人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌是一类恶性程度高、侵袭性强且预后较差的乳腺癌亚型。尽管近年来抗 HER2 靶向治疗取得了显著进展，HER2 阳性晚期乳腺癌患者的 5 年生存率仍不足 50%1，其临床管理仍是乳腺癌治疗中的重点与难点。目前，以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为核心的双靶向联合化疗方案已成为一线治疗的标准模式2。然而，仍有一定比例的患者在接受治疗后出现耐药或疾病进展，亟需更有效的后续治疗策略。

在 2025 年菁瑞乳腺肿瘤临床规范诊疗挑战营 1V1 擂台挑战第二场活动中，西北大学附属医院 · 西安市第三医院肿瘤内科张双燕医生，分享了一例 HR+/HER2+ 晚期乳腺癌患者，一线双靶治疗进展后，二线使用抗体偶联药物（ADC）治疗效果较好，目前总生存期接近 4 年！「丁香园肿瘤时间」特邀整理病例诊疗亮点，并邀请西北大学附属医院 · 西安市第三医院王童非教授点评。

图 1：张双燕医生进行 HER2 阳性晚期乳腺癌病例分享

病例情况

基本信息：

患者，女，48 岁

主诉：发现左乳包块 2 年，包块增大伴乳头溢液 1 年

月经史：初潮年龄 14 岁，行经 5 天，间隔 28 天，末次月经 2021 年 2 月 5 日

既往史：2011 年行胆囊切除术，否认高血压、糖尿病、冠心病病史，否认肝炎、结核等病史

个人史、家族史无异常

婚育史：25 岁结婚，育 1 女，爱人及女儿体健

体格检查：

◈ 查体：身高 150 cm，体重 65 kg，体表面积 1.55 m2，NRS 1 分，查体：双侧乳房不对称，左侧乳头凹陷伴破溃，有淡黄色分泌物，左侧乳房外侧皮肤出现「橘皮样」改变，左侧乳腺外下象限可触及一大小约「6 cm x 5 cm」包块，质硬，边界不清，疼痛（+），活动差，局部皮温升高

◈ECOG PS 评分 1 分

影像学检查：

◈ 乳腺 MRI：左乳外上象限可见一大小约 73.5 mm x 4.2 mm 软组织团块影，呈分叶状，DWi 星高信号，ADC 呈低信号，邻近皮肤增厚，皮下脂肪间隙消失，左侧乳头内陷，增强扫描病变明显强化，周边可见血管影

◈ 胸部 CT：左侧腋窝可见多个肿大淋巴结，较大者 29.6 mm x 16.6 mm，考虑转移瘤

◈ 胸腹部 CT：肝实质内见多个大小不等稍低密度结节灶，肝内异常密度影，考虑转移瘤

病理学检查：

◈ 左侧乳腺肿物穿刺活检：（左乳肿物穿刺组织）小块穿刺组织内查见浸润性癌，考虑乳腺非特殊型浸润性导管癌II级，免疫组化：ER（20%+），PR（3%+），HER2（3+），Ki67（30%）

◈ 左侧腋窝淋巴结穿刺活检：（左腋窝淋巴结穿刺组织）小块穿刺组织，纤维组织内查见转移性乳腺癌，免疫组化：ER（约 20%+），PR（3%+），HER2（3+），Ki67（+，15%）

◈ 肝脏病灶穿刺活检：（肝脏病灶穿刺组织）小块穿刺肝组织内查见癌，结合组织学特点、免疫学表型及病史符合乳腺癌转移，免疫组化：ER（约 20%+），PR（-），HER2（3+），Ki67（+，15%）

图 2：穿刺病理

临床诊断：

❶ 乳腺外上象限恶性肿瘤（左侧浸润性导管癌 cT4b1N1M1 IV 期，HR（+）/HER2（3+））

❷ 左侧腋窝淋巴结继发恶性肿瘤

❸ 肝继发恶性肿瘤

治疗经过

第一阶段：确诊后，接受 8 周期的双靶联合化疗治疗，后接受双靶 + 内分泌治疗

患者在 2021 年 4 月 25 日至 2021 年 9 月行 8 周期治疗：曲妥珠单抗 420 mg（第 2 周期后 390 mg）静滴 d1 + 帕妥珠单抗 840 mg（第 2 周期后 420 mg）静滴 d1 + 白蛋白紫杉醇 400 mg 静滴 d2，q3w。 患者于 2021 年 10 月 9 日开始维持治疗：曲妥珠单抗注射液 390 mg 静滴 d1 + 帕妥珠单抗注射液 420 mg 静滴 + 戈舍瑞林 3.6 mg/次，皮下注射 q28d + 来曲唑 2.5 mg/次，口服，qd。双靶治疗后临床疗效显著。

