导语：新型药物、局部治疗和液体活检等技术的快速发展，HER2阳性晚期乳腺癌能否迎来治愈希望。

乳腺癌疾病的复杂性造成了一旦出现远处转移便很难达到治愈的现实。然而，抗HER2治疗的长期随访数据表明，对于HER2阳性转移性乳腺癌，小部分患者可能实现类似治愈的长期缓解[1]。并且新型ADC药物二线取得长达28.8个月的中位无进展生存期（PFS）和高达21.1%的完全缓解（CR）率[2]，也让HER2阳性晚期乳腺癌的治疗看到了新的希望。同时，针对寡转移的局部治疗以及新的微小病灶监测技术也在不断探索，可能有助于提升患者长期疾病缓解的机会。本文中新疆医科大学附属肿瘤医院赵兵教授针对HER2阳性晚期乳腺癌能否治愈、可能治愈患者的临床和病理特征、抗HER2治疗突破以及未来展望等内容进行解读。

专家简介

晚期乳腺癌被认为不可治愈，但部分患者可获得长期缓解

纵观各大指南，与早期乳腺癌以治愈为目标不同，晚期乳腺癌的治疗均以延长生存期、控制疾病症状和提高生活质量为目标。尽管随着新型治疗药物的涌现，患者的总生存期（OS）显著延长，但目前晚期乳腺癌仍被认为是不可治愈的[3]。

过去20多年中，抗HER2治疗新药辈出，不断改写着HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。目前在晚期一线治疗领域，最佳治疗选择仍是III期CLEOPATRA研究[4]确定的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类（THP）方案，THP能为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来18.7个月的中位PFS和57个月的中位OS。尽管近50%的患者在1年半之后发生疾病进展，但是随访8年的研究数据表明，THP组16%的患者仍然存活且无疾病进展（对照组为10%），PFS曲线达到平台期。

图1. CLEOPATRA研究中，16% vs 10%的患者在随访8年后未发生疾病进展

PERUSE研究[5]旨在评估曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合不同紫杉类药物一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效与安全性，最终分析数据显示，中位随访期为5.7年，中位PFS为20.7个月，中位OS长达65.3个月，至截止日期时，仍有39%的患者并未出现疾病进展或死亡。尽管该研究只是一项单臂研究，但同样显示部分患者接受抗HER2治疗后能够获得疾病长期不复发。

上述研究结果对于晚期乳腺癌不可治愈的传统观念提出了挑战。在此情况下，可治愈患者具有哪些特征，如何进行筛选并个体化制定对应的治疗策略以提高临床治愈率，成为极具探索价值的临床问题。

长期疾病缓解的临床和生物学特征：新诊断晚期、肿瘤负荷低、系统治疗达到完全缓解、HER2高表达和无有害基因突变等

既然有少部分患者能够获得长期疾病缓解，这部分对治疗能产生持久应答的HER2阳性转移性乳腺癌患者是否具有共同的临床和病理特征，成为临床研究和治疗实践的关键问题。如果具有共同特征，那么通过识别这些特征，临床医生可以因人而异地制定个体化的治疗目标和方案[1]。

在CLEOPATRA研究的最终分析[4]中，研究者对治疗长期应答者和非长期应答者进行比较分析，发现HER2 IHC3+和PIK3CA突变在两个人群间存在最大差异，HER2 3+和无PIK3CA突变的患者获得长期缓解的概率更大。此外，长期应答的患者倾向于无可测量病灶、没有内脏转移、PR阳性、诊断乳腺癌至复发转移的间隔时间长、HER2 mRNA高表达和肿瘤浸润性免疫细胞水平更高等。

