种人体器官和组织，具有广泛的生物活性，可以抵消肾素-血管紧张素系统（RAS）在多种疾病中的负面作用。先前研究已经证实SARS-CoV-2 感染除肺部外，许多其他器官都容易受到该病毒的影响。ACE2/血管紧张素-（1-7）MAS 轴抵消肾素-血管紧张素系统 (RAS) 的负面影响对维持机体生理和病理生理平衡起着重要作用。除了与 COVID-19 发病机制相关的直接病毒效应以及炎症和免疫因素外，感染后 ACE2 下调和 RAS 与 ACE2/血管紧张素-(1-7)/MAS 之间的失衡也可能导致 COVID 多器官损伤。

血管紧张素系统（RAS）是一个复杂的网络，在维持血压以及电解质和液体稳态方面发挥重要作用，影响许多器官的功能，例如心脏、血管和肾脏。血管紧张素Ⅱ(Ang-II)是RAS中最具代表性的生物活性肽，广泛参与高血压、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病的进展。在经典的 RAS 中，肾素裂解底物血管紧张素原形成十肽血管紧张素 I (Ang-I)，然后，ACE 去除 Ang-I 羧基末端的两个氨基酸以产生 Ang-II（下图 ）。 

迄今为止，已经鉴定出3种 Ang-II 受体，并且这些受体对 Ang-II 的亲和力相似，尺寸都在纳摩尔范围内。在这些受体中，血管紧张素 1 型受体 (AT1R) 与 Ang-II 结合，引起血管收缩、细胞增殖、炎症反应、血液凝固和细胞外基质重塑，而血管紧张素 2 型受体 (AT2R) 抵消上述由 AT1R 介导的作用。

SARS-CoV-2 可以进入表达 ACE2 的细胞，但不能进入没有 ACE2 的细胞或表达其他冠状病毒受体的细胞，例如氨肽酶 N 和二肽基肽酶 4 (DPP4)。刺突糖蛋白的受体结合结构域与 ACE2 的亚结构域 I 的尖端结合。病毒与宿主细胞的膜融合在结合后被激活，病毒 RNA 随后释放到细胞质中，建立感染。

ACE2 的催化活性位点未被刺突糖蛋白封闭，结合过程与 ACE2 的肽酶活性无关。一些跨膜蛋白酶（例如解联蛋白和金属肽酶结构域 17 [ADAM17]、跨膜蛋白酶丝氨酸 2 [TMPRSS2] 和 TNF 转换酶）和蛋白质（例如波形蛋白和网格蛋白）可能参与结合和膜融合过程 。例如，ADAM17 可以切割 ACE2 导致胞外域脱落，而 TMPRSS2 可以切割 ACE2 以促进病毒感染细胞。

SARS-CoV-2 进入肺部宿主细胞并攻击其他器官的过程模型。SARS-CoV-2 进入肺部，病毒的刺突糖蛋白与细胞上的 ACE2 结合，使病毒进入细胞。一些跨膜蛋白酶，如跨膜蛋白酶丝氨酸 2 (TMPRSS2) 和解联素金属肽酶结构域 17 (ADAM17) 也参与此过程。例如，SARS-CoV-2 可以使用 TMPRSS2 在细胞系中启动刺突蛋白。受病毒抗原刺激的感染细胞和炎症细胞可产生促炎细胞因子（PIC）和趋化因子，以激活免疫反应和炎症反应来对抗病毒。血液中的无细胞和巨噬细胞吞噬病毒可以传播到其他器官并感染局部部位的 ACE2 表达细胞

ACE2在几乎所有人体器官中都有不同程度的表达。在呼吸系统，传统的免疫组织化学方法和最近引入的单细胞RNA-seq分析表明，ACE2主要表达在II型肺泡上皮细胞上，但在口腔和鼻腔粘膜和鼻咽部的上皮细胞表面微弱表达，表明肺是 SARS-CoV-2 的主要目标。

此外，ACE2 在心肌细胞、肾脏近端小管细胞和膀胱尿路上皮细胞中高表达，在小肠尤其是回肠的肠细胞中大量表达。免疫细胞如巨噬细胞吞噬相关病毒可能通过血液循环从肺部传播到 ACE2 高表达的其他器官。据报道，病毒在小肠肠细胞中复制活跃，并且已成功从粪便标本中分离出 SARS-CoV-2。研究证明，器官受累和损伤与体内受体分布密切相关。