图 3：一线治疗前后影像学检查

第二阶段：原方案控制不佳

患者 2022 年 7 月复查时，发现病灶增大。乳腺 MRI 结果显示，左乳形态欠规则，腺体紊乱，T2 信号不均匀增高，增强扫描左乳内可⻅多发不规则斑片状及条片状异常强化影，DWI 呈高信号，边界不清，病灶轮廓欠清晰，以左乳外下象限为著，可⻅较大截面大小约 3.9*6.1 cm，邻近左乳外侧皮肤增厚、粘连，凹陷；左侧乳头内陷。2022 年 8 月 19 日术后病理结果示：（左乳结节）符合乳腺浸润性癌，免疫组化结果：ER（10%+），PR（-），HER2（3+）。

图 4：2022 年 7 月 13 日乳腺 MRI

图 5：2022 年 8 月 19 日免疫组化

由于患者表示自己无不适，且生活质量不受影响，因自身工作影响，拒绝更换方案。2022 年 7 月 30 日至 2022 年 11 月 12 日，患者继续维持治疗：曲妥珠单抗注射液 390 mg 静滴 d1 + 帕妥珠单抗注射液 420 mg 静滴 + 戈舍瑞林 3.6 mg/次，皮下注射 q28d + 来曲唑 2.5 mg/次，口服，qd。

2023 年 2 月 24 日乳腺 MRI 示：左乳形态欠规则，因腺体紊乱，左乳内可见多发不规则点片状稍长 T1 长 T2 信号影，边界不清，较大截面大小约 3.7 cm x 6.5 cm，其内可见 DWI 局部结节样稍高信号影，左侧腋窝淋巴结增大 0.5 cm x 0.2 cm。肝部 MRI 示：肝脏大小、形态及各叶比例协调，表面光滑，肝实质信号均匀，肝 S3、7 段可见小片状长 T1 长 T2 信号影，DWI 序列呈明显弥散受限。

图 6：2023 年 2 月 4 日乳腺 MRI

图 7：2023 年 2 月 4 日腹部 MRI

图 8：肿瘤标志物

第三阶段：ADC 治疗后维持 CR 至今

患者于 2023 年 2 月 4 日开始二线治疗：德曲妥珠单抗 300 mg 静滴 d1，q3w + 来曲唑 2.5 mg/次，口服，qd。

第一次复查结果显示（2023 年 9 月）：

◈乳腺 MRI 示：左乳内可见多发不规则点片状稍长 T1 长 T2 信号影，边界不清，可见弥散受限区域，未见明显异常强化灶。腹部 MRI 示：肝实质均匀，未见异常强化灶，DWI 序列未见明显弥散受限高信号影。

图 9：2023 年 9 月 2 日乳腺 MRI

图 10：2023 年 9 月 2 日腹部 MRI

第二次复查结果显示（2024 年 4 月）：

◈ 乳腺 MRI 示：左乳形态欠规则，弥散受限区域变化不著，未见明显异常强化灶，请结合临床，继续随诊观察。

◈ 腹部 MRI 示：上腹部未见明显异常强化灶。

图 11：2024 年 4 月 5 日乳腺 MRI

图 12：2024 年 4 月 5 日腹部 MRI

第三次复查结果显示（2025 年 3 月）：

◈ 乳腺 MRI 示：系「左乳 Ca 治疗后」复查，未见明显异常强化灶及弥散受限灶。

◈ 腹部 MRI 示：上腹部增强及 DWI 未见异常。

◈ 颅脑 MRI 示：未见异常。

◈ 外周循环肿瘤细胞示：未见异常。

图 13：2025 年 3 月 22 日乳腺 MRI

图 14：2025 年 3 月 15 日腹部 MRI

图 15：2025 年 3 月 22 日颅脑 MRI

图 16：肿瘤标志物

图 17：疗效结果评定

专家点评

专家简介

王童非 教授

西北大学附属医院 · 西安市第三医院

肿瘤内科主任

• 西北大学附属医院 · 西安市第三医院 肿瘤内科主任

• 肿瘤学博士 副主任医师 硕士研究生导师

• 中国抗癌协会 青年理事

• CACA 指南胃肠保护篇 执笔人

• 中国抗癌协会康复分会 副秘书长

• 中国抗癌协会头颈整合康复专委会 常务委员

• 中国临床肿瘤学会青年专家委员会 委员

• 中国临床肿瘤学会生物统计学专家委员会 委员

• 陕西省抗癌协会肿瘤个体化治疗专委会 常务委员

• 西安市肿瘤医学质量控制中心 副主任委员

这是一例 48 岁女性患者，出诊时即发现左乳包块伴多发转移（包括腋窝淋巴结及肝脏），确诊为 IV 期 HR+/HER2+ 乳腺癌患者。考虑到患者存在多发转移，首要目的是快速控制疾病进展。因此，患者自 2021 年 4 月起接受一线治疗方案：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶基础上加用紫杉类化疗，以求快速缩瘤，后续给予双靶 + 卵巢功能抑制剂 + 芳香化酶抑制剂进行维持治疗。初始治疗期间，患者的病情得到一定控制，无进展生存期（PFS）达到 16 个月。然而，在疾病进展后继续维持原方案 7 个月疗效有限，患者病情持续恶化。随后，基于「好药早用」原则，患者于 2023 年初换用德曲妥珠单抗二线治疗，至今 PFS 长达 47 个月，总生存期（OS）接近 4 年，实现完全缓解并长期生存，是较为成功的临床获益案例。