2022年，Paolo Tarantino、Giuseppe Curigliano、Eric P. Winer和SaraM. Tolaney等人在JAMA Oncology杂志发表综述[1]，分析HER2阳性晚期乳腺癌个体化治愈可能性，总结可能长期缓解患者的临床和生物学特征，并展望可能改变晚期治愈率的新进展。在临床特征方面，有几个因素与HER2阳性转移性乳腺癌患者能否获得持久缓解有关。首先，与复发患者相比，新发HER2阳性转移性乳腺癌患者获得长期缓解的机会更大。复发患者可能有部分患者在辅助治疗阶段就已经对抗HER2治疗产生耐药，因此在转移性疾病阶段接受相同治疗方案的疗效可能受到影响。而相比之下，新发转移性乳腺癌患者对抗HER2治疗的应答可能更好。其次，肿瘤负荷也与患者长期预后相关，与多处转移性疾病相比，低负荷、寡转移和非内脏转移与更好的长期预后相关。低负荷肿瘤相对于高负荷肿瘤可能具有相对较低的异质性，从而对治疗产生耐药的几率降低。第三，系统治疗后达到肿瘤完全缓解与更好的长期预后相关，这些患者对抗HER2治疗更加敏感，完全缓解后更有可能获得长期的疾病缓解。

图2. HER2阳性转移性乳腺癌患者使用抗HER2治疗与良好长期预后相关的特征

除临床特征外，HER2阳性转移性乳腺癌的某些生物学特征也与获得长期应答的可能性相关。如高度依赖HER2驱动的肿瘤（HER2免疫组化3+或mRNA高表达），接受抗HER2治疗药物可能获得更好的长期预后；同时，一些有害的基因组变异可能会影响疾病的长期预后，如携带PIK3CA突变或PTEN缺失等基因组变异可能会影响患者对抗HER2治疗的敏感性；另外，在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，免疫系统的激活状态对其预后有利。例如当肿瘤周围存在大量的肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）时，患者预后更好。这提示免疫系统在决定这些患者的预后中起着重要作用。

通过识别这些临床特征和生物学特征，临床医生可以制定出更加个体化、精准化的治疗方案，为HER2阳性转移性乳腺癌患者带来突破复发循环，达到长期疾病缓解的机会，最终提高患者的治愈率。

系统治疗达到NED与HER2阳性晚期乳腺癌患者长期预后密切相关

根据RECIST 1.1标准，CR是指所有可测量的靶病灶和可跟踪的非靶病灶均消失，所有淋巴结的短径均小于10mm，肿瘤标志物正常，且没有新的病灶出现[6]。这意味着患者的肿瘤已经被完全控制，对于提高生存率、改善生活质量和指导治疗策略都具有重要的意义。因此，追求CR也是肿瘤治疗中的重要目标之一。

CLEOPATRA研究在分析治疗长期应答者和非长期应答者时，就发现患者没有可测量的肿瘤病灶与长期应答有关。一项加拿大和美国的研究[7]显示，对于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗接受CT曲妥单靶或THP双靶治疗的长期应答者，是否达到NED（无疾病证据状态）依旧与预后显著相关（长期应答定义为CT单靶治疗持续应答时间≥18.2个月，THP双靶治疗持续应答时间≥40.4个月）。该研究纳入的103名患者，接受一线治疗后46例患者达到NED，其余为有残留病灶患者（RES）。结果显示，获得NED患者的5年PFS率高达93.2%，5年OS率达到97.4%；而RES患者的5年PFS率仅10.6%，OS率为61.3%。

图3. 晚期一线抗HER2治疗后达到NED的患者长期预后显著好于有病灶残留的患者

由于外科治疗和抗HER2治疗的进步，HER2阳性早期乳腺癌的复发率显著降低，HER2阳性晚期乳腺癌中新诊断患者的相对比例有所提升。一项来自耶鲁和MDAnderson癌症中心的研究[8]对480位新诊断HER2阳性晚期乳腺癌患者进行分析，评估治疗获得无疾病证据状态（NED）的患者和non-NED患者的长期预后，其中16%的患者达到NED。发现这些通过抗HER2治疗和局部外科治疗等综合治疗后获得NED的患者，5年未发生疾病进展的比例达到100%，10年的总生存率达到98%；而对应non-NED患者，5年未发生疾病进展的患者仅12%，5年和10年的总生存率分别为45%和10%。由此可见，系统治疗是否达到肿瘤完全缓解或NED与患者能否获得良好长期预后密切相关。

