通常，高含水量的柔软多孔水凝胶能够模拟细胞外基质，并为细胞增殖、营养输送和组织生成提供类似的微环境，但其相对较差的机械性能和生物学效应限制了其在组织工程的进一步发展。依靠材料的交联设计难以有效解决以上问题，幸运的是，生物矿化策略能够从结构上改善水凝胶内部及其表面微环境从而有效解决以上问题。

生物矿化（biomineralization）是一种简单经济的绿色过程，指的是通过生物-材料复合物的合理设计产生矿化组织并促进生物机体的动态修复。通过调节离子和有机物的浓度、pH值和成核过程，可以将无机材料和有机物质结合，产生均匀、稳定、有序的矿化物质。特别是，含有生物活性无机化合物或有机基质调控的所谓生物矿化水凝胶表现出优异的生物学性能，因而在组织工程领域受到了广泛的关注。

为了方便大家加深对生物矿化水凝胶的理解与设计，EFL整理了相关内容供大家参考学习，包括具有代表性的3篇综述、8篇研究性论文和3位生物矿化领域名师。

1. 《Adv. Mater.》：生物矿化--从材料方法到生物策略（2017）

主要内容：人类从大自然中了解到，有机基质可以调节无机结晶，包括成核、生长、相变、取向和组装过程。目前已经合成和仿生设计了各种先进的仿生材料，这些材料具有可调节的形态、组织良好的结构和基于已建立的生物矿化机制的改进性能。本文总结和讨论了与生物矿化研究和对该现象的理解有关的最新进展，重点介绍了（1）仿生矿化的应用，包括胶原矿化、硬组织修复和珍珠层状材料设计；（2）生物矿化应用于生物有机无机复合物的合成策略。

图1 生物矿化对于功能材料的仿生设计和合成具有重要意义

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.201605903

2. 《Int. J. Oral Sci.》：受生物矿化启发的仿生材料用于硬组织修复（2021）

主要内容：生物矿化的潜在机制和途径为设计和构建修复硬组织的材料提供了灵感。特别是，通过利用仿生人造材料模拟生物分子的功能或稳定参与生物矿化的中间矿物相，可以部分复制矿物的形成过程。本文总结了用于硬组织修复的生物矿化启发材料方面的最新进展，重点关注：（1）介绍了人类硬组织的生物矿化启发材料的关键要求；（2）对仿生矿化的材料进行了分类并对其优缺点进行了总结。

图2 硬组织修复的生物矿化材料示意图

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41368-021-00147-z?utm_source=xmol&utm_medium=affiliate&utm_content=meta&utm_campaign=DDCN_1_GL01_metadata

3. 《Acta Biomater.》：硬组织的生物矿化--蛋白质和无机对应物的相互作用（2020）

主要内容：生物矿化被认为是大自然生产和维持生物矿物质的策略，主要是通过创造硬组织来保护和支持，比如骨骼和牙齿。这篇综述研究了人体硬组织内的生物矿化过程，特别强调了骨骼和牙齿矿化的机制和原理。重点介绍了（1）蛋白质和无机离子在介导矿化过程中的作用；（2）骨生理学和矿化的各种可用模型，同时阐明了每种方法的优缺点；牙齿的矿化过程，详细讨论了牙釉质和牙本质矿化。

图3 人体内生物矿化的典型硬组织以及纳米技术的应用

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1742706120302555

1. 《Adv. Funct. Mater.》：酶诱导的3D打印水凝胶（2022）

主要内容：通过将 3D 打印的水凝胶结构与酶诱导的生物矿化相结合，开发了一种功能材料。水凝胶支架在矿化过程中起两个关键作用。首先，水凝胶网络为酶提供了机械固定的模板，随后用聚戊二醛处理以抑制酶的进一步矿化以确保矿化有效性；其次，由于PAAm链和磷酸钙颗粒之间具有较好的亲和力，矿化过程可以很好地控制矿物尺寸，因此可以获得结构的优异机械性能。酶诱导的矿化将柔性水凝胶（模量为125 KPa）转变为刚性（150 MPa）和高度矿化的水凝胶复合材料，并实现软骨的生物力学功能，从而促进骨再生。

图4 酶诱导的3D打印水凝胶网络的生物矿化

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202113262

2. 《ACS Nano》：可见光介导纳米生物矿化的坚韧水凝胶用于组织工程（2022）

主要内容：通过合理设计磷酸盐源和高效的钌光化学，报告了一种简单、低成本的可见光介导的纳米生物矿化策略。在可见光照射下，可在短至60秒内快速制备生物矿化坚韧水凝胶。磷酸钙颗粒的原位形成可以改善水凝胶的力学和生物学性能，降低与骨骼的摩擦系数。此外，水凝胶的快速生物矿化和固化过程有利于其可注射和可定制设计，展示了其促进可定制皮肤修复和骨再生的应用。