HR+/HER2+ 乳腺癌约占所有乳腺癌的 10%～15%，是一种具有强侵袭性和高复发率的亚型，患者预后通常较差1。对于 HR+晚期乳腺癌的治疗，指南指出：内分泌治疗是 HR+ 晚期乳腺癌的治疗基石2。即使存在内脏转移，以内分泌为基础或联合治疗依然是优选治疗方案。而对于 HR2+ 的治疗，尽管 HER2 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善了患者的生存预后，但仍有相当一部分患者在完成曲妥珠单抗为基础的一线治疗后出现疾病进展。

对于曲妥珠单抗治疗失败后的治疗路径主要包括两类方案：一类是 ADC，另一类是以吡咯替尼联合卡培他滨为代表的靶向治疗联合化疗方案2。其中，德曲妥珠单抗作为新型 ADC 药物的代表，将抗 HER2 靶向药物通过可裂解四肽连接子（GGFG），与高效拓扑异构酶 I 抑制剂结合而成，实现对肿瘤细胞的深度杀伤3,4。

国际多中心 III 期 DESTINY-Breast03 研究，首次头对头比较了德曲妥珠单抗与恩美曲妥珠单抗，二线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性5。研究结果显示，接受德曲妥珠单抗治疗的患者中位无进展生存期（mPFS）达到 28.8 个月，是对照组的近 4 倍（6.8 个月）。2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）更新的总生存数据进一步显示，德曲妥珠单抗组中位总生存期（mOS）为 52.6 个月，优于对照组的 42.7 个月，死亡风险下降 27%（HR = 0.73，95% CI：0.56-0.94）6。此外，德曲妥珠单抗组还显示出更高的客观缓解率（78.9% vs 36.9%）、更长的缓解持续时间（30.5 个月 vs 17.0 个月）以及更优的 PFS2（45.2 个月 vs 23.1 个月），提示其不仅起效迅速，且疗效持久。本例患者的治疗效果与 DESTINY-Breast03 研究结果高度一致，进一步验证了德曲妥珠单抗在真实世界中的卓越疗效。

随着循证医学证据的不断积累，德曲妥珠单抗的临床地位也逐步提升。2024 年起，《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）及中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范-精要版》将其列为 HER2 阳性转移性乳腺癌（无论是否存在脑转移）二线治疗的推荐用药7。最新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》则进一步将其升级为曲妥珠单抗失败患者的 I 级推荐方案2。与此同时，该药于 2025 年正式纳入国家医保目录，极大提升了临床可及性，使更多患者得以接受这一高效治疗。

另一方面，吡咯替尼联合卡培他滨作为另一类常用治疗策略，在曲妥珠单抗治疗失败的患者中，同样表现出较好的疗效。PHENIX 研究显示，在紫衫类和曲妥珠单抗治疗失败的患者，吡咯替尼联合卡培他滨，较卡培他滨可提高客观缓解率（ORR）和 PFS8。同时，PHOEBE 研究显示，在既往接受曲妥珠单抗、紫衫类和/或蒽环类治疗后的晚期乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨组的 PFS 优于拉帕替尼联合卡培他滨组 9。

当前，HER2 阳性晚期乳腺癌的治疗正逐步从传统小分子靶向联合化疗模式向以抗体偶联药物为核心的精准治疗转型。德曲妥珠单抗凭借其深度缓解和持久获益的特点，是较有前景的治疗选择之一。以吡咯替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂联合卡培他滨同样也是重要的替代方案。

值得关注的是，随着越来越多高效药物在后线治疗中显现显著疗效，将其前移至一线甚至更早阶段的应用正成为学界关注的热点。「好药先用」的理念不仅有助于实现早期深度缓解、延缓疾病进展，也为改善患者长期预后提供了新的治疗思路，值得在未来的临床实践中进一步探索与推广。

病例提供专家

张双燕 副主任医师

◈ 西安市第三医院肿瘤内科、副主任医师、医学硕士。

◈陕西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会青年委员

◈陕西省抗癌协会第一届胃肠间质瘤委员会委员

◈陕西省抗癌协会恶性黑色素瘤委员会委员

◈陕西省保健学会医学人文专委会委员

◈陕西省保健学会肿瘤化疗专委会委员

◈陕西省健康促进与教育协会第一届妇科肿瘤防治专业委员会委员

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：cony

项目审核：李淳

题图来源：丁香园设计

参考文献：

[1]https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html

[2]《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2025）》

[3]Shen L, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia 172P.

[5]Hurvitz S, Hegg R, Chung WP, et al. Abstract GS2-02: GS2-02 Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. Cancer Res 2023;83(5_Supplement): GS2-02.

[6]Hamiltonc EP, Hurvitz SA, Im SA, et al., Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03.ASCO 2024. Abstract # 1025.

[7]《中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）及中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组（CSOBO）乳腺癌诊治指南与规范-精要版》

[8] Yan M, Bian L, Hu XC, et al. Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study[J]. Transl Breast Cancer Res, 2020, 1:13.

[9] Xu, Binghe, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 22.3 (2021): 351-360.