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一例绝经前HR+/HER2低表达乳腺癌伴肝、骨转移患者二线德曲妥珠单抗治疗后缩瘤明显，疗效评估近乎CR，PFS超过34个月的案例分享。

该例33岁绝经前女性患者初诊为HR+/HER2低表达左乳浸润性导管癌II级（ypT1cN3M0 IIIC期），予ddEC-NabT新辅助化疗后疗效评估为部分缓解（PR），行“左乳癌改良根治术”后行辅助放疗及内分泌治疗，19个月后出现肝、骨转移，随后接受CDK4/6抑制剂+氟维司群+卵巢功能抑制（OFS）晚期一线治疗，4周期后疾病进展，无进展生存期（PFS）为3个月。晚期二线接受德曲妥珠单抗治疗，转移灶缩小明显，疗效评估近乎完全缓解（CR），PFS超过34个月，治疗期间耐受性良好。

病例简介

33岁绝经前女性患者，因“左乳癌术后5年余，多发转移3年余”就诊。

诊疗过程

• 初诊

2018年10月B超示：左侧乳腺结节，BI-RADS 5类，多灶？左侧腋下I、II、III区淋巴结，BI-RADS 4C类。2018年10月16日乳腺MRI示：左乳多发占位，考虑乳癌（多灶分布；较大者2.4*2.3*1.9cm)，BI-RADS 5类。左侧腋下多发肿大淋巴结，BI-RADS 4C类。

2018年10月19日行左乳肿块穿刺，病理示：浸润性癌；免疫组化：ER（90% 2+），PR（10% 1-2+），HER2（2+），Ki-67（60%+），FISH检测HER2基因无扩增。

胸腹部CT、骨ECT、头颅MR未见转移征象。BRCA基因：未见致病性突变。

• 早期阶段

2018年11月8日至2019年2月13日予ddEC-NabT新辅助化疗，期间MRI疗效评估为PR。

2019年2月28日乳腺MRI示：左乳癌新辅助化疗8疗程复查，较前肿块缩小（较大者直径约0.7cm)，细胞密度稍减低，BI-RADS 6类。左侧腋下数枚小淋巴结，较前缩小，BI-RADS 4A类。

图1. 新辅助治疗疗效评估

2019年3月5日行“左乳癌改良根治术”，术后病理示：浸润性导管癌，II级，1.5*1*1cm，淋巴结可见癌转移（21/23）；MP分级3级；免疫组化：ER（90% 3+），PR（20% 2+），HER2（2+），Ki-67（20%+）；FISH检测HER2基因无扩增。术后分期：ypT1cN3M0 IIIC期。

术后2019年5月14日至2019年6月24日行辅助放疗，具体为：左胸壁+左侧锁骨上/下区+左侧内乳，DT50Gy/25f。2019年5月起行OFS+阿那曲唑辅助内分泌治疗，后定期复查。

• 复发转移阶段

2020年12月胸腹部CT示：肝脏左叶占位，考虑转移；骨ECT示：右侧髋臼骨代谢增高；2021年1月髋关节MR示：右侧髋臼前上缘异常信号影，结合病史考虑转移可能大；头颅MRI未见转移征象。

2021年1月行肝占位穿刺，病理示：低分化癌；免疫组化：ER（>90% 3+），PR（10% 2+），HER2（1+），Ki-67（热点区25%+），结合HE切片及既往病史，为转移性腺癌，符合乳腺来源。

患者于2021年2月入组“一项评价FCN-437c联合氟维司群±戈舍瑞林在ER+/HER2-的晚期乳腺癌女性患者中的疗效、安全性及药代动力学特征的多中心、开放II期临床研究”，行CDK4/6抑制剂+氟维司群+OFS治疗；2021年5月复查CT示：肝内数枚稍低密度影，考虑转移，较前增多增大，病情进展，予出组。

图2. 一线治疗疗效评估

2021年6月再次行肝占位穿刺，病理示：腺癌；免疫组化：ER（95% 3+），PR（-），HER2（2+），Ki-67（40%+），FISH检测HER2基因无扩增。

患者于2021年6月入组DESTINY-Breast06临床研究，予德曲妥珠单抗治疗；期间影像学评估，疗效近乎CR，PFS超过34个月；治疗期间患者耐受性良好，仅出现II级呕吐和II级白细胞降低等不良反应。

图3. 二线治疗疗效评估

专家点评

原发性内分泌耐药患者的后续治疗选择

HR+/HER2-是乳腺癌中最常见的亚型，约占全体乳腺癌的70%[1]。对于内分泌敏感型晚期乳腺癌患者，应优先接受内分泌治疗，尽量推迟化疗开始的时间。目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（不合并内脏危象）患者的标准一线治疗选择。而在HR+/HER2-乳腺癌中，HER2低表达患者约占65%[2]。

针对该例HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者，由于OFS+阿那曲唑辅助内分泌治疗19个月时出现肝、骨转移，属于非甾体类AI治疗失败人群，根据《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》中推荐[3]，采用一线CDK4/6抑制剂+氟维司群+OFS治疗，但治疗4周期后便疾病进展，PFS仅为3个月，属于一例较典型的一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗快速进展的原发性内分泌耐药患者。

根据《人表皮生长因子受体２低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）》中的定义，原发内分泌耐药的人群（即术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展）属于内分泌难治性人群。针对这类人群的后续治疗选择，共识中指出德曲妥珠单抗为推荐治疗方案[4]。