图5 酶诱导的3D打印水凝胶网络的生物矿化

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.1c11589

3. 《Adv. Funct. Mater.》：多功能可注射水凝胶敷料加强生物矿化（2021）

主要内容：通过增强生物矿化策略，采用邻苯二酚基团接枝明胶作为增强型生物矿化剂合成 Gel-DA@Ag NPs前驱体水溶液，然后加入瓜尔胶和硼酸原位形成 Gel-DA/GG@Ag水凝胶。银被选为生物矿化元素，与Gel@Ag相比，可以观察到 Gel-DA@Ag在400 nm处的更强吸收，证明Gel-DA的生物矿化能力强于明胶。除氢键外，明胶中的伯氨基与生物矿化过程中产生的醌基之间的席夫碱也是形成水凝胶的一种方式。这种多功能可注射水凝胶可以完全覆盖不规则的伤口形状用于皮肤组织重建，同时增强生物矿化策略为开发有机和无机杂化多功能水凝胶提供了新的见解。

图6 Gel-DA/GG@Ag水凝胶的增强矿化示意图及其应用

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202100093

4. 《Adv. Healthcare Mater.》：矿化水凝胶诱导颅骨临界骨缺损的再生修复（2020）

主要内容：水凝胶通常用作骨诱导、可生物降解和可调节的支架材料。此外，它们的灵活性使它们能够适应损伤部位，从而实现最佳的组织恢复。与水凝胶相关的最突出问题是机械强度不足。这种特性使它们不适合承重应用。克服这一障碍的一种方法是在使用前预矿化水凝胶支架。这种方法增加了水凝胶的强度，同时增强了生物活性。在这项工作中，通过在氯化钙和磷酸钠溶液中连续孵育水解胶原蛋白（明胶）甲基丙烯酸酯水凝胶来制备矿化水凝胶。矿化基质有利于细胞附着和成骨谱系的募集，支架改进的机械性能刺激和增强骨形成。

图7 矿化水凝胶诱导颅骨临界骨缺损的修复

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202001101

5. 《Nat. Commun.》：胶原纤维仿生矿化制备血管化和神经化的载细胞骨模型（2019）

主要内容：本文开发了载细胞胶原纤维的仿生矿化策略：将hMSCs细胞包埋于胶原水凝胶中，然后将其暴露于用成核抑制剂mOPN稳定的过饱和钙和磷酸盐溶液中3天，从而在细胞周围的基质中诱导纤维内和纤维外纳米级矿化，生成富含细胞的矿化组织结构。采用上述矿化策略，研究人员对矿化样品和非矿化对照的对比分析结果表明矿化样品存在均匀分布的原纤维状钙和磷酸盐沉积物。同时与天然骨相比较，矿化胶原的矿物成分和纳米结构都近似于松散堆积的骨组织。

图8 矿化胶原蛋白的纳米结构、组成和表征

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-019-11455-8

6. 《Adv. Funct. Mater.》：用于骨修复的仿生各向异性和骨传导矿化木材水凝胶（2021）

主要内容：受天然骨和木材的启发，本文提出了一种仿生策略，通过将生物相容性水凝胶浸渍到脱木质的木材中，原位矿化羟基磷灰石纳米晶体来制造高度各向异性和骨传导性水凝胶复合材料，排列良好的纤维素纳米纤丝赋予复合材料高度各向异性的结构和机械性能。生物相容性水凝胶与对齐的HAP纳米晶体协同有效地促进体外成骨分化并诱导体内骨形成。

图9 矿化木材水凝胶复合材料的设计策略、制造和微观结构

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202010068

7. 《Small》：时空自组织矿化凝胶（2021）

主要内容：作为皮质骨的主要单位，骨具有同心板层结构，在骨的机械和生理功能中起着至关重要的作用。然而，以自然自组织的方式制造骨样结构仍然是一个巨大的挑战。本文利用水凝胶中的非平衡反应，开发了一种简单的矿化策略来密切模拟在温和生理条件下骨的形成。通过构建圆柱形水凝胶从外围到内部的两个反向离子浓度梯度，产生了磷酸钙在同心环中的时空自组织。值得注意的是，不同层中的矿物质具有不同的含量和结晶相，这进一步指导了成骨细胞在这些模式上的粘附和扩散，类似于骨的结构和细胞学行为。此外，理论数据表明离子浓度和溶液pH值的主要作用，与实验结果很好地吻合。

图10 通过自组织时空矿化启发了多层PAM水凝胶

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/smll.202106649

8. 《Adv. Sci.》：近红外光控制黑磷基水凝胶的原位生物矿化（2022）

主要内容：通黑磷作为一种新型的含单一磷元素的二维半导体材料，不仅具有出色的近红外光吸收和光热特性，还具有独特的生物降解性，在生理环境中与水和氧气作用，降解产生在人体硬组织发育、生物矿化和细胞功能中起到重要作用的磷酸盐。由于具有优异的近红外吸收，近红外光照射不仅促进了黑磷降解为磷酸根，而且增强了化学活性，加速了磷酸根和钙离子之间的反应，促进了原位生物矿化。此外，由于近红外光的高组织穿透能力和优异的空间和时间可控性，BP的近红外光诱导光化学活性为通过调节照射时间和位置来空间调节矿化行为提供了一种有效的方法。

图11 近红外光化学活性控制黑磷基水凝胶原位生物矿化

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202000439

（注：以上排名不分先后，由于篇幅限制不能完全罗列，欢迎大家进行补充）