图4. 治疗获得NED和non-NED的HER2阳性晚期乳腺癌患者的长期预后差异巨大

新一代ADC药物大幅提高治疗CR率，有望改变部分患者治疗目标

但是既往HER2阳性转移性乳腺癌的主要III期临床研究显示，接受晚期一线、二线抗HER2标准治疗的患者中，总体CR比例并不高。例如CLEOPATRA研究[4]中，THP方案一线治疗的CR率仅为5.5%；在PHOEBE研究[9]中，吡咯替尼+卡培他滨二线治疗的CR率仅为5.2%；在EMILIA研究[10]中，T-DM1二线治疗的CR率仅为1.0%。总体而言，尽管CR是临床治疗中预示着高度有效的指标，但是从既往研究数据来看，HER2阳性晚期乳腺癌患者想要获得CR并不容易。

图5. HER2阳性晚期乳腺癌一线和二线治疗主要III期研究中的ORR和CR

但这一局面随着新型药物的出现而发生改变，这主要是基于新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）在抗HER2治疗中带来的跨越性突破。T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域展现出绝佳优势，成为当前备受瞩目的抗HER2治疗新星。在其关键III期DB03研究[2]中，T-DXd二线治疗的中位PFS达到前所未有的28.8个月，是T-DM1组6.8个月的4.2倍；并可显著延长OS，疾病死亡风险降低36%。除了备受关注的PFS和OS获益之外，T-DXd客观缓解率（ORR）达到78.5%，其中CR率更是高达21.1%，远超既往抗HER2一线、二线标准治疗方案的CR率。如前所提到，患者在治疗中获得CR是肿瘤长期不复发的预测因素之一。T-DXd二线治疗超过1/5的患者治疗后肿瘤影像学完全消失，后续这部分患者能否长期维持影像学NED状态，长期预后的随访数据值得期待。

图6. DB01到DB03，前线应用T-DXd，患者获得CR率逐步提高

从DB01、DB02和DB03研究数据[2,11,12]可知，T-DXd越往前线使用，患者的临床获益更多。不仅体现在PFS更长，并且在客观缓解率上也是越来越高，同样获得CR的比例也越来越高。DB01研究中位7线接受T-DXd治疗获得CR的比例为7%，DB02研究三线治疗的CR率为12%，DB03研究二线治疗的CR率则达到21.1%。治疗达到CR患者有更大可能获得长期疾病缓解，那么T-DXd越往前线应用，患者就有更多获得长期不复发的机会。

目前T-DXd已经成为国际指南一致推荐的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准方案，若前移至一线治疗，CR比例有望进一步提高。DESTINY-Breast09研究旨在评估T-DXd±帕妥珠单抗对比THP方案用于HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗，目前该研究正在积极开展中，未来T-DXd能否成功挑战THP一线标准治疗地位，并为更多HER2阳性晚期乳腺癌患者带来长期疾病缓解甚至治愈机会，让我们拭目以待。

图7. DESTINY-Breast09: T-DXd用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的III期临床试验方案

晚期患者个体化治愈的未来探索与展望

首先，对可能获得长期疾病缓解的患者进行筛选，从而针对性制定以长期疾病缓解为目的的个体化治疗方案，可能是晚期乳腺癌的一个重要发展方向。尽管此前已观察到一些临床特征（如新诊断、寡转移、疾病负荷低）和生物学特征（如HER2 IHC3+或PIK3CA）和患者长期缓解密切相关，但临床实践需要可以精确评估患者的工具。HER2DX是一种新型的基于27基因表达和临床特征的分类工具，目前主要开发用于早期乳腺癌，预测新辅助治疗pCR率。2022年ESMO大会中，有研究报道HER2DX检测与T-DM1治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效相关性[13]，显示其可能具有预测疗效的价值。HER2DX有可能帮助筛选部分患者以治愈或长期缓解为治疗目标，但目前还没有相关证据，需开展前瞻性研究进行验证。