德曲妥珠单抗为HR+/HER2低表达晚期乳腺癌二线治疗优选

这一推荐主要是基于DESTINY-Breast04（DB04）研究，对于HER2低表达乳腺癌患者，既往认为抗HER2靶向治疗对这类患者无效，而DB04的研究成果证实了德曲妥珠单抗在HER2低表达晚期乳腺癌中的卓越疗效，从此HER2低表达正式确立为乳腺癌新的靶向治疗亚型，开启了HER2低表达晚期乳腺癌的精准治疗时代。

DB04研究是一项在HER2低表达晚期乳腺癌中开展的III期研究，该研究共入组557例既往接受过1-2线化疗的HR+或HR-、HER2低表达的不可切除和（或）晚期乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分入德曲妥珠单抗组或医生选择的化疗方案（TPC）组。在DB04研究中，88.7%的入组患者为HR+，且均为内分泌难治型[5]。

DB04研究的首次分析结果显示（数据截止日期为2022年1月11日），中位随访18.4个月时，在HR+队列中，德曲妥珠单抗组相比TPC组获得了经盲法独立中央审查（BICR）评估的mPFS（10.1个月 vs 5.4个月，HR=0.51）和中位总生存期（mOS，23.9个月 vs 17.5个月，HR=0.64）的双重获益[5]。随着研究达到主要终点，德曲妥珠单抗也在国内外获批了用于治疗HER2低表达晚期乳腺癌的适应证，并迅速改写了临床指南，成为HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的推荐治疗方案。

图4. DB04研究经BICR评估的mPFS和mOS数据

在2023年ESMO大会上更新了DB04研究延长随访的最新疗效数据（数据截止日期为2023年3月1日），中位随访时间为32个月。在HR+队列中，研究者评估的mPFS获益与首次分析结果保持一致（9.6个月 vs 4.2个月，HR=0.37），德曲妥珠单抗组较TPC组疾病进展或死亡风险降低63%；研究者评估的mOS获益同样与首次分析结果保持一致（23.9个月 vs 17.6个月，HR=0.69），德曲妥珠单抗组较TPC组死亡风险降低31%[6]。

图5. DB04研究中经研究者评估的mPFS和mOS数据

DB04研究中位随访32个月的结果进一步证实，德曲妥珠单抗相比TPC可持续为HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者带来具有临床意义的PFS和OS改善，夯实了德曲妥珠单抗在HER2低表达晚期乳腺癌中的标准靶向治疗地位。

目前，CSCO、CACA-CBCS、NCCN等国内外权威指南一致推荐德曲妥珠单抗作为HER2低表达晚期乳腺癌患者的二线治疗优选[3,7,8]。尤其是今年更新的《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》中新增HER2低表达晚期乳腺癌解救治疗章节，并推荐对于CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2低表达患者使用德曲妥珠单抗治疗（证据级别：1A）。

图6. 国内外权威指南一致推荐德曲妥珠单抗作为HER2低表达晚期乳腺癌患者的二线治疗优选

HER2低表达的前线探索，未来可期

该患者二线治疗入组DB06研究，III期DB06研究旨在评估德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）与研究者选择的化疗（卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对HR+、HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）或HER2超低表达（在≤10%的肿瘤细胞中观察到微弱、不完整的膜染色：即0 [9]。由于DB06研究的入组人群为HR+内分泌难治患者（既往CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗6个月内进展或既往接受过至少两线内分泌疗法），既往未接受过晚期化疗，相较DB04研究入组患者更为前线，因此其主要目的是了解德曲妥珠单抗在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者更早线治疗场景中的作用。

2024年ASCO年会上首次公布了DB06研究的成果，研究结果显示，在HER2低表达人群中，与化疗相比，德曲妥珠单抗在PFS方面表现出统计学显著且具有临床意义的改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，95% CI 0.51-0.74，P＜0.0001），该研究结果或支持德曲妥珠单抗在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌中更前线应用，在临床实践中，对于CDK4/6抑制剂治疗进展后，不能继续从内分泌治疗中获益的患者，德曲妥珠单抗或能取代化疗成为优选。

图7. DB06研究中HER2低表达人群mPFS结果

结合本病例来看，HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者在一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后仅3个月便快速进展，德曲妥珠单抗作为二线治疗方案，治疗期间疗效评估几乎CR，PFS超过34个月，并且治疗期间耐受性良好。本案例从真实世界角度验证了德曲妥珠单抗在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌中的优异表现，在二线应用展现出卓越的缩瘤效果，具有重要的临床指导和参考价值。

案例分享专家

专家简介

梁艳

• 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院），副主任医师

• 南京医科大学，医学博士，讲师

• 江苏省中医药学会乳腺病专业委员会青年委员

• 江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员

• 目前从事乳腺癌诊治工作，主要研究方向为乳腺癌耐药机制，以第一及共同第一作者发表SCI论文数篇

• 主持国家自然科学基金青年基金1项、科创医学发展基金等多个课题

案例点评专家

专家简介

殷咏梅 教授

• 教授 主任医师 博导

• 江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

• 北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长

• CSCO患者教育专家委员会主任委员

• CSCO乳腺癌专家委员会秘书长

• 中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

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参考文献：

[1]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版). 中华肿瘤杂志，2023，45(12):1003-1017.

[2]Schettini F,Chic N,Brasó-Maristany F,et al.Clinical,pathological,and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer.NPJ Breast Cancer.2021 Jan 4;7(1):1.

[3]《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024》

[4]人表皮生长因子受体２低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）

[5]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[6]Modi S, Jacot W, Iwata H, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): UpDate: survival results of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 study. 2023 ESMO 376O.

[7]中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)

[8]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 4. July 3, 2024.

[9]Curigliano G, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.

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