COVID-19的发病机制应该是复杂的，病毒诱导的炎症反应，包括细胞因子和趋化因子的过度表达、炎症细胞的过度募集、干扰素反应不足以及可能产生自身抗体，被认为是疾病发病机制中的重要因素。血浆中的促炎细胞因子 (PIC) 和趋化因子，例如白细胞介素 (IL)-1、IL-6、IL-12、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) 和干扰素-γ 诱导因子SARS 患者血浆中的蛋白质 10 (IP-10) 显着升高。在 COVID-19 重症患者中恰恰发现这些 PIC 的血浆浓度显着升高。

涉及 COVID-19 的主要器官

目前发现，包括奥密克戎病毒在内的所有SARS-CoV-2病毒会导致急性肺损伤、急性心脏损伤、消化系统损伤、急性肾损伤，此外病毒还会攻击人体的胰腺、骨骼肌、中枢神经系统、血管等组织，尤其在血管中以D-二聚体水平显着升高为主要特征，疾病早期出现弥散性血管内凝血（DIC）的情况并不少见。病毒感染和炎症反应破坏血管内皮的完整性，导致通透性增加、凝血激活和微循环障碍，这可能进一步导致 COVID-19 的多器官损伤。

Long covid长新冠的病理特征即表现为SARS-CoV-2病毒对各系统和靶器官的炎症损伤。从而表现出：疲劳、呼吸困难、肌痛、虚弱、头痛、认知迟钝等症状。而且有专家认为这种损伤是体内残存病毒所致，所以新冠后遗症的表现应该统一到Long covid长期新冠病毒感染概念上来。

    降低体内新冠病毒的β-壳聚糖思路    

根据SARS-CoV-2病毒感染机制，我们可以看到在可控解决ACE2受体中实现干预，一定会起到显著的防与治的效果。目前根据文献检索，我们发现，壳聚糖，尤其是β形态的壳聚糖可以实现对ACE2受体的干预。

β-Chitosan（β-壳聚糖）分子

β-chitosan（β-壳糖胺、壳聚糖），甲壳素N-脱乙酰基的产物，甲壳素（几丁质）、壳聚糖、纤维素三者具有相近的化学结构，纤维素在C2位上是羟基，甲壳素、壳聚糖在C2位上分别被一个乙酰氨基和氨基所代替，甲壳素和壳聚糖具有生物降解性、细胞亲和性和生物效应等许多独特的性质，尤其是含有游离氨基的壳聚糖，是天然多糖中唯一的碱性多糖，具有线性多胺，具有活性氨基、活性羟基，并螯合许多过渡金属离子。Chitosan作为一种生物聚合物，具有一定的生物学特性。基于脱乙酰程度和分子量显示生物相容性和生物降解性（Fei Liu等，2001；Mady等，2009；Mady & Darwish，2010）。

据一项分子计算研究证实。新合成的Chitosan类似物 ( 1 a– 1 j) 通过光谱、X 射线衍射、TGA 和 DSC 技术得到证实，并针对 SARS 冠状病毒主要蛋白酶 (PDB ID: 6LU7) 进行了计算机模拟分子对接分析。化合物1c对靶蛋白（PDB ID：6LU7）表现出出色的结合亲和力 -7.9 kcal/mol。化合物1 h (GI 50 0.02 µM) 对 HepG2 癌细胞系具有中等活性，而化合物1 c对 MCF-7 癌细胞系具有高活性 (GI 50 0.01 µM)。化合物1的合成Chitosan衍生物c 是一种潜在的抗病毒药物，被认为是 COVID-19 的潜在治疗分子。

β-chitosan 能与 ACE2 和 SARS-CoV-2 S-RBD 结合，且 β-chitosan和 ACE2 结合后不能再与 SARS-CoV-2 S-RBD 结合。另一项分析表明，与 β-chitosan和 ACE2 的结合物相比，β-chitosan与 SARS-CoV-2 S-RBD 的结合物具有极高的结合亲和力，在高压(40 MPa)下不解离。此外，Vero E6 非洲绿猴肾细胞和 hACE2 小鼠肺组织的免疫荧光染色表明，β-chitosan的介入阻止了 SARS-CoV-2 S-RBD 与 ACE2 的结合。减少了炎症发生率，β-chitosan可显著抑制 SARS-CoV-2 S-RBD 引起的体内外炎症反应。