其次，在早期乳腺癌的治疗中，复发高风险患者“升阶梯”强化治疗和复发低风险患者“降阶梯”治疗是研究讨论的热点，在保证治疗预后的同时避免过度治疗。由于抗HER2药物不断推陈出新，HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后取得极大改善，研究者也开始在HER2阳性晚期乳腺癌中探索进行个体化降阶梯治疗的可能性，比如SYSUCC-002研究[14]探索了三阳性乳腺癌患者的去化疗方案。这也给临床带来启示，一些预后较好的患者，是否能够采用更温和的治疗手段，以降低不良反应风险和维持更好的生活质量。与此同时，如果患者达到CR，长期维持NED状态，维持一定时间后是否可以停药或者进行降阶梯治疗？如果可以，那么需要维持多长时间的NED？这些话题未来可能会成为HER2阳性晚期乳腺癌的探索热点。

更为重要的是，对于临床和病理特征提示治疗敏感性高、长期预后好的可耐受患者，是否可考虑进行针对性的升阶梯强化治疗，从而争取达到疾病完全缓解，追求长期维持NED状态甚至临床治愈？目前正在进行一项转化乳腺癌研究联盟(TBCRC) II期临床试验[1]，以评估强化一线治疗（包括连续12周采用多种高活性抗HER2方案治疗）是否可使特定的新发HER2阳性转移性乳腺癌患者获得更高的治愈率，值得关注。与此同时，随着DESTINY-Breast09研究的进行，当前最强的抗HER2治疗药物T-DXd用于一线治疗是否能带来更高的CR和更好的长期预后也得到广泛期待。

此外，近年来，很多研究也在探索局部治疗在转移性乳腺癌治疗的应用价值。为确定转移性乳腺癌患者远处转移灶清除对长期预后的获益，正在进行几项III期随机临床试验，包括随机II/III期NRG-BR002试验(NCT02364557)——一线全身治疗12个月后疾病得到控制的寡转移乳腺癌患者随机接受或不接受SBRT和/或手术切除转移病灶，以及随机III期STEREO-SEIN（NCT02089100）和OLIGOMA(NCT04495309)试验也正在进行中。寡转移患者是否可以手术结合强化的系统治疗，以增加治愈机会，也是值得探索的方向[1]。

最后，近年开发出的液体活检技术，被用于监测肿瘤微小病灶。尤其循环肿瘤DNA(ctDNA)和循环肿瘤细胞(CTCs)在HER2阳性转移性乳腺癌中显示出较好的预后价值，通过液体活检技术能够及时检测出循环系统中的微小病灶，从而精准评估患者的疾病状态，为患者及时制定个体化的治疗方案提供有力依据。未来仍需开展前瞻性研究，以进一步验证微小病灶检测在HER2阳性转移性乳腺癌临床治疗中的应用价值[1]。

图8. 根据肿瘤和患者的特点，制定HER2阳性MBC治疗升阶梯或降阶梯治疗的方案

总结

大约10%-20%的HER2阳性晚期乳腺癌患者，可以获得较长的PFS，甚至超过10年[4]，并且这类患者通常具有特殊特征，治疗获得CR是患者长期获益的强预测因素之一，并且有望长期维持NED这种类似于治愈的状态。

新型抗HER2治疗药物T-DXd的问世，不仅将HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存获益提升到前所未有的高度，并且CR比例相较既往抗HER2标准治疗大幅提高，为患者创造了更多治愈机会。当然未来仍有必要探索如何进一步增加达到CR的患者比例，以帮助更多转移性乳腺癌患者实现疾病治愈。相信随着新药物、局部治疗和液体活检等医学技术的快速发展，HER2阳性晚期乳腺癌将迎来个体化治愈之路的黎明，最终开启崭新的精准治疗时代。

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