另一项研究证明，chitosan能够与血管紧张素转换酶2（ACE2）和葡萄糖调节蛋白78（GRP78）识别表面附近的刺突受体结合域（RBD）形成8个接触点（氢键和少量盐桥）。因此，chitosan可以成为对抗COVID-19的成功候选药物。

下图A显示了chitosan（红色棒）与SARS-CoV-2峰值的RBD在44.5 ns构象和与ACE2结合的解决结构（PDBID：6ACK）（洋红色卡通）的叠加。

(A)SARS-CoV-2棘突（PDB ID：6ACK）蛋白（绿色卡通）（洋红色卡通）与SARS-CoV-2棘突（PDB ID：6YLA）蛋白RBD对接Chitosan（青色卡通）对接复合物的叠加。黑色表面代表SARS-CoV-2 Spike（C480-C488）上的GRP78结合位点。

(B)放大面板显示Chitosan（黄色）和SARS-CoV-2穗残基（青色）之间形成的相互作用。

根据以上对接姿态该研究还分析出结合键能的相关数据。可以看出，chitosan对SARS-CoV-2峰值RBD具有良好的结合亲和力，范围从-5.6千卡/摩尔下降到-6.8千卡/摩尔。

Chitosan因其分子结构的不同，分为 α、β、γ 三种类型。Chitosan正常情况下酸性溶解，当 pH＞7 就会沉淀，因此很大程度限制其在 细胞和动物研究中的应用。与 α-chitosan相比，β-Chitosan具有较弱的分子内和分子间氢键作用力，因而具有较高的溶解度和较高的生物活性。

β-Chitosan主要富集在鱿鱼的帽尖，作为海洋生物提取物，具有低毒性/过敏性的活性胺/含有活性羟基可显著抑制 SARS-CoV-2 S-RBD 引起的体内外炎症反应。并且发现，通过添加跨膜蛋白酶 ADAM17 抑制剂 TAPI-1 可以恢复由 β-chitosan 引起的 ACE2 表达下降。也就是说β-chitosan 对ACE2受体的干预是可控的。从而更加提高了 β-chitosan 对SARS-CoV-2病毒侵染人体细胞的可控性和安全性。

β-Chitosan与α-Chitosan在不同生物体中的富集以及药理性质

β-Chitosan因其相对α-Chitosan具有更强的溶解度、膨胀能力、反应性和较低的结晶性质而受到关注，鱿鱼和墨鱼的帽尖和扦插骨是β-Chitosan的丰富来源，尽管它们曾经作为海洋食品加工活动的剩余材料被丢弃。由于晶体堆积松散和较低的结晶度指数值，β-Chitosan对碱溶液和酸溶液的反应活性高于α-Chitosan。

（A）杜瓦克利乌贼和角兰鱼的代表性照片。（B-C）分别在100 μm和50 μm下分离的溶剂型β-Chitosan的扫描电镜显微图。(D)惯性和岩骨的代表性照片。（E-F）分别在100 μm和50 μm下从砧屑中分离的溶剂铸造的β-Chitosan的扫描电镜显微图。(G)虾样品和虾壳粉的代表性照片。（H-I）分别在100 μm和50 μm下分离的溶剂型α-Chitosan的扫描电镜显微图。

羟基自由基（HO）是人类代谢系统中活性最强的氧化剂之一，可以相对容易地渗透到细胞膜，与反应性代谢中间体发生反应，对细胞系统造成损伤，其中在β-Chitosan中促进抗氧化潜能的重要功能是羟基和带正电荷的氨基。这些官能团作为配体，其中孤对电子或氢可以猝灭自由基或螯合金属离子，从而形成β-Chitosan-离子复合材料。β-Chitosan可以提供氢气和电子气来阻止自由基引起的氧化过程，并通过测定其清除自由基的能力来解决其抗氧化能力。值得注意的是，Chitosan中的羟基和氨基功能被认为是药理活性的重要基团。与β-异位型相比，α-几丁壳素较高的构象刚性可能导致其对去乙酰化的敏感性较低（栗田、富田、石井、西村，&石田，1993）。因此，β-Chitosan由于其较低的结晶性质而具有更大的溶解度，因此比α-Chitosan的功能增强，而其较高的值可以导致更大的抗氧化性能。

β-chitosan介导的抑制 SARS-CoV-2 S-RBD/ACE2 结合的机制

萌得尔生物抑菌液(消字号)正是基于章鱼提取物形成的β-Chitosan与β-glucanβ葡聚糖（可以调节中性粒细胞和巨噬细胞的炎症和抗菌活性来帮助宿主防御病原体来增强人体免疫），可以起到既可以降低SARS-CoV-2病毒的感染几率，同时可以降低SARS-CoV-2病毒在体内与ACE2受体结合的几率，实现“抗病毒”治疗的效果。

萌得尔喷剂成分表，注：醋酸氯己定又名醋酸洗必泰是一种阳离子表面活性剂，具有抗菌的作用，对于很多革兰氏阳性和阴性细菌都具有杀灭作用，包括绿脓杆菌，所以经常用在手术前的手皮肤、创面、器械消毒。浓的溶液可能对皮肤、黏膜有一定的刺激作用。

据最新研究表明，ACE2 和 TMPRSS2 在能产生粘液的鼻部杯状细胞 和纤毛细胞中高度表达。此外，SARS-CoV-2 引起的呼吸道疾病患者的鼻拭子中病毒浓度高于咽拭子，表明鼻腔通道很有可能是病毒最初感染和传播的通道。通过鼻腔途径喷、雾化吸入给药发现，β-chitosan可以有效分布在肺组织中。这一结果为 β-chitosan在 体内阻断SARS-CoV-2S-RBD 与ACE2 的结合提供了前提条件。报道显示， β-chitosan可安全降解，在大鼠脑组织中具有良好的生物相容性。Kean研究发现，β-chitosan对小鼠的急性毒性试验显示无毒性，对兔的眼睛和皮肤没有刺激性。而且，静脉注射 β-chitosan对人体是安全的。

健联体提示：根据欧洲临床营养与代谢学会 (ESPEN) Covid-19患者良好营养指南，这取决于维生素 D3、A、C、B族、锌、辅酶Q10，以及氢分子等营养素的摄入量是否充足，以及注重铜、铁和硒它们在预防营养不良方面发挥着关键作用，其中氢医学也对新冠病毒病有良好的防治作用。通过低碳生酮等特定饮食、饮水以及摄入维生素和微量营养素是对抗病毒及其相关症状的第一道堡垒。而丙种球蛋白已被证明治疗新冠病毒病无效。

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部分参考文献：

1、Role of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in COVID-19 PMID: 32660650 PMCID: PMC7356137 DOI: 10.1186/s13054-020-03120-0

2、Synthesis and Characterization of a Minophosphonate Containing Chitosan Polymer Derivatives: Investigations of Cytotoxic Activity and in Silico Study of SARS-CoV-19 PMID: 33810568 PMCID: PMC8038110 DOI: 10.3390/polym13071046

3、Effect of β-chitosan on the binding interaction between SARS-CoV-2 S-RBD and ACE2 bioRxiv. Cell Biol. Pub Date  : 2020-09-18 DOI : 10.1101/2020.07.31.229781

4、Chitosan derivatives: A suggestive evaluation for novel inhibitor discovery against wild type and variants of SARS-CoV-2 virus PMID: 34324908 PMCID: PMC8313795 DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2021.07.144

5、国家卫健委：我国阳后出现肺炎人群约为8％  https://m.gmw.cn/baijia/2023-01/08/1303247627.html

6、Biomedical potential of β-chitosan from cuttlebone of cephalopods  PMID: 34560992 DOI: 10.1016/j.carbpol.2021.118591

7、𝜷-1,3/1,6-Glucans and Immunity: State of the Art and Future Directions  PMID: 32223047 PMCID: PMC7816268 DOI: 10.1002/mnfr.201901071

8、β-壳糖胺抗 SARS-CoV-2-S-RBD ACE2 结合研究  获国家自然科学基金项目（81903665）和福建省财政厅项目（【2019】0926）资助

9、Post COVID-19 Syndrome ("Long COVID") and Diabetes: Challenges in Diagnosis and Management PMID: 34384972 PMCID: PMC8317446 DOI: 10.1016/j.dsx.2021.102235

10、百度百科：壳聚糖https://baike.baidu.com/item/%E5%A3%B3%E8%81%9A%E7%B3%96/3650310?fr=aladdin#reference-[1]-201571-wrap

11、Intravenous immunoglobulins in patients with COVID-19-associated moderate-to-severe acute respiratory distress syndrome (ICAR): multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial  PMID: 34774185 PMCID: PMC8585489 DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00440-9